Cours 3 : Corticostéroïdes topiques 2 ✅

Question 1

Quelle molécule est constituée du plus d’atomes de carbones?

a) progestérone
b) aldostérone
c) testostérone
d) cortisol
e) cholestérol
f) 17β-Estradiol

Answer 1

e) cholestérol (27C)

Question 2

Quel cytochrome agit dans l’étape finale de la biosynthèse du cortisol?

a) CYP17
b) CYP11A1
c) CYP11B1
d) CYP21

Answer 2

c) CYP11B1

Question 3

Tous les dérivés actifs du cortisol (principal glucocorticoïde) contiennent :

a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un atome d’oxygène en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3

Answer 3

a) une chaîne céto-alcool en 17
c) une double liaison en 4
e) un groupement cétone en 3

Question 4

L’aldostérone possède :

a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un atome d’oxygène en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3

Answer 4

d) une fonction aldéhyde en C13

Question 5

L’activité glucocorticoïde du cortisol nécessite :

a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un atome d’oxygène en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3

Answer 5

b) un atome d’oxygène en C11

Question 6

À quoi est lié le cortisol de manière réversible pour faciliter sa solubilité dans la circulation sanguine?

Answer 6

CBG - cortisol-binding globulin

Question 7

Quel organe s’occupe du métabolisme des corticostéroïdes? En quoi les métabolise-t-il? Comment sont-ils excrété?

Answer 7

Le foie.
Il les métabolise en produits conjugués inactifs.
Excrétion par les urines.

Question 8

Expliquez les étapes du biotransformation du cortisol (ce qu’il faut faire pour inactiver, puis éliminer la molécule). (3)

Answer 8

1. Oxyder l’alcool en C11 dans le cycle C.
2. Réduire la double liaison en 4 dans le cycle A pour inactiver la molécule.
3. Réduire la cétone en 3 en hydroxyle dans le cycle A.

Question 9

VF:
a) la conversion de l’hydrochortisone (cortisol) en metabolite inactif, cortisone par 11Beta-hydroxystéroïde est réversible

b) la conversion de l’hydrochortisone (cortisol) en 5Beta-dihydrocortisol, métabolite inactif par le 5beta-reductase est réversible

c) la conversion du 5Beta-dihydrocortisol, métabolite inactif en Urocortisol, un autre métabolite inactif par 3alpha-hydroxystéroide est réversible

Answer 9

a) VRAI
b) FAUX irréversible
c) VRAI

Question 10

Identifiez le lieu de cette étape :

Réduction de la double liaison en 4 pour inactiver la molécule.

Answer 10

Foie et tissus périphérique

Question 11

Identifiez le lieu de cette étape :

Réduire la cétone en 3 en hydroxyle.

Answer 11

Foie

Question 12

Identifiez le lieu de cette étape :

Conjuguer le métabolite réduit sur le cycle A au sulfate et glucuronide.

Answer 12

Reins et foie

Question 13

Qu’arrive-t-il en insuffisance hépatique en ce qui a trait le métabolisme des corticostéroïdes?

Answer 13

↓ métabolisme + ↓ formation des protéines de liaison

donc

↑ fraction libre et effets secondaires

Question 14

quelles sont les 3 principes importants des corticostéroïdes?

Answer 14

• effets anti-inflammatoire (inhibe le système immunitaire comme les lymphocytes, macrophages/monocyres et neutrophiles)
• effets métaboliques/toxiques proportionnels
• trop de corticostéroïdes exogènes (faux corticostéroides) suppriment la libération de l’ACTH, ce qui atrophie le cortex surrénalien

Question 15

Pourquoi le cortex surrénalien s’atrophie?

Answer 15

ACTH permet la fonction des cellules du cortex surrénalien, donc sans ACTH, le nb de cellules diminue

Question 16

Nommez les trois (3) principales cibles des corticostéroïdes pour diminuer l’inflammation.

Answer 16

Neutrophiles circulants
Macrophages
Cellules fibroblastiques/endothéliales locales

Question 17

Comment les glucocorticoïdes peuvent-ils réduire la vasodilatation et l’oedème?

Answer 17

Inhibition de la phospholipase A2 nécessaire pour produire l’acide arachidonique, nécessaire pour produire les agents vasoactifs (histamine, leucotriènes, prostaglandines).

Question 18

Quel est l’impact des glucocorticoïdes sur les neutrophiles circulants?

Answer 18

Augmente leur survie

Question 19

Qu’est-ce que les glucocorticoïdes font par rapport au chimiotactisme dans l’inflammation?

