III- 15 Toxicologie des radioéléments Flashcards
différents types de rayonnements ionisants
• Un rayonnement est dit ionisant s’il est capable d’arracher un électron à la matière
H : énergie de liaison = 13,6 eV
• Rayonnement particulaire/corpusculaire - α (noyau d'hélium) = particules lourdes très énergétiques, parcours rectiligne et court dans la matière (qq dizaines de µm) - β = particules légères, faible énergie, parcours sinueux (β+ : positons ; β- : électrons) (< 1 cm) ☞ pénètrent peu la matière ) donc peu dangereux par irradiation externe mais dangereux par contamination interne • Rayonnement électro-magnétiques γ et X : parcours très long, faible absorption dans la matière γ = très dangereux par irradiation externe. Pour s'en protéger, il est nécessaire d'utiliser des écrans de grande épaisseur (béton, acier) (parcours illimité, dont l'intensité décroit exponentiellement) • Principales unités rendant compte de l'interaction avec la matière/nuisance/exposition ☞ TLE = transfert linéique d'énergie (KeV ou MeV/cm) : ↑ pour particules α
☞ Dose absorbée (D) en Gray (G)
- reflet de l’énergie absorbée par une certaine masse de tissu (1 Gy = 1J/kg)
1 Gy provoque des effets biologiques différents selon le rayonnement.
☞ Dose équivalente (H) en Sievert (Sv)
H = D (Gy) * Wr
avec Wr = facteur d’efficacité variant selon la nature du rayonnement, qui est corrélé aux valeurs du TLE
Permet de comparer les effets en fonction des rayonnements
☞ Dose efficace (E) en Sievert (Sv)
E = Σ(H*Wt)
Dans le cadre d’une irradiation d’un corps entier, on affecte la dose équivalente d’un facteur de pondération (Wt) lié à la radiosensibilité d’un tissu donné
→ ces valeurs sont sommées pour rendre compte du détriment global sur les différents tissus ou organes
la dose absorbée, le débit de dose et la durée de l’irradiation contrôlent l’intensité et la nature des effets (aigus ou chroniques)
Différents types d’exposition
Exposition de l’organisme
→ Contamination = présence indésirable ⚠ à un niveau significatif de substances radioactives à la surface ou à l’intérieur d’un milieu.
↪ Entraîne l’irradiation
IRRADIATION EXTERNE
- irradiation globale (tout l’organisme est atteint = situations accidentelle : la source se situe à distance de la personne et l’atteint) ou partielle (localisée : la source se trouve au contact de la peau)
→ rayons X ou γ sont le plus dangereux car ils pénètrent profondément dans le corps humain (parcours très long)
→ rayons β le plus énergiques (> 1MeV) peuvent atteindre les couches profondes de l’épiderme
IRRADIATION INTERNE
- radio-isotope qui pénètrent dans l’organisme par voie digestive, respiratoire ou cutanée
- rayons α sont les plus dangereux
- Si substance non-transférable
durée d’exposition : durée du transit dans l’organisme
- Si substances transférables = accumulation dans les organes cibles pour une durée = période effective (Te) calculée selon la relation : 1/Te = 1/T + 1/Tb
avec T = période physique du radioélément
Tb = période biologique (persistance dans l’organisme)
Mécanisme d’action toxique des radioéléments
Les rayonnements émis par les radioéléments, sont produits au cours de la désintégration des noyaux instables et sont donc d’origine nucléaire.
Les différents types de rayonnements vont interagir avec les atomes de la matière traversée et sont à l’origine de phénomène d’excitation et d’ionisation des atomes.
→ Excitation
Energie absorbée par l’atome permet de déplacer un ou plusieurs électrons périphériques sur des orbites plus éloignées du noyau
→ Ionisation
L’énergie absorbée par l’atome est suffisante pour expulser un électron du nuage électronique.
l’atome ayant perdu un électron est dit ionisé (ion positiif)
Les rayonnements particulaires sont directement ionisants du fait de leur interaction inévitable avec les électrons de la matière traversée.
Les rayonnements constitués de particules neutres (neutrons et les rayonnements électromagnétiques (X et γ) interagissent avec les atomes de la matière traversée en leur communiquant tout ou partie de leur énergie et ainsi mettent en mouvement des électrons issus de la matière traversée: ils sont donc indirectement ionisants.
