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pharm12345 > cours 8 > Flashcards

cours 8 Flashcards

(77 cards)

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1
Q

Grandes familles R membranaires

A
  • R à 7 passages transmembranaires/R couplés aux protéines G (RCPG)
  • R canaux
  • R à activité enzymatique
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Q

R couplés prot G

A
  • prot qui passent 7 fois la membrane plasmique
  • c’est la plus grande famille R membranaire (1% du génome humain)
  • ciblés par 50% des meds-drogues
    clé et serrure
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Q

Concentration hormones/agents stim et conséq (RCPG)

A

faible -> grande affinité

sauf nt libérés dans les synapses -> faible affinité
ex: dopamine dans la synapse

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4
Q

ds une cellule : R, messager, réponse (RCPG)

A

Chaque cellule possède plusieurs types de récepteurs pour le même messager.
Chaque R peut induire une réponse spécifique
(ex: il existe 5 récepteurs muscariniques pour l’Acétylcholine)
Plusieurs types de récepteurs, par l’activation de différents messagers, peuvent induire la même réponse biologique.

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5
Q

Chaque RCPG possèdent

A

o Spécificité de liaison

o Spécificité de réponses biologiques (ex: seconds messagers, endocytose, etc.)

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6
Q

Qu’engendre l’activation des RCPG?

A

produit un changement de conformation tridimentionnel -> induit activation de protéines G hétérotrimériques -> prot G alpha lie GTP : catalyse, réorganise bêta gamma, active -> effecteur

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7
Q

activateur RCPG

A

Énergie/lumière (PAS une molécule)
Ca2+
Mol odorantes
Mol de grandes tailles (hormones, chimiokines)
Mol de petites tailles (a.a, nucléotide)

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8
Q

Familles de R

A

Adhésion, Sécrétin, Glutamate, Frizzled/Taste, Rhodopsin

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9
Q

R rhodopsin-like

A

DRY : reconnait prot G pour couplage
ponts disulfures cyst séquence ext 1-2
7e dom : int prot
queue COOH : ancre acide palmitique
L lie R int (petit), boucles extra cellulaire et int et queue COOH, ext boucle et queue (grand)

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10
Q

R secretin like

A

ressemble R rhodopsin
- pas de séquence DRY (aucun motif de la famille des récepteurs de rhodopsine)

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11
Q

Qu’est-ce que l’Ozempic?

A

med qui active les récepteurs GLP-1
- traitement pour le diabète de type 2
(engendre perte d’apétit = perte de poids)

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12
Q

R glutamate like

A
  • grand dom extracellulaire
  • se replie sur lui-même
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13
Q

R adhesion

A

queue NH2 extra c intéragit avec prot struct et matrice ext

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14
Q

Comment les RCPG produisent-ils leurs effets
biologiques?

A

principalement via activation de protéines G

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15
Q

Propagation du signal/réponse

A

Prot G

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16
Q

Prot G

A

Sous-unités alpha et bêta gamma

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17
Q

Donner la fonction de toutes les sous-unité a possibles et la sous-unité By de la protéine G

A

a :

1) Gs ; provoque activation de l’adénylate cyclase (AC) et production d’AMPc
-activé par la choléra toxine
2) Gi/Go ; provoque l’inhibition de l’AC
3) Gq ; provoque activation de la phospholipase C (PLC) et production d’IP3 et DAG
4) G12/13- couplé à l’activation de Rho

By :

  • Contrôle interaction récepteur-Ga
  • Contrôle directement activation certains effecteurs (PLC, AC, canaux ioniques)
  • Contrôle interaction de molécules régulatrices de récepteurs (GRKs)
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18
Q

Décrire le mécanisme de signalisation de Gs

A

Production de seconds messagers via l’activation de l’Adénylate Cyclase (AC) : stimulation formation AMPc

1) Liaison du ligand au RCPG
2) Dissociation Gas de GB/y
3) Liaison de Gas à l’AC causant son activation
4) Production d’AMPc, activant protéine kinase A (PKA)
5) PKA phosphoryle autres molécules (canaux ioniques, facteurs de transcription, etc.)

TRUC : s pour stimule AC!

