Cellpatologi 1 Flashcards
Normala cellers delningskapacitet är begränsad och i in vitro-kulturer observeras proliferations-gränsen som ”Hayflick limit” eller ”Senescence crisis” dvs. cellerna växer inte mera. Vilka mekanismer känner man till som begränsar cellernas delningsförmåga och vilka celler in vivo kan tänkas påverkas av denna begränsning?
Makanismer som begränsar cellernas delingsförmåga:
- telomerförkortning,
- aktivering av tumörsuppressorgener,
- DNA-metyleringsförändringar,
- cellcyckelstop via normala kontrolfunktioner
- Färre hematopoetiska stamceller (myeloid och lymfoid progenitorer)
- Färre keratinocyt stamceller
- Färre satellitceller (myoblsater)
Åldrande medför förändringar på flera nivåer i och utanför cellen. Vad händer med extracellulärmatrix och glykoproteiner? Hur påverkas DNA och genom? Övriga cellorganeller?
ECM minskar, glykoproteiner ökar
DNA och genom kommer att få förändrat metyleringsmönster, främst i progenitorregionen
Övriga cellorganeller påverkas också: mitokondriellt DNA kan genomgå viss reparation men inte i närheten lika bra som kärnDNA vilket gör att mtDNA kommer att öka med åldern. Mutationerna kommer att inneibära ett ökat läckage av fria radikaler som kommer att binda till lipidmembran och leda till en försämrad funktion hos mitokondrien vilket kommer att leda till sämre ATP-omsättning vilket kan påverka ex. purkinjecellerna och kommer att visa sig genom långsamt retledning i hjärtat som yttrar sig om arytmyer
Metaplasi och dysplasi är två termer som beskriver förändringar i celltyp/morfologi. Redogör för dessa termers betydelse och ge exempel på tillstånd där metaplasier och dysplasier kan förekomma.
Svar: Metaplasi - En normal mogen cell ersätts av en annan differentierad mogen cellform. Ex:Då cylindriskepitel ersätts av skivepitel i bronker pga kemotoxisk stress efter rökning. Samma sak kan ske efter urininfektion i urinröret. I oesphageus får vi glandulära celler istället för skivepitelceller pga magsyra. Att celler genomgått metaplasi behöver inte i sig vara alarmerande, men kan innebära att vävnaden senare kommer att genomgå dysplasi, som i sin tur är ett förstadium innan cellerna omvandlas till cancerceller (neoplasi). Metaplasi kan alltså predisponera för maligna förändringar i de drabbade områdena. Metaplasi är reversibelt.
Dysplasi – Pre cancerös förändring. Cellerna förändras och blir onormola. Främst struktur och utseende. Rubbad samordning. Cellerna ändras och fungerar inte längre som vanliga epitelceller. Dysplasi kan gradindelas efter hur stor andel av cellerna som är atypiska och hur djupt ned från en slemhinneyta som sådana celler kan iakttas. Svår dysplasi kan vara samma sak som ”cancer in situ”. Det betyder att förändringen är malign och därmed cancerös, men begränsad. När förändringen avlägsnats kirurgiskt så är problemet borta.
exempel:
cellförändringar i bronker
cellförändringar i cervix uteri
Vad kan vara orsaken till störningarna i stamcells/differentieringssystemen och hur kan stamceller och deras rekrytering påverkas så att metaplasi uppkommer.
Svar: Olika sorters stress. Ex: Rökning i bronker. Återkommande inflammation i urinröret, eller läckade nedre oesophagus då magsyra läckt in.
Metaplasi tros bero på omprogrammering av stamceller snarare än transdifferentiering av mogna celler. Molekylärt innebär metaplasi ett förändrat genuttryck vilket leder till ändrad differentiering. (Oftast är metaplastiska förändringar helt reversibla om den skadliga stimulin tas bort.) Flera faktorer i olik steg påverkar hur stamceller ska dela sig och utvecklas till specialiserade celler. Celler i tillväxt, differentiering/utmognad tillverkar sällan sina egna kontrollfaktorer. Orsaker som kan ge störningar är till exempel HPV virus vad det gäller cellförändring i cervix uteri. Medfödda genetiska tillstånd och mutationer kan också orsaka metaplasier.
