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PHA-2041 Devenir du Rx dans l'organisme > Chronopharmacologie > Flashcards

Flashcards in Chronopharmacologie Deck (24)
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Définition d'un Rythme biologique

Alternance prévisible et reproductible dans le temps d’un paramètre
biologique.

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Définition de phase

Moment de référence qui permet de situer un rythme par rapport à un autre moment de référence, par exemple le pic d’une variable utilisée comme un indice de référence (ex :température corporelle).
- ACROphase = valeur max
- BATHYphase = valeur min
- Mesor = niveau moyen

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Propriétés fondamentales des rythmes

○ Ubiquité
○ Origine endogène et génétique
○ Modulation par l'environnement (synchroniseurs)
○ Compensation de la température (rythmes sont indépendants de la température)

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Qu'est-ce que l'horloge biologique centrale?

Regroupement de neurones appelé noyaux suprachiasmatiques (NSC)
- petites formations hypothalamiques
- activité électrique rythmique dont la période est d’environ 24 h et qui persiste lorsque la structure est isolée du reste du cerveau
- reçoivent l’information sur les signaux lumineux (durée et intensité) perçus par des neurones spécialisés de la rétine
- envoient à leur tour des signaux (output) vers d’autres structures centrales et vers les organes périphériques de façon à entraîner les rythmes circadiens

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Nommez les principaux synchroniseurs

= capables d’ajuster et de
modifier les caractéristiques d’un rythme, incluant sa période et sa phase
- le cycle lumière/obscurité.
- la prise de nourriture
- les variations de température
- les contacts sociaux, les bruits environnants (facteurs socio‐environnementaux);

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Dans quelle direction les Sx de décalage horaire semblent être plus sévères?

Les symptômes semblent plus sévères lors d’un vol vers l’est (Montréal vers Paris, avance de phase) que vers l’ouest (Paris vers Montréal, délai de phase).

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Nommez les moyens utilisables pour faciliter l’ajustement du décalage horaire

- exposition à la lumière du soleil (les premiers jours);
- prise de plusieurs petits repas (les premiers jours);
- utilisation de mélatonine quelques jours avant le départ (controversé puisque son rôle dans l'organisme, en dehors de la régulation du sommeil, n'est pas encore tout à fait clair et fait toujours l'objet de nombreuses investigations);
- ingestion d’un sédatif rapide et à courte durée d’action (pour les personnes qui sont vraiment importunées par le décalage horaire). L’utilisation de ces produits doit être de
très courte durée

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Qu'est-ce qu'un rythme marqueur?

- une variable physiologique facilement mesurable présentant un rythme circadien d’une grande amplitude et reproductible
- sert d’indicateur pour déterminer les paramètres de l’horloge interne
Ex. Niveau de cortisol plasmatique et Température corporelle

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Expliquez le lien entre la Température corporelle et mélatonine plasmatique

La bathyphase du rythme de température corporelle (rythme marqueur) permet d’indiquer le pic de mélatonine plasmatique sans que des prises de sang ne soient requises
- La mélatonine est sécrétée pendant la nuit avec une acrophase (pic) entre 04h00 et 05h00

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Nommez des exemples de pathologies pour lesquelles les Sx varient en fct de l'heure

- l'incidence de l'asthme est maximale la nuit;
- la douleur de l'arthrite rhumatoïde est plus importante en début de journée, alors que celle de l'ostéoarthrite est maximale en fin d'après‐midi ou en début de soirée;
- les accidents cardiovasculaires (infarctus, angine de poitrine, mort subite) se produisent principalement en début de journée;
- l'exacerbation des ulcères gastriques perforés ou hémorragiques est plus importante vers 15h00;
- l'acrophase des douleurs de l'ulcère peptique est observé vers minuit

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Nommer 3 rythmes biologiques en physiologie humaine

- Catécholamines plasmatiques
nuit = SN parasympathique surtout donc Cp de noradrénaline et d'adrénaline ↓ en corrélation avec la ↓ de la pression sanguine.
- Cortisol plasmatique
La sécrétion du cortisol se fait de façon pulsatile. Le pic du cortisol plasmatique se situe entre 07h00 et 09h00.
- Lymphocytes sanguins
Sur une période de 24 h, on peut observer une variation de 60% du nombre de lymphocytes en circulation = forte amplitude. NUIT = L'acrophase de ce rythme (au moment où les corticostéroïdes sont les plus faibles)

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Pourquoi est-il important dans certaines situations de connaître à quel moment de la journée un prélèvement sanguin a été effectué?

de façon à bien interpréter le résultat en le comparant avec les valeurs normales et en tenant compte de la présence ou absence d’une variation circadienne (de nombreux paramètres mesurés en laboratoire présentent un rythme
circadien d’une amplitude plus ou moins importante)

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L'influence des rythmes sur les paramètres hématologiques

- Les pics du nombre de globules rouges, d’hémoglobine et d’hématocrite sont observés en fin de matinée.
- Les pics du nombre de globules blancs, lymphocytes, neutrophiles, éosinophiles et plaquettes sont observés en fin de soirée ou début de nuit.
*variation importante cliniquement pour les éosinophiles (30%), lymphocytes (35%), et neutrophiles (18%).

