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Environnement, médicaments, toxicologie > V-44 Méthodes d'évaluation de la toxicité d'un médicament (à compléter avec De Boeck) > Flashcards

V-44 Méthodes d'évaluation de la toxicité d'un médicament (à compléter avec De Boeck) Flashcards

1
Q

Danger ?

A

carte d’identité de la toxicité du produit étudié, quelle que soit la dose ou la concentration employée
> études de toxicologie
> études cliniques

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Q

risque ?

A

expression de ce danger dans les conditions d’emploi prévues (clinique) ou dans les conditions d’exposition subies (environnement) ou prévues (industriel)
> études cliniques
> études épidémiologiques

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3
Q

Quelle est l’approche actuelle pour définir la sécurité d’emploi des produits de santé ?

A

-Etudes visant à définir le “danger de la molécule”
> toxicologie
> pharmacologie de sécurité

-Analyse du risque d’emploi
> indications thérapeutiques
> patients (enfants, type de pathologie)

-Cadre réglementaire
> lignes directrices (EMA, OCDE, FDA, OMS)
> AMM, autorisation des essais cliniques

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4
Q

AMM?

A

Qualité pharmaceutique

B/R => efficacité, sécurité

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5
Q

Pourquoi conduire des études de toxicologie ?

A

Pour déterminer le profil de toxicité du produit
1) Définir les organes cibles du produit
> administration unique ou réitérée
> effets réversibles ?
> dose sans effet toxique (NOAEL)
> facteur de sécurité : exposition à la dose sans effet chez l’animal/exposition humaine

2) Evaluer la toxicité sur les fonctions de reproduction
> fertilité et capacité de reproduction
> embryotoxicité et tératogenèse
> péri et post-natalité

3) Définir le potentiel cancérogène du produit
> études des effets mutagènes (génotoxiques)
> études de cancérogenèse animale (non-génotoxiques)

4) Relever d’autres toxicités
> tolérance locale (IM, SC, IM, application locale)
> immunotoxicité

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6
Q

Modèle animal : à quoi sert-il ?

A
  • nécessaire car permet de mimer l’exposition humaine
  • permet d’utiliser les voies d’expositions observées chez l’Homme

-possibilité d’accès à des analyses in vivo
> clinique
> biologie clinique
> analyse par imagerie, tests fonctionnels
> possibilité d’analyse par organe (histologie)

-modèle intégratif : métabolisme, interaction entre organes

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7
Q

Espèces de laboratoire ?

A
  • rongeurs
  • lapin : études des fonctions de reproduction (embryo-tératotoxicité)
  • chien
  • singe

=> nécessité de connaître les valeurs de référence dans chaque espèce et les contrôles historiques

=> problèmes de l’extrapolation inter-espèce

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8
Q

Objectifs des études de toxicité générales par administration réitérée ?

A

-identifier les effets toxiques et les organes cibles
(danger, détermination du type de monitoring en clinique (fonction hépatique, cardiaque, …), biomarqueurs de toxicité)

-relation possibles des effets observés avec les expositions au produit parent et/ou à ses métabolites
(AUC, Cmax, métabolites à identifier ++++)

  • réversibilité des effets adverses observés
  • influence du sexe, de la dose, du temps, …

-déterminer la NOAEL : No Observed Adverse Effect Level
= dose sans toxicité
=> calcul de la première dose à administrer chez l’Homme +++

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9
Q

Examens effectués au cours d’une étude de toxicologie ?

A
  • examens clinqiues
  • poids des animaux
  • consommation nourriture et d’eau
  • examen ophtalmologique
  • ECG
  • examens biologiques : biochimie (sang, urines), hématologie
  • nécropsie
  • poids des organes
  • anatomo-pathologie
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10
Q

Doses et contrôle ?

A
  • minimum de 3 doses ::faible, moyenne et forte
  • forte dose < DMT (dose maximale tolérable)
  • témoin : animaux traités avec le milieu utilisé pour administrer le produit à tester
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11
Q

DMT?

A

dose ne réduisant pas de plus de 10% le gain de poids corporel de l’animal au cours de l’étude

si dose > DMT : toxicité non spécifique du produit étudié
=> non-interprétable pour évaluation du risque

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12
Q

Etudes de pharmacocinétique/toxicocinétique ?

A

-PK animale
> ADME chez animal pour comparer le devenir du médicament chez l’animal et l’homme

-toxicocinétique
> comparaison des expositions atteintes chez l’Homme au cours de l’essai de phase I avec celles atteintes en toxicologie

=> dosage dans le plasma ou sérum et sang total si nécessaire de la molécule et des pp métabolites

=> permet de comparer les paramètres pk dans les différentes espèces employées et l’Homme

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13
Q

NOAEL? NOEL?

A

NOAEL : non observed adverse level

NOEL : non observed effect level

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14
Q

Analyse des résultats ?

A
  • NOAEL, NOEL
  • dose toxique
  • réversibilité des effets ?
  • comparaison avec l’exposition humaine (PK, biodisponibilité, AUC, Cmax, métabolismes humain et animal)
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15
Q

facteur de sécurité ?