Exempel: Rökning förändrar det kolumnära epitelet i luftvägarna till stratifierat skivepitel. Detta nya epitel står emot den irriterande, skadliga röken bättre än det gamla, men saknar mukussekretion och cilier som behövs för att skydda luftvägarna från skada och transportera bort irriterande partiklar. Det är en rad olika faktorer som påverkar att metaplasier utvecklas bland annat tillväxtfaktorer och transkriptionsfaktorer. Vitamin A behövs för normal differentiering av epitelceller, brist på denna vitamin kan också inducera metaplasi i andningsepitelet. Ett exempel är ”epidermal growth factor (EGF)” och ”trefoil factor family” (TFF) peptider som synergistiskt påverkar utvecklingen av bägarcellsmetaplasi. Även cirkulerande stamceller från benmärgen skulle kunna bidra genom att migrera till och proliferera/differentiera i den stressade vävnaden.
Termerna hyperplasi, hypertrofi, atrofi och neoplasi beskriver tillstånd som har med celltillväxt, celldöd eller cellstorlek att göra. Förklara hur de olika termerna används och ge några exempel.
Hyperplasi: Fler celler –> ökad vävnadsvolym
- Fysiologisk: erytrocytökning när man befinner sig på så hög höjd, bröstkörtlar vid graviditet, levergeneration efter partiell resektion (levertransplantation)
- Patologisk: epidermal vid psoriasis, endometriehyperplasi vid hormonrubbningar
Hypertorfi: ökad celltrolek –> ökad vävnadsvolym, ex. muskler. Satellitceller blir ej fler utan tillväxer, ex. hjärta.
- Fysiologiskt: Det vanligaste stimulit förskelettmuskelhypertorfi är ökad arbetsbelastning (workload). T.ex. vid body building beror den ökade muskelmassan på hypertrofi.
- Patologiskt: I hjärtat, är stimulit vanligtvis kronisk hemodynamisk överbelastning från antingen högt blodtryck eller defekta hjärtklaffar.
Atrofi: mindre vävndasvolym vilket kan beror på minskat antal celler eller minskat cellstorlek, de kan antingen atrofiera dvs minska i strorlek eller gå in i apoptos/nekros och minska i antal. Kan orsakas pga inaktivitet, förlorad innervation, reducerad blodförsörjning, näringsbrist, reducerad endokrin stimulering, åldrande, mekansikt tryck. Finns även ex neurogen muskelatrofi
Neoplasi: nybildning av vävnad genom okontrollerad celldelning som antigen kan vara benign eller malign. Räcker inte med endast en genetisk förändring för att klassas som cancer utan för en cancerdiagnos krävs flera genetiska mutatoner (mutationer ackumuleras –> cancer vanligare i högre ålder)
Patologer använder ofta begreppet atypi. Vad menas med detta och när används begreppet?
Med atypi menas avvikande från det normala, det används inom patologin för att beteckna celler som avviker från det normala vilket ofta beträffar cellkärnan. Den kan ex. ha oregelbunden form, vara större än normalt, eller så har det blivit oregelbundet färgat vilket kan indikera tumörutveckling eller förstadier. Atypi omfattar också reaktiva tillstånd, ex. infektioner, kemisk retning eller retning av tillväxtfaktorer vilken kan medföra reaktiva förändringar i cellen.
De flesta celler i vävnader med en hög cellomsättning försvinner genom programmerad celldöd (apoptos). Vilka är huvudskedena i apoptosprocessen?
