Cours 3

Question 1

Quel est le nom de la cellule souche à l’origine des lymphos T? Quelle est l’origine de ce précurseur?

Answer 1

Cellule souche hématopoïétique, qui se transforme en cellule progénitrice lymphoïde, originaire de la moelle osseuse

Question 2

Vrai/Faux : les lymphos T immatures, comme les B, doivent maturer dans le thymus avant d’être relâchés dans la circulation

Answer 2

Partiellement vrai, les lymphos T doivent maturer dans le thymus, mais pas les B

Question 3

Décrire l’organisation anatomique du thymus, et sa localisation dans le corps

Answer 3

Divisé en plusieurs lobules, eux-mêmes séparés en deux régions, une externe dite cortex thymique, et une interne dite médulla.

Il se trouve juste au-dessus du cœur, entre les poumons

Question 4

Décrire ce qui se passe lors du passage des thymocytes par le cortex thymique, et expliquer pourquoi ils s’appellent ensuite “thymocytes double négatifs”

Answer 4

Lors du passage dans le cortex thymique, les thymocytes interagissent avec un réseau de cellule épithéliales leur permettant d’acquérir des molécules de surface T-spécifiques comme le CD2 (souris) et Thy-1.

Ils s’appellent ensuite double négatifs pcq ils n’expriment pas encore :
1) le complexe CD3-TCR et
2) le corécepteur CD4 et CD8.
D’où “double négatif”

Question 5

Décrire ce qui advient des thymocytes doubles négatifs suite à l’acquisition des molécules de surface CD2 et Thy-1, et expliquer pourquoi on les appelle ensuite “thymocytes double positifs”

Answer 5

Ils sont d’abord subdivisé selon qu’ils expriment les molécules de surface CD25 et CD44. Si non, ils meurent, si oui, les gènes codant la chaine B du TCR se réarrangent pour être exprimés.
Ensuite, la chaine B s’assemble avec une chaine a substitut (donc pas la chaine finale) pour former le pré-TCR avec le CD3. Cet assemblage engendre une prolifération et l’expression des molécules CD4 ET CD8 (ils ont les deux).

On les appelle double positifs parce qu’ils expriment :

1) Le complexe TCR-CD3 (même si TCR n’est pas encore fonctionnel
2) CD4 ET CD8

Question 6

Décrire la première sélection que subissent les thymocytes double positifs, et pourquoi on les appelle ensuite simple positifs?

Answer 6

Sélection positive des TCR : les double positifs expriment CD4 ET CD8, mais un lympho T fonctionnel n’exprime que l’un des deux. CD4 et CD8 sont spécifique respectivement à CMH de classe II et de classe I. On teste quel CD à la meilleure affinité pour le CMH correspondant présentant un peptide du soi sur les cellules épithéliales du cortex thymique, et l’autre CD cesse d’être exprimé. Les thymocytes dont le TCR ne lie pas de CMH mourront par apoptose dans les jours suivants.

On dit simple positif pcq ils n’ont mtn qu’un CD, le 4 OU le 8.

Question 7

Vrai/Faux : la plupart des thymocytes double positifs (plus que 95%) survivent à la sélection positive

Answer 7

Faux, c’est l’inverse, plus de 95% mourront par apoptose.

Question 8

Vrai/Faux : aux stades double négatif et double positif, le thymocyte est tjrs dans le cortex thymique, c’est slm suite au réarrangement des gènes codant pour la chaîne B que le TCR devient fonctionnel et que le thymocyte est envoyé vers la médulla

Answer 8

Faux, c’est suite à la sélection positive que les thymocytes sont envoyés à la médulla

Question 9

Décrire la deuxième sélection que subissent les thymocytes, et comment appelle-t-on les thymocytes qui survivent à cette sélection

Answer 9

Sélection négative : on teste l’affinité du TCR pour un CMH exprimé par des cellules dendritiques et macrophages présentant un peptide du soi, et on élimine ceux qui réagissent trop fortement pour éviter les problèmes auto-immunitaires (ex. un lympho T qui attaque une cellule du soi sans raison).

Les thymocytes s’appellent lymphocytes T après cette sélection. Ils sont toutefois naïfs, et au repos

Question 10

Vrai/Faux : la sélection négative a lieu dans la médulla

Answer 10

v

Question 11

Qu’advient-il des lymphos T naïfs qui viennent de terminer leur sélection négative?

