1.1 Chimie antibactérien

Question 1

QSJ

Métabolites microbiens ou des analogues synthétiques dérivés de ces derniers qui inhibent la croissance et la survie de microorganismes sans toxicité pour l’hôte.

Answer 1

ANTIBIOTIQUES

Question 2

QSJ

Substances synthétiques sans liens avec les produits naturels qui inhibent la croissance ou qui tuent des microorganismes.

Answer 2

AGENTS ANTIMICROBIENS

Question 3

Que contient la CELLULE BACTÉRIENNE qui n’est pas présent dans la CELLULE ANIMALE ?

Answer 3

1. possède une paroi cellulaire en plus de la membrane plasmique. Cette paroi est indispensable à la survie des bactéries.
2. ne possède pas de noyau ni d’organelles (e.g. mitocondries, etc… )
3. utilise des voies biochimiques différentes. e.g. les bactéries sont parfois obligées de synthétiser des substances essentielles que les cellules animales doivent recevoir comme telles via leu r alimentation (vitamines). Les cellules bactériennes doivent donc posséder les enzymes voulues pour catalyser ces réactions. Les cellules animales ne les possèdent pas, puisque ces réactions ne sont pas exigées.

Question 4

Nommez les 3 cibles d’action antibactériennes.

Answer 4

• Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire
• Inhibition de la synthèse et fonction de l’ADN (métabolisme et réplication) (métabolisme et réplication)
• Perturbation de la synthèse protéique (traduction et transcription)

Question 5

Que signifie un SPECTRE LARGE ?

Answer 5

agit sur un grand nombre d’espèces (!danger la flore!)

Question 6

Que signifie un SPECTRE ÉTROIT ?

Answer 6

Agit seulement une espèce ou groupe limité

Question 7

Que signifie un SPECTRE ÉTENDU ?

Answer 7

Agit sur des gram+ et sur un certain nombre de gram -.

Question 8

La résistance aux antibiotiques peut être ___ ou ___.

Answer 8

La résistance aux antibiotiques peut être acquise ou innée

Question 9

La résistance ___, où les bactéries étaient sensibles et sont devenus résistantes est un processus plus fréquemment rencontré en clinique que la résistance intrinsèque.

Answer 9

La résistance acquise, où les bactéries étaient sensibles et sont devenus résistantes est un processus plus fréquemment rencontré en clinique que la résistance intrinsèque.

Question 10

Quels sont les MÉCANISMES responsables du développement de la résistance aux antibiotiques ?

Answer 10

1. Enzymes inactivants qui détruisent le médicament
2. Diminution de l’accumulation de l’antibiotique. (membrane devient imperméable ou augmentation de l’efflux)
3. Altération du site de liaison.
4. Développement de voies métaboliques alternatives

Question 11

Expliquer la SÉLECTION comme explication de la résistance.

Answer 11

Dans une population il y aura certaines bactéries qui auront acquis une résistance. L’antibiotique élimine alors les organismes sensibles et les germes résistants prolifèrent.

Question 12

Expliquer la RÉSISTANCE DE TRANSFERT comme explication de la résistance.

Answer 12

Dans ce cas, le gène qui code pour le mécanisme de résistance est transféré d’un organisme à l’autre. Le gène de résistance peut être transporté par des plasmides. Les plasmides peuvent se transférer d’un organisme à l’autre par conjugaison (formation d’un tube entre 2 organismes) ou par transduction (via un bactériophage). Cette dernière est relativement inefficace mais cliniquement importante en ce qui concerne le transfert de gène entre les staphylocoques et les streptocoques

Question 13

Nommez les 2 inhibiteurs du métabolisme cellulaire.

Answer 13

1. Sulfonamides
2. Analogues du folate

Question 14

Nommez des inhibiteurs de la transcription et réplication de l’ADN.

Answer 14

• Quinolones et fluoroquinolones

Question 15

Décrivez la RELATION STRUCTURE-ACTIVITÉ des sulfonamides.