Den inre (mitokondriska) vägen: Mitokondrier innehåller flera proteiner som kan inducera apoptos, dessa inkluderar cytokrom C och andra protein som neutraliserar endogena inhibitatorer för apoptos. Apoptosen styrs av mitokondriernas permeabilitet, som i sin tur kontrolleras av en familj av mer än 20 protein. Grundformen för dessa protein är ett som kallas Bcl-2. När cellen inte längre får några tillväxtfaktorer eller på annat sätt är skadad aktiveras en rad sensorer. Sensorerna härstammar från Bcl-2 familjen och kallas för BH3-protein (de kallas så p.g.a att de endast innehåller 3 bevarade domäner från Bcl-2 familjen). BH3-protein aktiverar två pro-apoptotiska medlemmar ur familjen som kallas Bax och Bak dimeriseras och fäster i mitokondriernas membran. Där bildar de kanaler genom vilka cytokrom C och andra mitokondriska protein läcker ut i cytosolen. Dessa sensorer blockerar också de anti-apoptotiska molekylerna Bcl-2 och Bcl-xL, vilket ökar läckaget från mitokondrierna. Cytokrom C och co-faktorer aktiverar kaspas-9. Resultatet leder till slut till att kärnan fragmenteras. Denna väg är den vanligaste.
Den yttre vägen (via dödsreceptor): Många celler uttrycker cellreceptorer som triggar apoptos. De flesta av dessa tillhör ”tumör-nekros-faktor”-familjen = TNF. De har på den del som befinner sig i cytoplasman vissa så kallade dödsdomän, de heter så just för att de medierar interaktion med andra protein som är involverade i celldöd. Prototypiska dödsreceptorer är typ I TNF-receptorn och Fas (CD95). Fas L är en Fasligand som huvudsakligen uttrycks på aktiverade T-lymfocyter. När dessa ligander träffar på en cell med Fas korslänkas FasL med den och adaptorprotein (FADD) binds via dödsdomänet. Adaptorproteinen påverkar och aktiverar i sin tur kaspas-8. I många celltyper kan caspas-8 klyva och aktivera pro-apoptotiska medlemmar av Bcl-2 familjen som kallas Bid, vilket aktiverar den mitokondriska vägen. Sammantaget fungerar båda vägarna mycket effektiv för att åstadkomma programmerad celldöd. Det finns protein i cellen som blockerar aktiveringen av kaspaser. En sådan kaspasantagonist är FLIP. Dödsreceptorvägen är involverad i eliminering av lymfocyter som reagerar kroppseget och elimineringen av målceller sker med hjälp av cytotoxiska T-celler.
Aktiverade kaspaser klyver andra kaspaser och det kulminerar i aktiveringen av nukleaser som bryter ner nukleära proteiner och DNA. Kaspaser bryter också ner komponenter av det nukleära matrixet och cytoskelettet, vilket leder till att cellen fragmenteras.
Vävnader och celler kan skadas på många olika sätt. Vilka skador kan man förvänta sig att hitta efter radioaktiv strålning - högdos och lågdos, värme, lösningsmedel, kyla, näringsbrist?
- Vid radioaktivstrålning, lösningsmedel (kemikalier), värme och kyla (temperatur) blir det skador på cellers struktur, enzymsystem, receptorer och membraner. Vid näringsbrist kan autofagi ske – där cellen äter av sitt egna innehåll.*
- Strålning, cellgifter och extrema temperaturer kan skada DNA. Joniserande strålning består av partiklar eller fotoner vars energi är så stor att en enda träff kan räcka för att bryta en cells DNA-kedja. Strålning kan antingen skada direkt eller genom att fria radikaler bildas. Direkta verkningar är säkra effekter, vävnadsskador, som beror på en omfattande celldöd. Strålning kan döda levande celler. Vävnader som ständigt förnyas, såsom hud, slemhinnor och benmärg, skadas lätt på grund av en hög stråldos. Även en mindre exponering kan förorsaka celldöd. DNA som skadats kan i förlängningen också ge skador, om en cell med skadat DNA inte elimineras av kroppen kan det sluta med cancer eller annan genetisk skada.*
Strålning Patienter som behandlas med strålning kan få allt ifrån lätt rodnad och varm hud till kraftig rodnad, ödem och avfjällning i behandlingsområdet. Vid olyckor då till exempel räddningspersonal exponerats för höga doser av strålning kan de drabbas av strålsjuka. Strålsjuka är ett livsfarligt tillstånd som följer av en stor akut exponering av hela kroppen. Vid strålsjuka förstörs benmärgen, och det uppstår brist på alla blodkroppar. Dessutom förstörs tarmkanalens slemhinnor och det uppstår sår i tarmkanalen. Även cancerpatienter som utsatts för kontrollerade doser av strålning kan dock få problem med tarmkanalen slemhinnor. Brännskada är en annan fara med strålning. Om en stark strålkälla kommer i direkt kontakt med huden räcker även en kortvarig kontakt för att orsaka en brännskada. Skadan framgår inte genast och exponeringen känns inte, i motsats till när en bränner sig på ett hett föremål. Först efter någon timme börjar det exponerade hudområdet rodna, och brännblåsor utvecklas först efter ett par veckor. Om stråldosen varit väldigt hög, kan nya sår uppstå ännu månader senare, då blodkärlen i det exponerade området ärras och småningom helt och hållet täpps till.
