III- 13 Toxicologie des produits phytosanitaires : organophosphorés, carbamates. Flashcards
Propriétés des organophosphorés ? des carbamates?
ORGANOPHOSPHORES :
- produits anti-poux
- lipophile, aliphatique
IOP : pesticides insecticides autrefois très courants (Parathion, Mevinphos), maintenant interdits en France, dans les insecticides à usage ménager et dans les spécialités antiparasitaires à usage externe, quelques substances restent autorisées comme insecticides à usage agricole (chlorpyriphos, phosmet…) et dans les spécialités vétérinaires anti parasitaires à usage externe (phoxime…)
NOP : neurologiques organophosphorés utilisés comme armes chimiques : agents G (sarin, tabun, roman…) et agents V (VX, VR)
Inhibiteur irréversibles de l’AchE
CARBAMATES
- Pesticides insecticides
- Produits très liposolubles
- Inhibiteurs réversibles des AchE
- Les pesticides organophosphorés et carbamates inhibent également la bChE (butyrylcholinestérase ou pseudocholinestérase ou cholinestérase sérique)
Organophosphorés &; Carbamates : Toxicocinétique
A : rapide par ⚠ toutes les voies, ce sont des produits lipophiles
- voie oculaire ou conjonctivale par projection (protection individuelle obligatoire en milieu professionnel)
- voie respiratoire (ne concerne que les organophosphorés volatiles, les carbamate une le sont pas !)
- voie digestive (ingestion accidentelle ou tentative d’autolyse)
- voie percutanée (surtout en milieu professionnel) : favorisée par la sudation, les plaies
D : dans tout l’organisme
M : hépatique, SNC, pulmonaire, rénal
Désulfuration oxydative des OP de type thiophosphate par CYP450
→ toxification en métabolites à activité anticholinestérasique
Ex : P=S (parathion) → P=O (paraoxon = actif)
Métabolisme spécifique pour certains IOP (ex : par paraoxonases → produits inactifs)
Sulfo et glucuronoconjugaison
Métabolisme par hydrolyse, oxydation, sulfoviniques-glucuronoconjugaison pour carbamates
E : urinaire
Symptomatologie d’une intoxication aux organophosphorés / carbamates
Inhibition de l’AchE induisant une accumulation d’acetylcholine au niveau de 3 sites, responsable d’un syndrome ou “crise” cholinergique
• effets MUSCARINIQUES : fibres post-ganglionnaires parasympathiques et récepteurs muscariniques
• effets NICOTINIQUES : plaque motrice (jonction neuromusculaire), récepteurs nicotiniques ganglionnaires
• effets CENTRAUX : au niveau du SNC
INTOXICATION AIGUE
☞ Délai d’apparition : 5 mins à 3h (dépend de la dose absorbée, de la voie d’entrée, d’une bio activation ou non…)
☞ Signes locaux :
• cutané : irritation de la peau et des muqueuses, fasciculations musculaires, eczéma de contact
• projection oculaire → irritation avec larmoient, conjonctivite ou myosis serré et fasciculations des muscles oculomoteurs
• inhalation modérée s’aérosol → réaction asthmatiforme, haleine alliacée caractéristique
☞ Signes du syndrome cholinergique
1) Syndrome muscarinique
- Hypercrinie : hyper salivation, encombrement bronchique, sueurs professe, larmoiements, vision trouble
- Myosis , bronchospasme, dyspnée asthmatiforme par augmentation des sécrétions bronchiques
- Augmentation du péristaltisme : nausées, vomissemnets, crampes abdominales, diarrhées
- Bradycardie → hypotension
- Mictions t défécations involontaires
2) Syndrome nicotinique
- Asthénie intense, faiblesse musculaire, crampes
Fasciculations, mouvements involontaires, paralysie des Muscles respiratoires
Tachycardie, hypertension
3) Atteinte neurologique centrale
- Agitation (impression d’ivresse), anxiété, vertiges → excitation muscarinique
- Céphalées, pouvant aller jusqu’à un état confusion → dépression sur les récepteurs nicotiniques
- Etat de mal épileptique réfractaire
- Coma convulsif avec risque de choc hémodynamique
⚠ si signes centraux alors il ne peut pas s’agir de carbamates qui ne traversent pas la BHE
4) Autres troubles
- Troubles de la coagulation
- Hypokaliémie
- Acidose métabolique
- Hypo ou hyperglycémie
- OAP
- des troubles du rythme et de la conduction myocardique sont possibles
→ Causes des décès :
- insuffisance respiratoire aigue (bronchoconstriction, encombrement bronchique, paralysie des muscles respiratoires)
- état de mal épileptique (EMEM- réfractaire à la thérapeutique
Deux forme retardées ;
- syndrome intermédiaire : paralysie des membres, des fléchisseurs du cou, des nerfs crâniens (1 à 3 jours après intoxication aigue) sans signe cholinergiques, syndrome extrapyramidal possible après plusieurs semaines
- syndrome neurologique retardé (OP induced delayed neuropathy) : neuropathie sensitivomotrice distale à prédominance motrice (paralysie flasque des jambes) : 2 à 5 semaines après intoxication aigue : réversible ou séquelles possibles.
