Agonistas Colinérgicos Flashcards
(57 cards)
- Quais fibras e estruturas utilizam a acetilcolina (ACh) como neurotransmissor?
A ACh é usada como neurotransmissor nas seguintes estruturas:
• Fibras pré-ganglionares que terminam na suprarrenal e nos gânglios autônomos (tanto simpáticos quanto parassimpáticos). • Fibras pós-ganglionares da divisão parassimpática. • Fibras pós-ganglionares simpáticas das glândulas sudoríparas. • Neurônios colinérgicos do sistema somático, que inervam músculos esqueléticos. • Neurônios colinérgicos do SNC, onde desempenham funções importantes.
Quais são as seis etapas da neurotransmissão nos neurônios colinérgicos?
A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos ocorre em seis etapas sequenciais:
1. Síntese de ACh 2. Armazenamento da ACh em vesículas 3. Liberação da ACh na fenda sináptica 4. Ligação da ACh aos receptores 5. Degradação da ACh pela acetilcolinesterase (AChE) 6. Reciclagem da colina e do acetato
Como ocorre a síntese da acetilcolina (ACh)?
• A colina é transportada do líquido extracelular para o citosol do neurônio colinérgico por um transportador dependente de energia, que cotransporta sódio.
• Esse transporte pode ser inibido por hemicolínio.
• A colina-acetiltransferase catalisa a reação da colina com a acetilcoenzima A (CoA), formando ACh no citosol.
• Passo limitante: A captação da colina é a etapa que regula a velocidade da síntese de ACh.
• Nota: A colina tem carga positiva permanente (nitrogênio quaternário) e não consegue atravessar passivamente a membrana celular.
Como ocorre o armazenamento da ACh em vesículas?
• A ACh é armazenada em vesículas pré-sinápticas por um transporte ativo acoplado ao efluxo de prótons.
• As vesículas contêm:
• ACh (neurotransmissor primário)
• Trifosfato de adenosina (ATP)
• Proteoglicano
• Nos neurônios autônomos, há cotransmissão, ou seja, as vesículas frequentemente contêm um cotransmissor, que pode modular o efeito da ACh.
Como ocorre a liberação da ACh na fenda sináptica?
O que pode influenciar esse processo?
• Um potencial de ação propaga-se pelo terminal nervoso através de canais de sódio voltagem-dependentes.
• Isso leva à abertura de canais de cálcio voltagem-dependentes na membrana pré-sináptica.
• O cálcio intracelular aumenta, promovendo a fusão das vesículas sinápticas com a membrana celular.
• A ACh é então liberada na fenda sináptica.
• Moduladores da liberação de ACh:
• Toxina botulínica: Inibe a liberação de ACh, bloqueando a neurotransmissão.
• Toxina da aranha viúva-negra: Provoca liberação excessiva de ACh, esvaziando as vesículas.
Como ocorre a ligação da ACh aos receptores? Quais os tipos de receptores?
• A ACh difunde-se pela fenda sináptica e pode se ligar a:
• Receptores pós-sinápticos na célula-alvo.
• Receptores pré-sinápticos no próprio neurônio que liberou a ACh (feedback).
• Outros receptores pré-sinápticos em neurônios vizinhos.
• Os receptores colinérgicos nos órgãos efetores são divididos em duas classes:
• Muscarínicos (metabotrópicos, acoplados a proteínas G).
• Nicotínicos (ionotrópicos, canais iônicos dependentes de ligante).
• A ativação desses receptores gera uma resposta fisiológica na célula, como:
• Início de um impulso nervoso (nos gânglios).
• Ativação de enzimas específicas nas células efetoras.
Como ocorre a degradação da ACh?
• O sinal pós-sináptico é interrompido pela hidrólise da ACh pela enzima acetilcolinesterase (AChE).
• A hidrólise converte ACh em colina e acetato na fenda sináptica.
• Nota: A butirilcolinesterase (pseudocolinesterase) está presente no plasma, mas não tem papel significativo na degradação da ACh na sinapse.
Como ocorre a reciclagem da colina?
• A colina resultante da degradação da ACh é recaptada pelo neurônio colinérgico por um transportador de alta afinidade dependente de sódio.
• No citoplasma, a colina é reatilada em ACh, que será armazenada novamente nas vesículas até ser liberada por um próximo potencial de ação.
O que são receptores muscarínicos e a quais substâncias eles têm afinidade?
• Os receptores muscarínicos são receptores metabotrópicos acoplados à proteína G.
• Eles possuem afinidade pela ACh e reconhecem a muscarina (alcaloide presente em cogumelos venenosos).
• Possuem baixa afinidade pela nicotina.
Onde estão localizados os receptores muscarínicos?
• São encontrados em gânglios do sistema nervoso periférico e em órgãos efetores autônomos, como:
• Coração
• Músculos lisos
• Cérebro
• Glândulas exócrinas
• Distribuição dos principais subtipos funcionais:
• M1: Células parietais gástricas e neurônios.
• M2: Coração e músculos lisos.
• M3: Bexiga, glândulas exócrinas e músculo liso.
• Fármacos muscarínicos seletivos atuam nesses tecidos, mas, em altas concentrações, podem afetar receptores nicotínicos.
Como ocorre a transdução de sinal nos receptores muscarínicos?