UV-ljus och jonstrålning kan hydrolysera vatten och OH- och H-radikaler bildas. Malignt melanom är en typ av vävnadskada som kan uppstå du huden utsätts för UV-strålning.
Kyla När huden utsätts för kyla avstängs stora delar av den ytliga cirkulationen för att efter en viss tid öppnas igen. Det är smärtsamt och små blodproppar bildas, ödem uppstår och cirkulationen blir ökat försämrad. Iskristaller kan bildas i vätskan utanför cellerna och salt- och vätskebalansen över cellmembranen rubbas, med celldöd som följd. Huden kan få skador som kan bli kroniska i form av rödblå utslag samt inflammatoriska reaktioner. Även sår- och ärrbildning kan bli följden. Skador som orsakas av kyla i kombination med fukt och immobilisering leder till omfattande vävnadsdöd. Djupa frostskador omfattar underliggande vävnad såsom fett, muskulatur och ben. Ytliga frostskador drabbar ofta ansiktets hud, näsa, öron och ibland ögats hornhinna. En djup frostskada drabbar oftast extremiteterna.
Värme Brännskador orsakas av att vävnad utsätts för en temperatur som är så hög att vävnaden skadas.
Näringsbrist Näringsbrist och brist på vitaminer kan ge olika typer av cellskada. Till exempel så kan brist på vitamin B12 kan ge irreversibla nervskador. Inom vården är det tyvärr inte ovanligt med liggsår. Skörbjugg drabbade sjömän på långa resor. Det berodde på brist på vitamin C och gav blödande tandkött och blödningar i huden. Ett trycksår/liggsår är en vävnadsskada som uppkommit efter en period med otillräcklig eller upphävd blodförsörjning i ett område, vanligtvis förorsakat av ett högt tryck. Försämrad blodförsörjning leder till syre- och näringsbrist i vävnaden och detta kan ge upphov till en lokal vävnadsskada.
Kemikalier Kemikalier kan ha direkta skador på huden, t.ex. vara frätande eller inandas eller komma in i kroppen via munnen, ögonen eller näsan. De kan ge olika skador beroende på dess egenskaper. Vissa är allergiframkallande och irriterande på huden, andra är frätande, kan ge fosterskador eller klassas som cancerogena. En del kemikalier (gifter) kan agera direkt med molekylära komponenter eller cellulära organeller. Andra bryts först ner och deras beståndsdelar kan sedan interagera på ett negativt sätt. Ett exempel är paralytiskt skaldjurstoxin som kan finnas i musslor. Giftet binder till natriumpumpreceptorn i cellen och blockerar den så att signalöverföringen mellan nervcellerna inte fungerar, vilket kan ge totalförlamning på människor och djur. Andra kemikalier kan ge cellskador genom kovalenta bindningar, eller genom att skada cellmembran, men det mest skadliga är de fria syreradikaler som bildas då ämnet bryts ner.
Hydropisk degeneration kallas också för vakuolär degeneration och sker vid cellskada när cellen sväller och det uppstår vakuoler. Detta kan till exempel ses i en lever som blivit utsatt för gift från ett läkemedel.