Ces ionisations initiales endommagent les macromolécules (ADN)
- ionisation directe
- ionisation indirecte provoquée par des radicaux libres issus de la radio lyse de l’eau → lésions moléculaires
→ lésions cellulaires des cellules irradiées
→ mort cellulaire ou mutations ou mitoses
+ lésions cellulaires des cellule environnantes non irradiées.
Une majorité des lésions de l’ADN (cassure, pontage, enduits) peuvent être réparées par un ensemble de mécanismes enzymatiques. Les lésions non réparées ou résiduelles peuvent être à l’origine de mutations irréversibles au niveau génique ou chromosomique (anomalies de structure ou de nombre)
Conséquences sur l’homme :
concernent tous les tissus
• effets précoces (effets déterministes dose-dépendants = apoptose radio-induite)
• effets différés (effets stochastiques aléatoires) tels que les cancers (cellules somatiques) et les effets génétiques (cellules reproductrices) avec transmission à la descendance ou effets tératogènes.
Sources d’exposition
La dose annuelle moyenne reçue est de 3,7 mSv (IRSN). Elle provient de l’exposition à la radioactivité naturelle, de l’exposition médicale et de l’exposition aux radionucléides artificiels.
IRRADIATION NATURELLE (2,4 mSv/an)
- rayons cosmiques varient avec l’altitude et la latitude
- radioactivité du sol (uranium, période très longue), de l’air (radon, descendant de U), de peau, et des aliments : potassium 40, qui constitue une source de contamination interne de l’organisme.
Irradiation médicale radiothérapie, radioéléments utilisés en radiodiagnostic.
IRRADIATION ARTIFICIELLE (1,3 mSv/an)
→ Risques dans les domaines publics
- transport ou manipulation de sources radioactives
- rejet de déchets radioactifs
- retombées radioactives dues aux explosions nucléaires
→ Risques dans les domaines professionnels
- industrie nucléaire (réacteurs nucléaires)
- utilisation des générateurs de rayonnement (tube de RX, accélérateurs de particules) (moyenne mondiale, avec variations importantes selon localisation géographique et mode de vie)
Symptomatologie / irradiations
IRRADIATIONS EXTERNES GLOBALES
- 0.15 Gy : Stérilité masculine temporaire
- 0.2-1 Gy : Lymphopénie temporaire
- 1-2 Gy : Leucopénie, thrombocytopénie avec nausées, vomissemnets, effets immunosuppresseurs
- 2-4 Gy // 4-6 Gy : syndrome hématopoïétique : pancytopénie (effets maximum à 3 semaines post-exposition - retour à la normale = 3 à 6 mois)
Forme aggravée avec aplasie médullaire et hémorragies.
- 6-7 Gy : syndrome gastro-intestinal : douleurs abdominales, vomissement, diarrhée => hémorragie digestive => septicémies
- 8-10 Gy : atteinte pulmonaire : hémoptysies, insuffisance respiratoire aigue
- > 10 Gy : syndrome neurologique : désorientation spatio-tempérelle, convulsions, coma, oedème cérébral, hypertension intracrânienne,
létal en quelques heures (moins de 2 jours).
Aucune thérapeutique n’est effiacce
Evolution en 5 phases, quel que soit le syndrome :
1) Phase initiale : nausées, vomissemnets, hyperthermie, céphalées, asthénie
2) Phase de latence ; asymptomatique, durée inversement proportionnelle à la dose
3) Phase critique : signes caractéristiques du syndrome selon la dose
4) Phase de rémission avec récupération lente
5) Phase tardive (après plusieurs années) : asthénie, risque de fibrose et/ou de cancer des organes radiosensibles
IRRADIATIONS EXTERNES LOCALISEES
N’engage pas le pronostic vital
Premier tissu cible : la peau
- Symptomes initiaux : sensation de chaleur, douleurs, érythèmes
- Phase de latence
- Symptomes tardifs (quelques jours) : dépilation simple, érythème, radiodermite sèche ou exsudative, nécrose tissulaire
IRRADIATIONS INTERNES
Asymptomatiques à court terme, mais peuvent entraîner des mutations génétiques/chromosomiques avec risque de cancers.