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19
Q

Vrai/Faux : l’AC (adénylate cyclase) existe sous plusieurs isoformes

A

vrai: plusieurs isoformes

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20
Q

Décrire brièvement la structure de la PKA et son mécanisme d’activation

A

Protéine hétérotétramérique avec 2 sous-unités régulatrices et 2 sous-unités catalytiques. Elle est ancrée à proximité de son substrat par la protéine d’ancrage de la kinase A (AKAP)

Mode d’activation :
- Qd taux d’AMPc sont bas = sous-unités catalytiques sont liées à un dimère de sous-unités régulatrices

  • Qd taux d’AMPc augmente, le messager se lie à
    la sous-unité régulatrice et produit un changement de conformation menant à la libération de la sous-unité catalytique
  • Sous-unité catalytique phosphoryle ses substrats.
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21
Q

Décrire le mécanisme de signalisation de Gai

A

1) Liaison du ligand au RCPG
2) Dissociation Gai de GB/y (GDP devient GTP)
3) Liaison de Gai à l’AC causant son inhibition
4) Diminution de la production d’AMPc

TRUC : i pour inhibe AC! Mécanisme contraire de Gas

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22
Q

Forskolin vs sérotonine

A

Forskolin = augmente production d’AMPc
Sérotonine = diminue production d’AMPc

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23
Q

Décrire le mécanisme de signalisation de Gaq

A

Production de second messagers IP3 via l’activation de la Phospholipase C
1) Liaison du ligand au RCPG
2) Dissociation Gaq de GB/y (GDP devient GTP)
3) Liaison de Gaq à la PLC causant son activation
4) Augmentation de la production d’IP3 et de DAG
5) IP3 augmente l’activité de canaux calciques ligand-dépendants et DAG active la protéine kinase C (PKC)

Induit une entrée massive de Ca2+

  • plusieurs isoformes PLC et PKC (1 gène)
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24
Q

