Chimie des antidépresseurs Flashcards

Question

Biotransformation des antidépresseurs tricyliques

Answer 1

1. N-désalkylation ou N-oxydation 2. Hydroxylation 3. Conjugaison = glucoronide (région avec l'amine qui subit les transformations) \*Majoritairement éliminé par biotransformation hépatique par les CYP 2D6, 2C19, 3A3/4 et 1A2. (++interactions) \*Presque tous ont au moins un métabolite actif

Answer 2

Phénelzine (NardilMD) Tranylcypromine (ParnateMD) \*2 semaines peuvent être nécessaires pour régénérer les MAO et rétablir le niveau normal du métabolisme des amines (délai nécessaire avant de recommencer le régime alimentaire habituel en raison de l'interaction avec les amines alimentaires).

Answer 3

Phénelzine (NardilMD) - Classe des IMAO avec une hydrazine qui forme un lien irréversible

Answer 4

Tranylcypromine (ParnateMD) - Classe des IMAO avec un cyclopropylamine qui forme un lien irréversible

Answer 5

Moclobemide (ManerixMD) - Classe des IMAO avec un morpholine qui forme un lien réversible

Answer 6

- Ce sont tous des amines (I, II ou III) qui sont très liposolubles - La fonction aminée terminale doit être séparée du cycle aromatique par une courte chaîne latérale de trois à cinq atomes. - La substitution d’un cycle aromatique par des groupements attracteurs d’électrons (halogène, CF3) en position 4 augmente de beaucoup l’activité et la sélectivité pour le transporteur de la 5-HT. \*structure semblable aux tricycliques avec une superposition des cycles aromatiques

Answer 7

Citalopram (CelexaMD) - Classe des ISRS (puisque 2 cycles aromatiques et halogène en position para) de type dérivé arylalkylamine - Plus puissant des inhibiteurs commercialisés des ISRS. - Il est commercialisé sous la forme d’un mélange racémique et c’est l’énantiomère S qui est responsable de l’activité pharmacologique.

Answer 8

Escitalopram (CipralexMD) - Classe des ISRS (puisque 2 cycles aromatiques et halogène en position para) de type dérivé arylalkylamine ► C’est l’énantiomère S du citalopram qui est la forme active (100 fois plus que l’énantiomère R) du mélange racémique citalopram.

Answer 9

Sertraline (ZoloftMD) Classe des ISRS (puisque 2 cycles aromatiques et halogène en position para) de type dérivé arylalkylamine ► Dérivé N-méthylnaphthylamine substitué par un cycle dichlorobenzyle. ► C’est une amine secondaire qui possède quatre énantiomères, mais le produit commercialisé est l’énantiomère 1S, 4S.

Answer 10

Fluvoxamine (LuvoxMD) - Classe des ISRS de type dérivé arylalkylamine \*exception puisque n'a pas 2 cycles aromatiques ► Dérivé monocyclique dont la fonction aminée (primaire) terminale est séparée du cycle aromatique par une chaîne de cinq atomes incluant un groupement oxime (C=N-OH). ► Le carbone α du cycle aromatique est substitué par une chaîne latérale butylique possédant un groupement méthoxyle terminal. ► Il n’y a pas de carbone asymétrique, mais il y a une double liaison carbone-azote qui forme deux isomères géométriques.

Answer 11

Vilazodone (ViibrydMD) - Classe des ISRS de type dérivé arylalkylamine \*exception puisque n'a pas d'halogène en position para ► Molécule portant un groupement cyanoindole et un benzofurancarboxamidepipérazine séparé par une chaine butyle. ►Action aussi comme agoniste partiel des récepteurs 5HT1A ► Il a reçu son autorisation de mise en marché en juillet 2015 au Canada. ► Métabolisé par 3A4 et des carboxylestérases

Answer 12

Fluoxétine (ProzacMD) - Classe des ISRS (puisque 2 cycles aromatiques et halogène en position para) de type dérivé aryloxyalkylamine ► Dérivé p-trifluorométhylphénoxy propylaminé (II, Nméthyl). ► C’est le prototype de la série et il est commercialisé sous la forme d’un mélange racémique. ► L’énantiomère S a une activité supérieure (1,5 fois pour la S-fluoxétine et 20 fois pour la Snorfluoxétine qui est un métabolite actif).

Answer 13

Paroxétine (PaxilMD) - Classe des ISRS (puisque 2 cycles aromatiques et halogène en position para) de type dérivé aryloxyalkylamine ► Dérivé parafluorophénylpipéridine (amine II) substitué sur le carbone β par un substituant méthylènedioxyphénoxyméthyl (1,3-dioxolane). ► Le produit commercialisé est un énantiomère pur (3S,4R).

Answer 14

Duloxétine (CymbaltaMD) - Classe des IRSN ► C’est une amine secondaire possédant 2 cycles (un bicyclique de type naphtlalène et l’autre thiophène). ► Le produit est commercialisé sous la forme de l’énantiomère S pur. ► Le produit est bien absorbé oralement et est presque entièrement éliminé par biotransformation par les CYP 2D6 et 1A2.