L’intoxication aigue par les insecticides carates est moins sévère et de durée plus courte. Il n’y a ni syndrome intermédiaire, ni syndrome retardé.
Prise en charge d’une intoxication aux organophosphorés ou carbamates
• Traitement évacuateur
- décontamination cutanée ; déshabillage, lavage abondant à l’eau ou au savon, ou poudre adsorbante (Terre de Foulon)
Peau : rinçage 10-15 minutes à l’eau savonneuse
Oeil : lavage prolongé au sérum physiologique
Ingestion : lavage gastrique suivi de charbon activé (attention au risque d’inhalation si l’organophosphoré ingéré est un solvant)
- utilisation du lavage gastrique seulement si l’ingestion < 2h et si le patient est conscient.
• Traitement symptomatique : PRIORITE ⚠
- réanimation respiratoire et aspiration des sécrétions bronchiques
- pneumopathie d’inhalation → intubation, oxygénothérapie, ventilation assistée
- convulsion → administration d’un anticonvulsant par voie IV (benzodiazépine : diazépam, clonazepam)
- réanimation cardiovasculaire si trouble du rythme → anti-arythmique selon l’origine du trouble
- hypotension : remplissage vasculaire
☞ Traitement spécifique
Atropine : (anti-muscarinique mais pas anti-nicotinique)
Antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques centraux et périphériques 2 mg IV toutes les 10 minutes jusqu’à obtention de assèchement des sécrétions et amélioration des signes respiratoires.
→ perfusion continue dans les formes sévères
→ arrêt progressif
EI = signes atropiniques = délire, agitation, mydriase, tachycardie, flou visuel
→ pas d’effet sur l’AchE au niveau de la jonction neuromusculaire (sur le syndrome nicotinique)
→ action au niveau des bronchospasmes et de l’hypersécrétion bronchique en particulier.
Oximes (pralidoxime CONTRATHION)
- régénère les AChE en la déphosphorant
- administration le plus tôt possible, avant la 8e heure pour éviter le vieillissement de l’enzyme +++
- Inefficace sur “aging”, non indiqué pour les carbamates
- Dose de charge IV puis perfusion pendant au moins 48h, réservée aux intoxications graves. ne franchit pas la BHE = pas d’effet centraux.
- effet rapide sur les fasciculations et la paralysie respiratoire
EI : tachycardie diplopie, vision floue
→ La pralidoxime est un réactivateur des cholinestérases qui hydrolyse la liaison enzyme-inhibiteur, mais également l’inhibiteur et agit en
synergie avec l’atropine permettant la diminution des doses de celle-ci
Traitement épurateur : aucun
Analyse toxicologique / Organophosphorés et carbamates
Diagnostic biologique indirect par dosage enzymatique
→ Dosage par colorimétrie
AChE globulaire : dosage de l’AChE érythrocytaire
- sensible à l’effet de la pralidoxime
- prélèvement de sang veineux sur tube hépariné ou EDTA → préparation culot globulaire
- méthode colorimétrique d’Ellman (spectrophotométrie)
BChE PLASMATIQUE ou SERIQUE = dosage de la butyrylcholinestérase plasmatique ou pseudochlinestérase (plus face que le dosage de celui de l’acétylcholinestérase)
- dosage facile
- cinétique précoce
- variabilité intra-individuelle et inter-individuelle
- peu spécifique mais plus facile à mettre en oeuvre et permet de suivre l’évolution de l’intoxication (BChE régénérée en 3-4 semaines versus 3-4 mois pour AChE) et l’élimination du toxique
- insensibles à l’effet du pralidoxime
- prélèvement de sang veineux sur tube hépariné ou sec
- méthode colorimétrique d’Ellman.