Answer 11

Ils migrent vers le sang, puis vers les ganglions lymphatiques ou ils s’accumulent et demeurent au repos jusqu’à détection d’un antigène étranger.

Question 12

Décrire le mécanisme d’entrée des lymphos T dans les ganglions lymphatique

Answer 12

Lymphos T expriment molécules d’adhésion L-sélectine et LFA-1

1) Roulement : L-sélectine est reconnue par le récepteur GlyCam d’une cellule endothéliale, et il y a roulement
2) Activation : LFA-1 est activé par des chimiokines, dont CCL19 et CCL21, liées à la matrice extracellulaire
3) Adhésion : LFA-1 activé se lie au récepteur ICAM.
4) Diapédèse : le lympho passe à travers la membrane de la cellule endothéliale et migre vers le ganglion

Question 13

Comment se fait-il que des lymphos T n’ayant pas vu leur antigène peuvent quand même sortir du ganglion?

Answer 13

Par le médiateur S1PR1, il s’agit du récepteur pour le lipide S1P. La zone T (ou sont tous les lymphos T) en est dépourvue, donc il y a un gradient de sortie du S1P, et le S1PR1 fait sortir des lymphos T conjointement à du S1P (je pense)

Question 14

Schématiser le développement complet des lymphos T, de la cellule souche à la circulation sanguine

Answer 14

Correction diapo 12 PDF cours 3 (slm les mots pas besoin de dessins)

Question 15

Quelle est la fonction du TCR?

Answer 15

Interagit avec un CMH d’une cellule présentatrice d’antigène pour déterminer si le peptide (antigène) que la cellule présente est étranger ou non.

Question 16

Décrire la structure du TCR

Answer 16

Composé de deux chaînes peptidiques, une a et une B, qui sont elles-mêmes composées de domaines constants et variables. Les parties variables sont responsables de la reconnaissance d’antigène. Elles sont générées par un réarrangement génique complexe, ce qui permet une grande variabilité d’affinité à différents peptides.

Question 17

Vrai/Faux : lorsque le TCR est exprimé sur un lymphocyte, il peut reconnaitre deux types d’antigène couplé à un CMH

Answer 17

Faux, il n’en reconnait qu’un seul.

Question 18

À quoi servent les molécules CD4 et CD8 dans la réponse lymphocytaire?

Answer 18

l s’agit de corécepteurs, donc stabilisent et renforcent la liaison TCR-antigène-CMH, parce que celle-ci n’est pas assez forte pour induire une réponse à elle-même

Question 19

À quoi servent les chaînes CD3 autours du TCR? Décrire brièvement le mécanisme

Answer 19

Responsable de la signalisation moléculaire menant à l’activation du lympho.

Mécanisme :
Chacune de ces chaîne possède des ITAM (sites de phosphorylation intracellulaires) qui servent de substrat à des kinases de la famille Src (ex. Lck et Fyn), ce qui déclenche une cascade de signalisation intracellulaire.

Question 20

Schématiser grossièrement la réponse primaire (commune à tous) des lymphos T

Answer 20

Correction diapo 23 PDF cours 3 (pas besoin des dessins)

Question 21

Décrire le mécanisme de réponse adaptative à une infection

Answer 21

1) Adhérence à l’épithélium : pathogène sur la peau, situation normale
2) Pénétration du pathogène, infection locale : détection du pathogène et phagocytose par macrophages et cellules dendritiques immatures.
3) Distribution lymphatique : migration des cellules dendritiques immatures contenant pathogène vers les nœuds lymphatiques pour maturer et activer les lymphos T
4) Immunité adaptative : suppression des pathogènes par lymphos T spécifiques et activation de macrophages.