Syrebrist är en av de vanligaste orsakerna till vävnadsskada och celldöd. Förklara mekanismerna bakom cellskada och celldöd som följd av syrebrist.
- Svar: Andningskedja bromsas, ATP-brist, anaerob eneriproduktion => laktat.*
- Jonpumpar stannar (saltbalans rubbas) => PH-sänkning => frisättning av kalcium => okontrollerad aktivering av enzymer => nedrytning av proteiner, membranlipider, nukleinsyror.*
- Hypoxi = brist på syre, ska skiljas från ischemi som beror på att blodflödet stoppas. Ischemi är den vanligaste orsaken till syrebrist, men det kan det också bero på andra saker. Vid brist på syre behöver energiutvinningen ta den anaeroba vägen. Då hejdas citronsyracykeln, och glukos som finns i omlopp eller lagrat i cellerna spälkas och omvandlas till laktat (mjölksyra). Vid denna process bildas endast två molekyler ATP. Processen är således relativt ineffektiv. Förbränningen via glukosvägen ökar också för att kompensera för bristen på ATP. Det leder till ökad halt av mjölksyra i cellen, vilket sänker pH, det i sin tur gör att många enzymatiska processer fungerar dåligt.*
- Vid brist på ATP påverkas hela cellen mycket eftersom energi krävs för nästan alla cellens processer, som till exempel proteinsyntes och transporter. Plasmamembranets aktivitet är också beroende av ATP och bristen leder till att natriumpumparna fungerar sämre, vilket ger en ökning av natrium i cellen och ett utflöde av kalium. Det gör att vatten osmotiskt dras in i cellen och den blir svullen och mitokondrierna utvidgas.*
- Ökad halt av Ca2+ på grund av att pumparna saknar energi för att drivas ger en hög koncentration av Ca2+ i cellen, vilken har en skadlig effekt på flertalet cellulära komponenter. Ökad koncentration av Ca2+ aktiverar ett antal enzym som t.ex. fosfolipaser, proteaser, endonukleaser och ATPaser som alltså bryter ner cellmembran, cytoskelettet, DNA, kromatin och ATP. Reducerad mängd ATP kan också inducera apoptos genom att kaspaser aktiveras och på grund av mitokondriernas ökade permeabilitet.*
- Till slut ger bristen på ATP irreversibla skador på cellen, proteinsyntesens komponenters strukturer förstörs, vilket visar bl.a genom att mitokondrier lossat från RER. Cellen går slutligen i nekros.*
Vilka andra cellskadande agens finns? Hur fungerar cytostatika?
Cytostatika är en lkmbehandling som slår mot alla celler i kroppen som delar sig snabbt. De kommer att hämma cellreproduktionen.
Cytostatika finns i olika klasser: mitoshämmare, topoisomerashämmare, alkylerande medel och platina föreningar. De alla verkar på att hämma celldelningen.
Cellen har flera stresshanteringssystem för att stå emot olika typer av stress/skador. Vad händer efter exponering för: syrebrist, värme, radioaktiv strålning, UV-strålning, ER-stress, virusinfektioner?
- Vid värme och kemikalier träder chockproteiner in (Chaperoner), som hjälper till att reparera proteinerna igen.*
- Vid radioaktiv stråling frigörs fria radikaler som kan skada omättade fettsyror (kedjereaktioner som resultat), skada DNA (mutagen), skada proteiner. Dessa neutraliseras av speciella enzym (b.la. vitdamin E, peroxidas, catalas mm.). UV-strålning- Chaperoner reparerar.*
- Vid virusinfektioner (främmande RNA/DNA). Skickas en vätska ut, Denna vätska heter interferon. Varnar andra celler för att attackeras av viruset. Vilket gör oss immuna mot viruset.*
ER-stress
–> Problem inuti ER, ER bildar massa rum i cytoplasman. De nyproducerade proteinerna har inte sin rätta veckning på en gång vilket chaperoner kommer att hjälpa till. De hjälper även till med vilka delar som ska glykosyleras samt andra posttranslationella modifieringar.