Answer 19

Diminuent le chimiotactisme, empêchent l’afflux de leucocytes et monocytes au site d’inflammation

Question 20

Comment les glucocorticoïdes permettent-ils de diminuer les fcts phagocytaires? 2

Answer 20

Inhibition de IL-1, TNF-a, INF-g

Augmentation de IL-10

Question 21

Qu’est-ce que les glucocorticoïdes font aux monocytes et aux lymphocytes.

sans granules

Answer 21

Provoquent leur apoptose

Question 22

Conséquence de la stabilisation membranes lysosomales par les glucocorticoïdes?

Answer 22

Inhibition de la libération des enzymes protéolytiques

Question 23

Il existe une relation directe entre l’activité anti-inflammatoire et la capacité de bloquer
______________.

Answer 23

l’axe hypothalamo-hypophy-surrénalien (HHS)

Question 24

Les glucocorticoïdes sont connus pour leur effet immuno-suppresseur. Qu’est-ce qui explique ce dernier? 3 effets immuno-suppresseurs

Answer 24

Inhibition de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires + Interférence avec la mitose = Inhibition de la prolifération des lymphocytes au site inflammatoire, surtout T CD4+

Parfois, le catabolisme des IgG par les lymphocytes T est augmenté.

baisse de la synthèse de **IL-1 et INF-g **= raréfication des CMH à la surface des cellules présentatrices d’antigènes

Question 25

V/F: la production d'anticorps par lymphocytes B est significativement modulée par les glucocorticoïdes chez la grande majorité des patients

Answer 25

Faux, les lymphocytes B ne sont pas touchés

Question 26

les lymphocytes B produisent les immunoglobulines. Si les lymphocytes B sont touchés, quels Ig seraient les plus affectés IgG, IgA, IgM?

Answer 26

IgG>IgA>IgM

Question 27

Qu'est-ce qui peut arriver a/n du cortex surrénalien s'il y a trop de corticostéroïdes exogènes?

Answer 27

Atrophie, car suppression de la libération d'ACTH (corticotrophine)

Question 28

Décris la diapo précédente en 3 tapes

Answer 28

1. diminution de l'entrée des neutrophiles au site de l'inflammation 2. production d'annexion-1 par liaison sur GRE, qui induit l'apoptose des neutrophiles déjà infiltrés 3. production d'IL-10 par les macrophages infiltrés et réduction des IL-1, IL-8, TNFalpha: le phénotype des macrophages passe de M1 à M2 ## Footnote M1 = proinflammation M2 = antiinflammation/réparation (IL10, glucocorticoïdes)

Question 29

Qu'est-ce que l'annexin-1 induit?

Answer 29

Apoptose des neutrophiles

Question 30

Qu'est-ce qui provoque la production d'annexine-1?

Answer 30

Liaison d'un glucocorticoïde à un GR**E** (Glucocorticoid Response Element)

Question 31

Dites si les macrophages, sous l'influence des glucocorticoïdes produisent ou réduisent ces facteurs : a) IL-1 b) IL-10 c) IL-8 d) TNF-a

Answer 31

a) réduisent b) produisent c) réduisent d) réduisent

Question 32

Sous l'influence des glucocorticoïdes, les macrophages passent du phénotype ___ au phénotype _____.

Answer 32

M1 à M2

Question 33

Dans quelles cellules de l'organisme le récepteur des glucocorticoïdes (GR) est-il présent?

Answer 33

Toutes

Question 34

V/F : Le GR est issu de plusieurs types de gènes.

Answer 34

FAUX, il est issu d'un seul gène unique

Question 35

Les corticostéroïdes exercent leurs effets en se fixant au GR dans le _________, qui, par activation, migre vers le _______ _______.

Answer 35

cytosol | noyau cellulaire

Question 36

Quelle forme du GR permet d'**induire des gènes anti-inflammatoires** tels que l'annexine-1 en se liant à l'ADN? a) monomérique b) homodimérique

Answer 36

b) homodimérique

Question 37

Quelle forme du GR permet la **répression de gènes inflammatoires** qui sont sous le contrôle de facteurs de transcription? a) monomérique b) homodimérique

Answer 37

a) monomérique | Mécanisme antiinflammatoire majeur

Question 38

La protéine activatrice -1 (AP-1) et le facteur nucléique kappaB (NFkB) sont des facteurs de transcription très actifs durant l’inflammation. Ils produisent les protéines inflammatoires non-voulues telles que les cytokines. C'est pour cette raison que nous souhaitons les inhiber en liant les corticostéroïdes à la forme : a) homodimérique b) monomérique du GR.

Answer 38

b) monomérique

Question 39

Pourquoi les médicaments contenant des glucocorticoïdes prennent-ils du temps à agir?

Answer 39

Parce que le mécanisme anti-inflammatoire majeur des corticostéroïdes est la répression de gènes inflammatoires et les effets sur l'expression des gènes prennent du temps

Question 40

la répression de gènes inflammatoires sont sous le contrôle de quoi?