Answer 15

Venlafaxine (EffexorMD) - Classe des IRSN \*faible F puisque métabolisé en desvenlafaxine (actif) ► Amine tertiaire possédant 1 cycle aromatique méthoxyphényle et 1 cycle cyclohexanol. ► Commercialisée sous la forme d’un mélange racémique; les deux énantiomères sont responsables de l’activité. ► Principalement métabolisée par les CYP 2D6 et 3A4 en N- et O-desméthylvenlafaxine qui sont actifs et ont des demi-vies d’élimination moyennes de 11 heures. ► Beaucoup de symptômes de sevrage.

Answer 16

Desvenlafaxine (PristiqMD) - Classe des ISRN ► Correspond au métabolite majeur de la venlafaxine (possède un méthyl de moins sur l'oxygène) ► Amine tertiaire possédant 1 cycle aromatique phénol et 1 cycle cyclohexanol ► Elle a reçu son autorisation de mise en marché pour le traitement de la dépression majeure au Canada en février 2009 ► Elle est principalement métabolisée via les UGTs (glucuronidation) et CYP3A4

Answer 17

Lévomilnacipran (FetzimaMD) - Classe des ISRN ► Amine primaire possédant 1 cycle aromatique, un cyclopropane, un diéthylcarboxamide. Produit commercialisé est un énantiomère pur (1R, 2S) ► Il a reçu son autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la dépression majeure au Canada en mai 2015. ► Principalement métabolisé via le CYP3A4 et la glucuronidation. Métabolite actif : déséthyl lévomilnacipran (déséthylation) et p-hydroxylévomilnacipran (hydroxylation) ► Malgré que les inhibiteurs/inducteurs puissants du 3A4 peuvent modifier les concentration plasmatiques du lévomilnacipran, aucun ajustement posologique n’est recommandé.

Answer 18

Bupropion (WellbutrinMD, ZybanMD) - Antidépresseur atypique: inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine ► Amine secondaire possédant un cycle aromatique m-chloroacétophénone et un groupement tertbutyle sur l’amine. ► Il agit comme un antagoniste du récepteur nicotinique de l'acétylcholine. ► C’est donc un antidépresseur atypique et aide au sevrage tabagique (ZybanMD). ► Il est notamment métabolisé par les CYP 2B6 et 2D6.

Answer 19

Atomoxétine (StratteraMD) - Antidépresseur atypique : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline ► Amine secondaire possédant deux cycles aromatiques (phényle et o-tolyloxy). ► Médicament utilisé pour traiter le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H). ► Il est notamment métabolisé par le CYP 2D6.

Answer 20

Maprotiline (LudiomilMD) - Antidépresseur atypique : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline ► Composé tétracyclique (tricyclique ponté) et a une amine secondaire. La structure tétracyclique centrale est essentielle à l’activité antidépresseur. ► Il est notamment métabolisé le CYP2D6.

Answer 21

Mirtazapine (RemeronMD) - Antidépresseur atypique : Antagoniste α2 et antagoniste 5-HT2 ► Composé tétracyclique (pyridine, azépane, phényle et méthylpipérazine) et a deux amines tertiaires. (façon de le distinguer) ► Il est notamment métabolisé par les CYP 1A2, 2D6 et 3A4. ► L’effet antidépresseur serait lié à l’activité antagoniste des autorécepteurs et des hétérorécepteurs adrénergiques α2 présynaptiques centraux augmentant l’activité noradrénergique et sérotoninergique.

Answer 22

Trazodone (DesyrelMD) - Antidépresseur atypique : Antagoniste du 5-HT2a et inhibiteur de la recapture de la sérotonine (moidre degré) ► Dérivé m-chlorophénylpipérazine avec une chaîne propylique à laquelle est rattachée un cycle triazolopyridinone. ► Ces éléments sont essentiels à l’activité maximale. Le groupement phenylpipérazine est essentiel à l’activité. ► Les principaux métabolites sont actifs

Answer 23

L-tryptophan (Alti-tryptophaneMD) - Antidépresseur atypique : Augmentation de la synthèse de la sérotonine (complément) ► Le tryptophane est un acide aminé essentiel ayant un groupement indole (produit de départ dans la synthèse de la sérotonine). ► Possible efficacité comme somnifère et antidépresseur. Pourrait également augmenter l’effet des antidépresseurs. ► Toutefois, la fiabilité des résultats des recherches cliniques a été mise en doute (absence de contrôles officiels et de reproductibilité).

Answer 24

Vortioxetine (TrintellixMD) - Antidépresseur atypique : Stimulateur et modulateur de la sérotonine ► Mécanisme d’action ; o Inhibiteur du transporteur de la recapture neuronale de la sérotonine et à un degré moindre de la noradrénaline o Agoniste des récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B o Antagoniste des récepteurs 5-HT1D, 5-HT3 et 5-HT7 ► Interactions médicamenteuses importantes et graves (fatales) avec les IMAOs (incluant le linezolide) = Débuter le Tx 14 jours après la fin du IMAO ou débuter IMAO 21 jours après vortioxetine ► La vortioxetine subit un métabolisme étendu, principalement par oxydation, puis glucuronidation ► Métabolisé principalement par le CYP2D6 en métabolite inactif, sous forme d’acide carboxylique ► La prudence s’importe lorsqu’il est administré conjointement avec des agents principalement métabolisés par le 2D6, surtout s’ils possèdent un index thérapeutique étroit.

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