Answer 15

• Le phényl avec son groupe fonctionnel sulfonamide est indispensable
• L’azote du sulfonamide doit être secondaire
• Le phényl ne peut être substitué qu’en position para
• Le groupe amino en para est déterminant pour l’activité et il ne peut pas être substitué (R2 = H).
• R1 est le seul endroit qui puisse être modifié.
• Un groupement électroattracteur en R1 augmente l’acidité du NH. Ceci augmente la solubilité (plus ionisé), diminue la toxicité (empêche le blocage des tubules rénaux) et augmente l’activité

Question 16

QSJ

Sulfonamide utilisé contre les infections urinaires.

Answer 16

Sulfaméthoxazole

Question 17

QSJ

Sulfonamide utilisé en solution ophtalmique contre les infections oculaires, en cosmétiques et contre l’acné.

Answer 17

Sulfacétamide

Question 18

Quel est le MÉCANISME D’ACTION des SULFONAMIDES ?

Answer 18

Les sulfonamides inhibent la biosynthèse de l’acide folique dans les cellules bactériennes.

Question 19

Chez l’homme, d’où provient l’acide folique ?

Answer 19

De son alimentation

L’homme ne possède pas les enzymes pour sa synthèse.

Question 20

De quelle enzyme les SULFONAMIDES sont-ils des inhibiteurs compétitifs ?

Comment l’inhibe-t-elle ?

Answer 20

Dihydroptéroate synthase

Ils miment le PABA au site catalytique.

Ils bloquent ainsi la production des bases azotés et de certains acides aminés.

Question 21

Décrivez la PHARMACOCINÉTIQUE des sulfonamides.

Answer 21

• Bonne absorption au niveau intestinal ( F = 70-100%)
• Une partie est éliminée inchangée et le reste est biotransformé par acétylation ou glucuronidation du N-4

Question 22

Décrivez la RÉSISTANCE aux sulfonamides.

Answer 22

• Enzyme dihydroptéroate synthase avec moins d’affinité envers les sulfonamides
• Surproduction de PABA. ex: des staphylococci résistants produise 70X plus de PABA.
• Augmentation de l‘imperméabilité

Question 23

Décrivez la sélectivité du TRIMETHOPRIME.

Answer 23

Sélective pour l’enzyme bactérien (40 000x plus que pour l’humain)

Question 24

Pour quelle raison utilise-t-on la PYRIMÉTHAMINE (DARAPRIM) ?

Answer 24

• Inhibe sélectivement l’enzyme chez les parasites
• Était utilisé contre la Malaria

Question 25

Pour quelles raisons utilise-t-on le MÉTHOTREXATE (METOJECT) ?

Answer 25

• Pas de sélectivité
• Utilisé comme antinéoplasique et anti-rhumatisme

Question 26

Décrivez la relation structure-activité des QUINOLONES.

Answer 26

• Le pharmacophore est la 3-carboxypyridin-4-one
• La réduction de la double liaison en 2 et de la cétone en 4 annule l’activité
• Un fluor en 6 augmente l’activité et la lipophilicité
• Un fluor en 8 augmente l’activité mais aussi une photosensibilité induite
• Un hétérocycle en 7 élargit le spectre d’activité mais augmente la liaison au récepteur GABA qui cause des effets secondaires au SNC.
• La substitution de l’hétérocycle en 7 diminue la liaison au récepteur GABA
• Un cyclopropyl en 1 élargit le spectre d’activité
• Un troisième cycle fusionné au noyau augmente l’activité.

Question 27

Nommez les QUINOLONES de 2e génération.

Answer 27

• Norfloxacine
• Ciprofloxacine

Question 28

Nommez les QUINOLONES de 3e génération.

Answer 28

• Ofloxacine
• Levofloxacine
• Moxifloxacine

Question 29

VF

Les FLUOROQUINONES sont généralement mal absorbés.

Answer 29

FAUX

Bien absorbés

Question 30

Nommez une INCOMPATIBILITÉ CHIMIQUE commune aux quinolones.

Answer 30

Habileté à chélater des ions polycationiques (Ca2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, Al3+, Bi3+).

Question 31

Qu’est-ce que les QUINOLONES inhibent ?