A
  • rapport des EXPOSITIONS obtenues chez l’animal par rapport à celles mesurées chez l’Homme
  • à partir des AUC ou des Cmax mais pas des doses administrées

à ne pas oublier !!!

  • facteur d’accumulation : cinétique linéaire après administration de doses répétées
  • phénomènes d’induction et d’inhibition métabolique
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16
Q

A quoi servent les études de la toxicité foetale et examen de la fonction reproductrice ?

A

-obligatoire sur ton les nouveaux médicaments afin de mettre en évidence tout effet sur :
> le comportement d’accouplement
> la perte du foetus
> apparition d’anomalies foetales et de malformations
> altération plus tardive de la descendance

Chez espèce humaine : 3e à la 8e semaine : période délicate !!

1) études de fertilité
2) toxicité embryo-foetale
3) études péri-post-natales

17
Q

Thalidomide

A
  • utilisé comme hypnotique et contre les nausées matinales de la femme enceinte
  • approuvé pour la lèpre érythémateuse nodulaire par la FDA

=> phocomélie (malformation des os longs)

=> rat : espèces peu sensibles
=> dosages excessifs (embryotoxicté)

18
Q

Distilbène

A

conséquences toxiques généralement visibles uniquement après la puberté, de la descendance

19
Q

Toxicité embryo-foetale

  • qui ?
  • quand et comment ?
  • examens?
  • paraùètres évalués ?
A
  • rat et lapin
  • traitement aux jours de gestation 6 à 17
  • césarienne aux jours 21 (rats) ou 28 (lapins), avant mise bas

-examens foetaux ; externe, viscéraux, squelettique, variations, anomalies, malformations

-paramètre évalués
> toxicité maternelle : poids, consommation alimentaire, signes cliniques
> embryotoxicité

20
Q

Etudes de fertilité

  • qui ?
  • quand et comment ?
  • examens?
  • paraùètres évalués ?
A

-que chez le rat
> mâle : 4 à 10 semaines avant accouplement
> femelle : 2 semaines avant accouplement jusqu’à J6

-examens foetaux externe uniquement

  • toxicité paternelle et maternelle
  • fertilité des mâles et des femelle : index d’accouplement, index de fertilité, analyse de sperme, frottis vaginaux, …
21
Q

Etudes péri et post-natalité

A

-uniquement chez le rat
> traitement : femelle : de J6 de la gestation à J21 de la lactation
> examens de la génération 1 (exposée in utero et pendant la lactation) et 2 (descendance)

-examen post-sevrage : poids, consommation, comportement, puberté, ..

  • toxicité maternelle
  • examens des petits
22
Q

Toxicologie génétique

-comment ?

A

Evaluation des interactions avec l’ADN

  • 2 paramètres importants : gène et chromosome
  • tests in vivo et in vitro (bactéries, cellules mammifères, rongeurs)
  • tests de station génétique sur bactéries
23
Q

études de cancérogenèse non-géntoxique : objectifs ? quand sont-elles requises ?

A
  • identifier effets cancérogènes potentiels chez l’animal
  • évaluer le risque pour les patients
  • déterminer le rôle potentiel d’effets confondants comme le métabolisme, …

> si alerte identifiée en toxicologie génétique ou générale
utilisation continue de 6 mois ou plus

24
Q

modèles in vitro ?

A

ne remplace pas l’expérimentation animale

  • cultures de cellules
  • utile pour définir le mécanisme d’action ou les cibles moléculaires
  • pour sélectionner des molécules en amont dans le développement des produits de santé
25
Q

Etudes no cliniques dans être réalisées avant le passage chez l’Homme ?

A
  • toxicité par administration unique (2espèces, 2 voies)
  • toxicité par administration réitérée (14j à 1 mois, 2 espèces)
  • génotoxicité : 2 test in vitro minimum
  • études sur la fonction de reproduction : tératogenèse, embryotoxicité (en fonction de l’emploi)
  • tolérace locale (en fonction de la voie)
  • pharmacologie de sécurité : coeur, SNC, poumons
  • PK et métabolisme des espèces animales
26
Q

avant entrée phase II?

A
  • fin des études de la génotox
  • administration réitérée (durée = durée de l’essai clinique)
  • fonction de reproduction : fertilité
  • immunotoxicité (si nécessaire)
  • suite PK animale en fonction des résultats de la phase I chez l’Homme
  • non obligatoires : suites études pharmacologie sécurité du rein
27
Q

avant entrée en phase III?

A
  • administration réitérée
  • études sur fonction de reproduction mâle et femelle : fertilité obligatoire
  • débit des études de cancérogenèse : 2 espèces de rongeur
28
Q

au cours de la phase III?

A

-fonction de reproduction ; développement pré et post-natal

-finalisation des études de cancérogenèse
=> attention il existe des exceptions

-études mécanistiques et satellites si nécessaires

Environnement, médicaments, toxicologie (21 decks)

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