Prise en charge / irradiation
L’urgence médico-chirurgicale prime toujours sur le traitement de la contamination interne
TRAITEMENT EVACUATEUR
- si exposition externe : déshabillage suivi d’un lavage à l’eau savonneuse et d’un séchage soigneux
- si contamination interne : action rapide nécessaire afin d’éviter la fixation du radionucléide sur l’organe cible => boisson abondante, fluidifiant bronchique, laxatif doux
TRAITEMENT SPECIFIQUE
- iode stable
- bleu de Prusse => antidote du Thalium
- ca-DTPA => chélateur limitant la distribution du radionucléide et en conséquence ses effets radiologiques à court et à long terme. L’efficacité de chélateur dépend de l’élément chimique et est indépendante de sa radioactivité.
THERAPIE DE SUPPORT
- décontamination digestive chez patients risquant de développer une aplasie profonde
- traitement transfusionnel classique de l’aplasie médullaire
- administration d’antibiotiques selon les indications habituelles de la lymphopénie
THERAPIE PAR CYTOKINES
Traitement par G-CSF + érythropoïétine le plus rapidement possible pour les patients de grade 2 et 3 sauf ceux présentant des signes neurologiques irréversibles
THERAPIE PAR GREFFE ALLOGENIQUE DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES
L’indication ne doit pas être posée avant le 21e jour après l’irradiation
Syndrome cutané grave
- hospitalisation dans un service de grands brûlés
- anti-inflammatoires
- greffe de peau
- amputation => cas extrême
Analyse toxicologie / irradiation
CAS D’EXPOSITION EXTERNE
Première estimation à partir des signes cliniques et biologiques
- Dosimétrie biologique : dénombrement des anomalies chromosomiques dans les lymphocytes du sang circulant => détermination de la dose moyenne reçue par la personne
- Dosimétrie physique : réalisée expérimentalement.
Détermination de la répartition de la dose dans le corps humain et donc de la dose moyenne aux organes critiques
Cas d’EXPOSITION INTERNE
- anthroporadiamétrie si rayonnements gamma ou X
- mesure dans les excrétats.
Effets chromosomiques et géniques des rayonnements
EFFETS DIRECTS → rupture des liaisons chimiques
Toutes les molécules du vivant sont susceptibles d’être lésées.
Rupture de l’ADN > 3eV
• rupture de chaine : simple ou double
• lésions des bases nucléiques (thymine +++)
• formation de liaisons chimiques anormales (pontages) intra-chaînes ou inter-chaînes (ADN ou ARN) ou avec une protéine
• distorsion des deux brins d’ADN par intercalation
EFFETS INDIRECTS → Radiolyse de l’eau et des solutions aqueuses
- formation de radicaux libres en 10^-12s
1) Radiolyse de l’eau :
hv + H20 → électron + H2O+ → hydroxyl HO° ou H°
2) Excitation de l’eau :
hv + H2O → H2O°
H2O → H+ + hydroxyl (OH°) + électron
3) Réarrangement :
H° + H° → H2
Si absence d’O2 : en fonction du transfert d’énergie :
- élevé : OH° + OH° → H2O2 (eau oxygénée)
- faible : H° + OH° → H2O
Si présence d’O2
H° + O2 → OOH° (hydroperoxyde)
OOH° + OOH° → H2O2 + O2
électron + O2 → O2° (superoxyde)
⚠ Conséquences : radiolyse des molécules organiques
- à cause de la formation de H2O2, peroxydes (ROO°) et tétroxyde (ROOO°)
→ amplification des effets, par des cascades d’évènements toxiques …
Sites d'attaque difficiles à prévoir :
- très toxiques par les membranes :
• glucides, lipides, protéines
• acides aminés, peptides, acides nucléiques
- perte d'activité des enzymes
Quelle sont les conséquences de l’interaction avec la matière
Sur les particules : ralentissement et arrêt des particules
Sur l’interaction elle-même : transfert d’énergie
Sur le milieu environnant : effets résultent de l’énergie transférée : cascade d’événements ↔ effets radiobiologiques :
- ionisation (si énergie > 10 eV)
- excitation
- transfert thermique
Conséquences cellulaires (suite aux anomalies chromosomiques et génétiques)
Les mécanismes toxiques sont fonction de la cellule :
A) cas des cellules qui se divisent :
- Destruction de la cellule,
- Perte de sa capacité de prolifération,
- Ralentissement de la synthèse de l’ADN, blocage du cycle,
- Sensibilité maximale en phase G2 et pdt la mitose (M)
B) Cas des cellules qui ne se divisent pas :
→ Perte de fonctionnalité de la cellule
- Par accumulation de métabolites toxiques,
- Par rupture des différentes membranes cellulaires.