Answer 31

1) l’ADN gyrase qui catalyse l’enroulement en superhélice de l’ADN chromosomique, bref lui permet d’adopter la structure tertiaire voulue;

2 ) la topoisomérase IV qui défait les noeuds de l’ADN produite lors de la réplication de l’ADN circulaire.

Question 32

Décrivez la RÉSISTANCE des QUINOLONES.

Answer 32

La majorité des cas de résistance proviennent de mutations spontanées des gènes de la gyrase et/ou de la topoisomérase IV

Question 33

Pourquoi doit-on administrer la PENICILLINE G en IV ?

Answer 33

inefficace p.o

Question 34

Contre quels pathogènes la PENICILLINE G est-elle active ?

Answer 34

• active surtout contre les coques Gram+ (pneumocoques, streptocoques, méningocoques,etc..)

Question 35

Quelle PENICILLINE déclenche des réactions allergiques ?

Answer 35

Penicilline G

Question 36

Décrivez la RELATION STRUCTURE-ACTIVITÉ des penicillines.

Answer 36

• Le cycle tendu bêta-lactame est essentiel
• Fonction amide indispensable
• Stéréochimie cis est essentiel
• La fonction acide carboxylique libre est essentielle
• La chaîne latérale acylamino est essentielle
• La présence du soufre est habituellement la règle, mais n’est pas strictement obligatoire
• Le système bicyclique est important Il confère une tension particulière au cycle bêta - lactame. Plus la molécule est tendue, plus elle est active, mais plus aussi elle se montre instable versus d’autres facteurs
• La stéréochimie du système bicyclique par rapport à la chaîne acylamino est importante.

Question 37

Quelle partie des penicillines joue un rôle très important dans la sensibilité face aux acides ?

Quelle est la solution ?

Answer 37

La chaîne latérale joue un rôle très important.

⇒ Diminuer la densité électronique de l’Oxygène sur la chaîne latérale en ajoutant un groupement électroattracteur ou inducteur.

Question 38

Qu’est-ce que les BÊTA-LACTAMASES ?

Quelle est la solution face à cette enzyme ?

Answer 38

Les bêta-lactamases sont des enzymes produites par les bactéries pénicillino-résistantes et qui catalysent l’ouverture du cycle bêta-lactame.

⇒ La stratégie consiste à empêcher la pénicilline d’atteindre le site catalytique de l’enzyme en introduisant un groupement volumineux

Question 39

Contre quel type de bactéries les PENICILLINES sont-elles que faiblement actives ?

Answer 39

GRAM -

Les Gram - ont une membrane externe qui joue un rôle imperméabilisant et le seul moyen de la franchir pour les pénicillines est d’emprunter les porines.

Question 40

Qu’ont démontré les études SAR sur les PENICILLINES ?

Answer 40

• La présence de groupement hydrophobes sur la chaîne latérale (Pen G) favorise l’activité contre les Gram+
• Si on augmente le caractère hydrophobe de la chaîne latérale on ne modifie pas l’activité Gram+ mais on diminue davantage l’activité Gram-
• La présence de groupement hydrophiles sur la chaîne latérale augmente l’activité contre les Gram- (Pen N et Pen T)

Question 41

Quand l’activité contre les GRAM - est-elle maximale ?

Answer 41

Lorsque le groupe hydrophile est attaché au carbone en alpha du carbonyle de la chaîne latérale

Question 42

Quelles sont les CLASSES de penicilline ?

Answer 42

• Fonction amino :
  
  • Ampicilline et amoxycilline
  • PO
• Fonction carboxylate :
  
  • Carbénicilline et carfécilline
  • IV

Question 43

Pourquoi l’ampicilline et l’amoxycilline sont plus stables en milieu acide ?

Answer 43

• Due à l’ionisation de l’amine.
• L’ammonium généré est très inductif et empêche l’attaque de l’O sur le bêta -lactame
• Formation d’une pro-drogue par estérification.

Question 44

Nommez la PENICILLINE qui est résistante à la bêta-lactamse.

Answer 44

Cloxacilline