Question 22

Comparer les cellules dendritiques immatures et matures

Answer 22

Immatures :

• Faible expression du CMH
• Exprime pas CCR7
• Forte activité phagocytaire

Matures :

• Forte expression de CMH et de B7 (co-stimulant)
• Expression de CCR7 (adhésion avec lymphos T naïfs)
• Diminution phagocytose
• Sécrétion de chimiokines (CCL18) qui attire lymphos T naïfs)

Question 23

Décrire le mécanisme de maturation des cellules dendritiques

Answer 23

1) Reconnaissance de structure microbienne conservées PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern) ou DAMP (Danger Associated Molecular Pattern) par les TLR (Toll-Like Receptors)
2) Cytokines (réponse inflammatoire) induites par la réponse innée

3) Macropinocytose :
a) Internalisation et dégradation des pathogènes, reconnaissance des ARN double-brins
b) Dégradation des bactéries permettant reconnaissance de l’ADN bactérien

Question 24

Décrire les 5 stades de la reconnaissance antigénique entre un lympho T et une cellule dendritique

Answer 24

Stade 1 : contact stochastique (lympho T scanne le répertoire de la cellule dendritique)

Stade 2 : interaction transitoire

Stade 3 : regroupement des lymphos T (sécrétion de cytokines)

Stade 4 : contact transitoire

Stade 5 : prolifération des lymphos T

Question 25

Pourquoi est-ce que les ganglions lymphatiques augmentent de volume lors d’une infection?

Answer 25

À cause de la prolifération des lymphos T, qui cause une expansion massive des organes lymphatiques

Question 26

Décrire la “règle des trois” au sujet des phases, des signaux, et du complexe d’activation des lymphos T

Answer 26

Trois phases :

1) Activation
2) Prolifération
3) Différenciation

Trois signaux :

1) Reconnaissance du peptide étranger présenté par un CMH par le TCR
2) Costimulation par molécules spécifiques (survie et prolifération)
3) Engagement de cytokines (pour différenciation en lymphos T effecteurs)

Complexe tri-moléculaire : composé de trois molécules

1) CMH
2) Antigène
3) TCR

Question 27

Décrire le complexe principal impliqué dans la costimulation des lymphos T

Answer 27

Le B7, composé de CD80 et CD86, qui stimule la prolifération et la différentiation des lymphos T en effecteurs

Question 28

Nommer et donner les fonctions des 6 familles de lymphos T effecteurs. Classer les familles selon CD4, CD8 ou les deux

Answer 28

CD4 :

• TH1 : activation de macrophages, assistent production d’anticorps par lymphos B
• TH2 : activation des lymphos B, assistent production d’anticorps par lymphos B
• TH17 : recrutement de neutrophiles

CD8 :
- Killer Ts : cytotoxiques, tuent les pathogènes

Deux :

• TFH (FH = follicular helper) : assistent lymphos B
• Treg : inactivation des effecteurs à la fin de la réponse

Question 29

Quel est le rôle des cytokines dans la différentiations des lymphos T en effecteurs?

Answer 29

Elles sont en fait une cause importante de la différentiation. Lorsqu’il y a infection, la cellule dendritique libère des cytokines qui stimulent la différentiation des lymphos T

Question 30

Décrire la boucle de rétroaction positive de l’expression génique des TH1 facilitant leur prolifération

Answer 30

Présence de IFN-y sur TH1 induit l’expression de T-bet, qui est un facteur de transcription induisant la transcription de IFN-y et son expression par le TH1. Or IFN-y est une cytokine qui induit la prolifération et la différenciation de lymphos T en TH1.

Question 31

Décrire la boucle de rétroaction positive de l’expression génique des TH2 facilitant leur prolifération

Answer 31

La présence de IL-4 sur TH2 induit l’expression de GATA3, qui est un facteur de transcription induisant la transcription de IL-4 et son expression par le TH2. Or IL-4 est une cytokine qui induit la prolifération et la différenciation de lymphos T en TH2

Question 32

Décrire la boucle de rétroaction positive de l’expression génique des TH17 facilitant leur prolifération

Answer 32

Même principe que pour TH1 et 2, mais par l’induction du facteur de transcription ROR-yt par la présence de IL-6 et TGF-B sur TH17, et l’induction subséquente de l’expression la cytokine IL-17 et IL-23.

Question 33

Nommer tous les facteurs de transcription, les récepteurs de surface, et les cytokines associés à mémoire lymphocytaire

Answer 33

Facteurs de transcription :

• Bcl-6
• STAT3
• Foxo1
• Eomes

Récepteurs de surface :

• IL-7R
• CXCR3

Cytokines :

• IL-10
• IL-21
• TGF-B