LESION DE L'ADN : réparation totale ?
Oui : restitution ad interim
Non :
• Compatible avec la division cellulaire ?
Non : mort cellulaire différée
→ Effets déterministes
Oui : MUTATION
→ Cellule somatiques: cancer
→ Cellules germinales : affections héréditaires
↪ effets aléatoires (stochastiques)
Apparition des effets tissulaires ?
Radiosensibilité tissulaire : somme des effets cellulaires
a) tissu radiosensible = tissus à renouvellement cellulaire rapide
• cellules souche s(tissu hématopoïétique)
• cellules en voie de maturation : perte de leur capacité à se diviser : la peau, les gonades, l’embryon, le foetus
b) tissus radio-résistants
- les tissus non comportementaux (où les différents compartiments ne sont pas identifiés)
- les cellules fonctionnelles ont gardé la capacité de se diviser mais leur durée de vie est en général très longue (1 an pour les hépatocytes) : activité mitoique des cellules est très longue ↔ +/- radiorésistance
- les tissus qui ne se divisent peu ou pas : cristallin, os
Conséquences pour l’humain
→ Si atteinte de tissus vitaux (toxicité lésionnelle +++):
- Tissu hématopoïétique : leucopénie, aplasie médullaire
- Tube digestif : grêle et duodénum, radiomucite, ulcère
- Foie : hépatite si irradiation globale
- Cerveau:œdème cérébral
→ Si atteinte de tissus non vitaux = atteinte fonctionnelle :
- Peau: érythèmes, dermites (brulures 2ème degré), nécroses
- Œil:cataracte
- Gonades (azoospermie, anovulation), SNP (myélite), reins (néphrites), os (ostéonécroses), poumons (sclérose).
Les dommages sont fonction:
• de la dose physique
• de l’étalement (réactions précoces)
• du fractionnement (réactions tardives)
La tolérance est fonction:
• du volume détruit
• d’une éventuelle réserve fonctionnelle
• de l’architecture de l’organe
• du délai d’observation
Tableau clinique typique de l’irradiation globale d’un individu lorsque la dose reçue > 2,5 Sv
SYNDROME AIGU D’IRRADIATION évolue en 3 phases
1) atteinte gastro-intestinale dans les 24 heures qui suivent l’accident : nausées vomissemnets, diarrhées, hyperthermie, déshydratation
+ atteinte cutanéomuqueuse, plu sou moins importante
+ dépression médullaire : toutes les lignées sont touchées
2) phase de rémission apparente (+/- longue, si dose < 10 Gy)
3) Phase critique (3e à 7e semaine) : aggravation ⚠
Atteinte des organes hématopoïétiques
→ syndrome infectieux majeur
→ troubles de la coagulation, hémorragie multiples
→ désordres métaboliques dus à l’abondance des déchets celullaires que doit éliminer l’organisme : insuffisance rénale, dénutrition
→ + syndrome intestinal : diarrhées, déshydratation
→ Syndrome neurologique central : coma, mort
Effets d’un irradiation locale
PEAU
> 5 Sv : épidermique érythémateuse, oedème
de 12 à 20 Sv : épidemrite bulleuse, exsudatve
> 25 Sv : nécrose, sclérose, troubles fonctionnels
GONADE
- Testicules : dose > 3 Sv : stérilité définitive chez l’homme, hypothermie dès 0,2 Sv
- Ovaires : dose > 8 Sv : stérilité et ménopause précoce
OEIL
dès 5-8 Sv : cataracte après latence de plusieurs années
THYROÏDE
hypothyroïdie plutôt retardée
Signes cliniques tardifs / radiation
→ Diminution de la réponse immunitaire
La réponse immunitaire diminue à partir d’une irradiation de 1 à 2 Sv, = apparition d’infections plus fréquentes
→ Effets carcinogènes : cancers, atteintes des organes hématopoïétiques (LMC), cutanées, pulmonaires
(K poumon), osseuses, thyroide,sein.
→ Effets génétiques
- cancers, stérilités, malformations
- risque de mutations dominantes, récessives ou liées au sexe