Suivi des marqueurs :
☞ Intoxication récente :
[BChE sérique] : ↓
[AchE globulaire] : N
☞ Intoxication récente importante
[BChE sérique] : ↓
[AchE globulaire] : ↓
☞ Intoxication ancienne
[BChE sérique] : N
[AchE globulaire] : ↓
Diagnostic biologique direct :
- Dosage urinaire des métabolites comme le paranitrophénol
- intérêt limité sauf dans un context professionnel ou médicolégal
Mécanisme d’action toxique des carbamates / organophosphorés
Action anti-cholinestérasique.
1ere phase : inhibition réversible de l’acétylcholinestérase
• phosphorylation au niveau du site estérasique de l’enzyme avec formulation d’une liaison covalente entre l’organophosphoré et la cholinestérase
• limite l’hydrolyse de l’ACh en choline et acide acétique
• accumulation d’Ach
• réactivable par les oximes : régénération de l’enzyme par déphosphorylation spontanée jusqu’à une certaine concentration en organophosphorés : réactivation de l’enzyme.
→ au-delà d’une concentration seuil, il faudra un antidote.
2ere phase : inhibition irréversible de l’acétylcholinestérase
- déalkylation de l’IOP/NOP → phénomène de vieillissement de l’enzyme (aging)
• enzyme non fonctionnelle et non réactivante
• destruction de l’enzyme
→ baisse du stock de cholinestérases et une baisse de l’activité acétylcholinestérase
⚠ dans le cas des organophosphorés, on va jusqu’au vieillissement de l’enzyme qui est irréversible.
⚠ dans le cas des carbamates, il y a une régénération et très peu de phénomène de vieillsemnet. L’inhibition est réversible et on a moins de toxicité.
Conséquences :
Stimulation excessive du système cholinergique :
- accumulation d’acétylcholine par défaut de dégradation
- hyperstimulation des récepteurs cholinergiques : réponse exagérée nicotinique et muscarinique.
- action sur les récepteurs muscariniques avec accumulation de l’Ach au niveau des fibres post-ganglionnaires parasympathiques
- action sur les récepteurs nicotiniques, au niveau de la jonction neuromusculaire
Franchissmenet de la BHE car IOP très liposoluble (moindre avec carbamates)
Les IOP inhibent également les NTE (Neuropathy Target Esterases) présentes dans le SNC et les lymphocytes. Cette inhibition serait responsable de la survenue des neuropathies retardées lors de cette intoxication.
Quelle information nous apporte le degré d’inhibition de l’enzyme ?
Gravité de l’intoxication au degré d’inhibition de l’acétylcholinestérase
- 50-80% d’inhibition : intoxication modérée, patient conscient et marche possible
- 80-90% d’inhibition : intoxication sévère, signes neurologiques, fasciculations diffuses et marche impossible
- > 90% d’inhibition : pronostic vital engagé
La sévérité est aussi fonction de l’affinité de la molécule pour l’enzyme, sa structure chimique et la vitesse de pénétration (ingestion = signes généraux plus rapides)
Après intoxication aux organophosphorés : neuropathies périphériques
Franchissmenet de la BHE car IOP très liposoluble (moindre avec carbamates)
Les IOP inhibent également les NTE (Neuropathy Target Esterases) présentes dans le SNC et les lymphocytes. Cette inhibition serait responsable de la survenue des neuropathies retardées lors de cette intoxication.
SYNDROME NEUROTOXIQUE RETARDE
- apparaît à distance de l’intoxication aigue (2 à 6 semaines après)
- généralement réversible ⚠
- le mécanisme d’action (mal connu) serait l’inhibition dela 3e enzyme NTE (estérase neurologique)
- neuropathie sensitivo-motrice distale : paresthésie des extrémités, diminution du réflexe ostéo-tendineux jusqu’à la paralysie flasque des jambes
- axonopathie (atteinte des nerfs périphériques suite à l’intoxication avec démyélinisation des nerfs périphériques progressive)