Answer 40

- facteurs de transcription (AP-1, protéine activatrice-1 et NFkB, le facteur nucléique kappaB)

Question 41

QSJ : forme dominante-négative sans domaine de liaison au ligand; faible expression constitutive, il est localisé au NOYAU. a) GRalpha b) GRbêta

Answer 41

b) GRbêta

Question 42

QSJ : Forte expression ubiquitaire, dans le CYTOPLASME sous forme inactive. a) GRalpha b) GRbêta

Answer 42

a) GRalpha

Question 43

séquence d'ADN dans le promoteur de gènes cibles ## Footnote Séquence d’ADN dans le génome où le complexe GR + hormone se fixe pour réguler l’expression des gènes

Answer 43

GRE, toutes les cellules ont GRE

Question 44

Quelle forme de GR est responsable d'EI métaboliques et endocriniens? a) monomérique b) homodimérique

Answer 44

a) homodimérique

Question 45

Lorsque le glucocorticoïde se lie au récepteur GR dans le noyau, il a deux choix. Quels sont-ils?

Answer 45

CHOIX 1 : Il se lie au GRE (Glucocorticoid Response Element) et donc, choisit la forme homodimérique, responsable de la transactivation, ce qui augmente les gènes anti-inflammatoires (ex : annexine-1). CHOIX 2 : Il se lie au TFRE (Transcription Factor Response Element) et donc, choisit la forme monomérique, responsable de la transrépression des gènes NFkB, AP-1, ce qui diminue les protéines inflammatoires (ex : cytokines).

Question 46

Pourquoi l'usage des glucocorticoïdes a-t-il un effet dans plusieurs tissus?

Answer 46

car récepteurs ubiquitaires (présents pratiquement partout)

Question 47

Lors de la liaison d'un glucocorticoïde sur GR, il y a 3 possibilités : 1. Liaison directe sur _________ ou _________ = répression des _________ et _______. 2. Liaison sur _______ adjacent aux _________ ou ____________. 3. Liaison sur _______ = production de ______ qui inhibe la voie pro-inflammatoire JNK.

Answer 47

1. Liaison directe sur c-jun ou NFkB = répression des AP1**-RE** et NFkB**-RE**. 2. Liaison sur **GRE** adjacent aux AP1-RE ou NFkB-RE. 3. Liaison sur **GRE** = production de **MPK1** qui inhibe la voie pro-inflammatoire JNK.

Question 48

Via le GR membranaire (mGR) associé à Cav-1 (caveolin-1), il est possible d'obtenir des effets _______ et ___________.

Answer 48

rapides et non-génomiques

Question 49

Expliquez l'effet du GR membranaire (mGR) associé à Cav-1 (caveolin-1) sur : a) le Ca2+ b) les cellules musculaires lisses bronchiques c) l'Epithelial Growth Factor (EGF)

Answer 49

a) Mobilisation du Ca2+ intracellulaire (< 1 min) (libération) b) Augmente la réactivité des cellules musculaires lisses bronchiques (<10 min) c) **Diminue l’activité** du Epithelial Growth Factor (EGF) pour **réduction** de la production de l’acide arachidonique, précurseur des prostaglandines et leucotriènes (< 5 min)

Question 50

qu'est-ce qu'il cause l'effet métabolique sur les enzymes - PEPCK (néoglucogenese) - Tyrosine aminotransférase (catabolisme protéique) - glutamine synthetase (catabolisme musculaire) et les gènes anti-inflammatoires (annexin-I, MPKI, IL-10)

Answer 50

Expression **augmentée** de GRE (homodimérique)

Question 51

qu'est-ce qu'il cause l'effet anti-inflammatoire des tous ces médiateurs inflammatoires (mais pas IL-10)?

Answer 51

expression **réprimée** AP-1/NFkB inhibition ou IRnGRE

Question 52

V/F : 10-20% des pts sont résistants aux glucocorticoïdes. | presque pas de résistance complète aux glucocorticoïdes

Answer 52

FAUX, presque 0% de résistance complète, mais 10-20% des pts y répondent peu même à fortes doses.

Question 53

Après une exposition prolongée aux glucocorticoïdes, il peut y avoir augmentation de a) GRalpha b) GRbêta c) hsp90

Answer 53

b) GRbeta

Question 54

Quelle est la conséquence d'une nitrolysation du GRalpha dans le site de liaison du ligand?

Answer 54

Cela empêche le détachement de hsp90 et donc, la translocation au noyau.

Question 55

Polymorphisme de type gain de fonction d'une glycoprotéine qui transporte les glucocorticoïdes hors des cellules? Comment cette "chose" se nomme-t-elle?

Answer 55

glycoprotéine pompe P

Question 56

quel autre moyen autre que: - augmentation GRbeta due à l'exposition prolongée - nitrosylation - glycoprotéine pompe P est responsable de la résistance aux glucocorticoïdes?

Answer 56

biomarqueur **de résistance**