- BiP är en chaperonliknande molekyl som binder till PERK (kinas), ATF6 (transkriptionsfatkor) samt IRE1 (splicingfaktor). När BiP binder till dessa blir de inaktiva.
- Kommer det däremot in för många oveckade proteiner så kommer dessa dock att binda till BiP då chaperonerna inte hinner med vilket innebär att BiP inte längre kommer att blockera kinaset som då kommer att binda till EIF2a som är en hastighetsbestämmande translationsfaktor, när den blir fosforylerad så bromsas aktiviteten så translationen upphör. Om translationen stannas av så kommer det inte ut så mkt oveckade proteiner i ER och chaperonerna kommer då att hinna göra sitt jobb, då lossnar de oveckade proteinerna från BiP som åter kan blockera PERK vilket sätter fart på translationen igen –> konstant gas och broms i systemet.
- Om det trots detta är för mkt oveckade proteiner så kommer BiP att trilla ifrån ATF6 som kommer att translatera membranproteiner, fler chaperoner, lipidsyntes så ER kan byggas ut, om inget av detta funkar apoptos
-
Det sista steget är att splicingfaktorer aktiveras genom att den splicar mRNA på ett nytt sätt vilket kommer att bidra till ungefär samma saker som ATF6
- Först lätta kompensationsmekanismen igång –> senare mer mekanismer för att försöka att rätta till problemet
Fria radikaler är samlingsnamnet på en rad reaktiva ämnen som i många fall uppstår i den normala metabolismen. Vilka skador kan fria radikaler ge på cellen och dess komponenter?
- Skadar omättade fettsyror
- Skadar DNA via crosslinking mellan två baser i en sträng –> kan induceras av UV-**strålning
- Skadar proteiner via crosslinking
Vad händer i cellen när cellskadan övergår från att vara reversibel till att bli irreversibel? Patogenetiskt, ljusmikroskopiskt och elektronmikroskopiskt.
Cellskadan har pågått så länge och blivit så massiv att den ej kan repareras och kan sluta i nekros, apoptos, nekropotos, autofagi (autofagocytos). Gränsen kan ej definieras idag.
Elektronmikroskopiskt –> cloudy swelling, kan ses tidigt. Uppkommer till följd av ATP-brist.
Hydrop degeneration = cellulärt ödem, ses ljusmikroskopiskt men tar 5-6 h innan man kan se detta.
Fettdegeneratíon –> ffa hos celler som omsätter mkt fett som ex hepatocyter och kardiomyocyter. (–>levercirrhos) –> kan ses med ljusmikroskop
Döda celler kan ersättas av bindväv –> levercirrhos
Hur skiljer sig apoptos från cell/vävnadsnekros, etiologiskt, patogenetiskt och morfologiskt? I vilka sammanhang spelar apoptos en viktig roll?
Etiologiskt (orsak) Vid programmerad celldöd (apoptos) sker en kontrollerad och systematisk nedbrytning av cellen. Apoptos behöver inte vara patologisk
Cell/vävnandsnekros - beror ofta på en vävnadsskada. Nekros kan leda till inflammation och en förrvärrad patologisk process, pga att den är okontrollerad. Apoptosen är däremot en kontrollerad process och motverkar det kaos som skulle råda vid ex. nekros.
Vilka olika typer av vävnadsnekros känner du till och vid vilka olika tillstånd förekommer de?
Koagulationsnekros, vanligaste. Hjärtinfarkt. –> bindväv
Likvefaktionsnekros = förvätskningsnekros. Sker i organ som saknar matrix (hjärnan), uteslutande i samband med ischemi. Makrofagerna kommer att äta upp hjärnvävnad.
Ostig nekros: tuberkulos –> smältning
Fettvävsnekros: enzymatisk (pancreas), traumatisk –> ex trauma mot bröst (fettväv hos kvinnor)
Gangrän: kallbrand, ofta i samband med diabetessjukdom. Ex extremitet/del av
extremitet, tarmvred –> nekros