• A ativação dos receptores muscarínicos ativa diferentes proteínas G, dependendo do subtipo:
• M1 e M3 → Acoplam-se à proteína Gq, ativando fosfolipase C, que gera:
• IP3 → Aumenta o Ca²⁺ intracelular, causando secreção, contração ou hiperpolarização.
• DAG → Ativa proteinocinase C, que fosforila proteínas intracelulares.
• M2 → Acopla-se à proteína Gi, que:
• Inibe adenililciclase, reduzindo AMPc.
• Aumenta condutância de K⁺, levando à bradicardia e redução da contratilidade cardíaca.
O que são agonistas muscarínicos e quais suas aplicações clínicas?
• Exemplo: Pilocarpina, um agonista muscarínico não seletivo.
• Aplicações:
• Xerostomia (boca seca).
• Glaucoma (reduz a pressão intraocular).
• Pesquisas em andamento:
• Agonistas M1 → Potenciais tratamentos para Alzheimer.
• Antagonistas M3 → Possíveis fármacos para DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica).
• Nenhum fármaco clinicamente relevante atua apenas em M4 e M5.
O que são receptores nicotínicos e a quais substâncias têm afinidade?
• São receptores ionotrópicos que funcionam como canais iônicos ativados por ligante.
• Ligam-se à ACh e têm afinidade pela nicotina.
• Possuem baixa afinidade pela muscarina.
• Composição: cinco subunidades.
• A ligação de duas moléculas de ACh provoca mudança conformacional, permitindo a entrada de Na⁺ e causando despolarização.
Onde estão localizados os receptores nicotínicos e como eles são modulados?
• Presentes em:
• Sistema Nervoso Central (SNC)
• Glândula suprarrenal
• Gânglios autônomos
• Junção neuromuscular (JNM) dos músculos esqueléticos
• Subtipos:
• NN (neuronal): Nos gânglios autônomos.
• NM (muscular): Na JNM dos músculos esqueléticos.
• Modulação pela nicotina:
• Baixa concentração → Estimula os receptores.
• Alta concentração → Bloqueia os receptores.
Quais fármacos bloqueiam seletivamente os receptores nicotínicos?
• Mecamilamina → Bloqueia receptores nicotínicos ganglionares (NN).
• Atracúrio → Bloqueia receptores nicotínicos da JNM (NM).
O que são os agonistas colinérgicos de ação direta?
Os agonistas colinérgicos de ação direta mimetizam os efeitos da acetilcolina (ACh) ao se ligarem diretamente aos colinoceptores muscarínicos ou nicotínicos.
Como os agonistas colinérgicos de ação direta são classificados?
Eles são divididos em dois grupos:
1. Ésteres da colina endógenos (ex.: ACh, carbacol e betanecol). 2. Alcaloides naturais (ex.: nicotina e pilocarpina).
Como a duração de ação dos agonistas colinérgicos de ação direta se compara à da ACh?
Todos os agonistas colinérgicos de ação direta têm efeitos mais prolongados do que a ACh, pois são menos suscetíveis à hidrólise pelas colinesterases.
Qual a especificidade dos agonistas colinérgicos de ação direta para os receptores?
• Alguns fármacos têm preferência pelos receptores muscarínicos, como pilocarpina e betanecol.
• Entretanto, a maioria dos agonistas de ação direta tem pouca especificidade, o que limita sua utilidade clínica.
a ACh tem importância terapêutica?
A ACh não é utilizada terapeuticamente devido a:
1. Multiplicidade de ações, gerando efeitos difusos. 2. Rápida degradação pelas colinesterases.
A ACh atua em quais tipos de receptores?
A ACh tem atividade muscarínica e nicotínica.
Quais são as ações da ACh no coração?
A ACh mimetiza a estimulação vagal, causando:
• Redução da frequência cardíaca (cronotropismo negativo). • Diminuição do débito cardíaco, pois reduz a frequência de disparo no nó sinoatrial (NSA).
Nota: A atividade vagal normal regula o coração pela liberação de ACh no NSA.
Como a ACh atua na pressão arterial?
A ACh causa vasodilatação e redução da pressão arterial por um mecanismo indireto:
1. Ativa receptores M3 nas células endoteliais. 2. Isso estimula a produção de óxido nítrico (NO) a partir da arginina. 3. O NO difunde-se até as células musculares lisas dos vasos, estimulando a proteína cinase G. 4. Isso leva à hiperpolarização e relaxamento do músculo liso por inibição da fosfodiesterase-3.
Importante:
• Os receptores vasculares M3 não têm função conhecida normalmente, pois a ACh não é liberada na circulação em quantidade significativa. • A atropina bloqueia esses receptores muscarínicos, impedindo a vasodilatação induzida pela ACh.
Quais são as demais ações da ACh?
TOTSU
• Trato gastrointestinal (TGI) → Aumenta a secreção salivar, a motilidade e as secreções intestinais.
• Trato respiratório → Aumenta as secreções bronquiais.
• Sistema urinário → Estimula o músculo detrusor da bexiga, promovendo a micção.
• Olhos → Induz miose (contração da pupila) e contração do músculo ciliar, favorecendo a visão para perto.
• Uso clínico → ACh (1%) pode ser instilada na câmara anterior do olho para induzir miose em cirurgias oftálmicas.