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Pourquoi est-il important
lorsqu’un suivi est fait chez un patient de comparer les résultats des tests sanguins sur des prélèvements effectués sensiblement au même moment de la journée

afin d’éliminer une
possible source de variation introduite par les rythmes circadiens
- (ex : la testostérone est
mesurée sur un prélèvement effectué en matinée, car le pic est observé à ce moment; si le prélèvement est effectué en après‐midi le résultat pourrait être faussement interprété comme
étant relié à une baisse de testostérone chez le patient.)

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L'influence des rythmes sur les paramètres endocrinologiques

PICS (acrophase):
- Matin : 17‐cétostéroïdes, cortisol, ACTH, aldostérone (après 2h d'activité), testostérone
- Nuit : FSH, hormone de croissance, LH, prolactine

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Expliquer l'organisation temporelle de l'organisme humain

- De façon à maintenir l'intégrité du corps et pour répondre à ses multiples besoins, nos organes ne fonctionnent pas tous nécessairement sous une même phase.
= variation de la To corporelle, du rythme cardiaque, de la pression systolique, mais aussi de la concentration des hormones plasmatiques, des composants du sang et de l'urine

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Nommer des médicaments présentant des paramètres pharmacocinétiques qui varient selon l’heure d’administration

(Antibiotiques, AINS et Tx contre des désordres du SNC, des maladies cardiovasculaires, l’asthme et le cancer)
- Ketoprofene (mieux en début de journée)
- Sumatriptan (Cmax le matin coïncide avec clairance minimale)
- Amitriptyline
- Acétaminophène
- Propanolol

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Quels mécanismes peuvent être à l'origine des variations temporelles de l'absorption d'un Rx?

- solubilité des Rx (∆ surtout si liposolubles)
- vidange gastrique (+ rapide le matin = vitesse absorption atteint pic)
- motilité intestinale et la sécrétion biliaire (↑ le jour)
- débit sanguin intestinal et hépatique (↑ le jour, ∆ surtout si Rx lipophiles avec Clhépatique ↑)

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Nommez un mécanisme à l'origine des variations temporelles la distribution ainsi qu'un exemple de Rx démontrant ce phénomène

Liaison aux protéines plasmatiques
- Peut moduler de façon rythmique la distribution étant donné que la fraction libre, biodisponible, en dépend.
- Diazepam : fraction libre est plus élevée entre 23h00 et 08h00 (La prise de nourriture ↓ sa fraction libre)

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Nommez un mécanisme à l'origine des variations temporelles du métabolisme et 2 exemples de Rx

Les concentrations hépatiques ainsi que l’activité enzymatique de multiples
cytochromes P‐450 présentent une variation circadienne
- Antipyrine : biotransformation hépatique plus rapide en période d'activité
- Chloroforme: toxicité est maximale lorsque le niveau de glutathion (qui l'élimine) est à son plus faible soit pendant la période active

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Variations circadiennes dans le processus d'excrétion rénale

- Clairance de l’inuline (marqueur du taux de filtration glomérulaire): ↑ milieu jour A ≈ 20%
- Clairance du PAH (estimation du flux sanguin rénal) = ↑ milieu jour A 10-15%
- Volume urinaire = ↑ milieu jour
- pH urinaire
Neutre en milieu de journée = ↑ excrétion molécules acides
Acide la nuit = ↑ excrétion molécules basiques

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Influence des maladies rénales (chroniques) sur les rythmes circadiens

- Altération du cycle éveil-sommeil (causé par la maladie elle‐même et son Tx) = ↓ sécrétion de mélatonine nocturne
- Altération du rythme circadien de la pression artérielle = baisse de pression artérielle généralement observée pendant la nuit est souvent fortement atténuée chez ces patients

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à quel moment les antibiotiques sont éliminés + rapidement ?

les ATB, incluant les aminosides, sont généralement éliminés + rapidement lorsqu'ils sont injectés le jour (le moment d'administration a donc un impact sur le risque de néphrotoxicité)
- L'augmentation de la filtration glomérulaire et du flux sanguin rénal le jour pourrait aussi contribuer à une plus grande élimination le jour
- La prise de nourriture, plus particulièrement, la composante protéique de la diète, et les variations circadiennes du pH urinaire peuvent aussi avoir un impact sur les ATB

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Identifier des formes pharmaceutiques développées récemment qui permettent une libération pulsatile du produit actif.

- Comprimés avec des couches à dissolution et Gels avec polymère : Félodipine (Moment de libération contrôlé en modifiant % de PVP dans mélange)
- Les pompes osmotiques
Indométhacine (Chrono‐Indocid®)
- Capsules "Pulsincap" (obtention du Cmax 5 à 6 h plus tard)