Vrai/Faux : contrairement à AC, il n’existe pas d’isoformes de PLC et PKC

A

Faux, il en existe

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25
G12/13
Signalisation vers la petite protéine G Rho, qui a pour fonction le remodelage du cytosquelette d'actine L se lie RCPG -> active prot G -> active RhoGEF -> active RhoA en échangeant GDP pour GTP -> act ROCK -> remodelage cs
26
Comment se fait la transduction du signal par RCPG?
- principalement via act protéines G - voies indépendantes des prot G: certains récepteurs ont des motifs sur leur queues qui leur permet d'interagir directement avec des molécules (pas besoin de prot. G avec second messager)
27
Transduction signal par RCPG : voies indépendantes des prot
activation RCPG -> prot lie R et échangeur au niveau AA -> inactive échangeur Na+/prot du rein activation mGlu -> Homer lie R au niveau COOH et canal -> active canal IP3
28
Quels sont les 4 effets potentiels de mutation de RCPG?
- conférer une activité constitutive (hyperfonction) ou perte de fonction - élargir la spécificité des ligands - augmenter la sensibilité du ligand - retarder la désensibilisation des récepteurs *la plupart ds mutations causent une perte de fonction des récepteurs - environ 100 mutations mène à un gain de fonction (affectent la substitution d'a.a, le nbr de copies du gène, etc.)
29
Mécanismes de désensibilisation : déf + exemples
mécanisme de contrôle de la durée et de l’intensité du signal suite à l’exposition soutenue d’un agoniste ex: morphine, molécules odorantes
30
Définir désensibilisation + Mécanismes de désensibilisation : étapes
Diminution de la sensibilité des récepteurs à un agoniste lors d’une exposition prolongée 1ère étape: Phosphorylation des récepteurs 2ième étape: Liaison des protéines arrestines
31
Décrire l’étape de désensibilisation par phosphorylation des récepteurs
Kinases (GRKs - kinases des RCPG, et PK - protéines kinases) sont recrutées aux récepteurs pour les phosphoryler. La sous-unité GB/y sert de point d’ancrage pour les kinases. La phosphorylation a pour but de créer des sites de haute affinité pour les arrestines
32
Kinases de désensibilisation
- Kinases des récepteurs couplés aux protéines G: GRK * Kinases des seconds messagers: PKA, PKC
33
Décrire les Kinases des récepteurs couplés aux protéines G
Serine/Threonine kinases 3 classes, 7 types rod outer segment : 2 types maj tissu : 2,3 tissu spécifique : 4,5,6 (très peu de régions donc très spéialisés) domaine de recognition au début, domaine catalytique (milieu), domaine intéraction prot/prot à la fin ***partenaires interactions : G bêta gamma (si on bloque l'interaction = plus de désensibilisation), PIP2, PI-3K
34
Désensibilisation : Liaison des protéines arrestines
B(bêta)arrestines sont protéines intracellulaires recrutées aux récepteurs. Elles encombrent stériquement le côté intracellulaire du récepteur prévenant un couplage subséquent à une protéine G.
35
Décrire les arrestines (caractérisation, partenaires d'interaction, spécificité)
Caractérisation: (4 EN TOUT) arrestine = cone (syst visuel) rarrestine = batonnet (syst. visuel) Barrestine 1 et 2 = ubiquitine spécificités : - distribution - Certains récepteurs ßarrestin 1 = 2 ou ßarrestin 2 > ßarrestin 1 (desfois affinité + grande pour 2)
36
Vrai/Faux : si on inhibe les arrestines, on aura une diminution de la production d’AMPc
Faux, on aura une augmentation effrénée, pcq l’inhibition des arrestines implique une activation constante des RCPG en présence de bcp de ligand, pcq ils ne peuvent pas être désensibilisés par les Barrestines **suite à l'activation du B2AR, il y inhibition de l'expression endogène des Barrestines
37
VRAI OU FAUX: les beta- arrestine peuvent aussi activer des voies de signalisation?
VRAI
38
Donnez un exemple d'une voie activée par les Barrestines?
Activation de la voie mitogénique (MAPK) - activation est mesurée par phosphorylation de la protéine
39
Vrai/Faux : seule une minorité des RCPG désensibilisés sont internalisés
Faux, une majorité l’est
40
Décrire brièvement les trois voies d’internalisation chez les mammifères
1) Vésicules de clathrine (CCV) : voie la plus utilisée, implique recrutement de protéines clés vers la membrane plasmique. 2) Vésicules de caveolae : vésicules formées à partir de lipides membranaires (cholestérol) 3) Vésicules sans clathrine (NCCV)
41
Internalisation R désensibilisés utilité
Pour être recyclés Pour être dégradés Pour être envoyés vers d’autres compartiments intracellulaires
42
Rôle endocytose
Transport intracellulaire de molécules Contrôle de la réponse cellulaire Resensibilisation Dégradation Transduction du signal
43
Vésicules tapissées de clathrine (clathrin-coated vesicles)= CCV
La voie d’internalisation la plus utilisée Implique le recrutement de protéines clés vers la membrane plasmique Classe A : sans arrestin, resensibilisé + rapidement (min) Classe B : avec arrestin, resensibilisé + lentement (qst d'h) séq ds queue terminale (exp chimère)
44
Voie des Caveolae
Vésicules formées à partir des lipides membranaires (cholestérol)
45
Quelle est la différence entre une signalisation biaisée et non-biaisée?
Non-biaisée : changement induit par liaison du ligand mène à l’activation de toutes les voies de signalisation Biaisée : ligand active une combinaison spécifique de voies de signalisation
46
Utilité signalisation biaisée/sélectivité fonctionnelle
Design meilleurs méd
47
signalisation biaisée exemple
signalisation : conformation différentielle des bêta-arrestine dépendante -> recrute diff effecteur=biaisé-> diff rép
48
Modulateur allostérique
biaise le signal - activation des voies protéines G-dépendantes - activation des voies ßarrestine-dépendantes positive négative L lie site autre R
49
Modulateur orthostérique
Modulation de toutes les voies de signalisation
50
Modulateur allostérique pour biaiser la signalisation
ex : ajout du petite mol augmente la signalisation Gq-dépendante mais bloque la signalisation G12/13-dépendante (affinité)
51
Modulation allostérique positive (PAM)
ajout mol augmente sensibilité R au Ligand ex: ajout de Sensipar, utilisé pour traiter la suractivité des glandes parathyroides des patients souffrant de maladies chroniques du rein et pour réduire les taux sériques élevés de calcium lors d'hyperparathyroïdisme ou de cancer des glandes parathyroïdes
52
Modulation allostérique négative (NAM)
ex: le Maraviroc = considéré comme un antagoniste mais agit de façon allostérique - Utilisé pour traiter le VIH: bloque l’abilité de gp120 d’interagir avec le récepteur CCR5 qui est un co-recepteur du VIH médiant son entrée dans les cellules
53
Comment ajouter de la texture à la réponse pharmacologique
Dimérisation des récepteurs à sept passages transmembranaires: homo et hétérodimérisation, - plusieurs RCPG peuvent dimériser
54
Dimérisation des récepteurs à sept passages transmembranaires : rôle
- Mouvement vers la membrane plasmique - Diversité de la pharmacologie
55
Dimérisation fonctionnelle des récepteurs GABAB1/2: dimer obligatoire pour l’expression à la membrane
Les récepteurs GABAB1 et GABAB2 sont co-exprimés GABAB1 est responsable de la liaison du GABA, sinon pas de signal GABAB2 est responsable de l’expression membranaire du GABAB1 et médie l’activation de la protéine G, sinon bloqué ds RE -> pas de signal
56
détection dimérisation
biochimiquement (gel) et microscopie (atomique) BRET = approche utilisée pour détecter la dimnérisation B = bioluminescence R = resonance E = energy T = transfer
57
La diversité des voies de signalisation
Les ligands biaisés peuvent activer certaines voies de signalisation mais pas toutes comme le fait le ligand naturel Les modulateurs allostériques (PAM et NAM) peuvent biaiser la signalisation des récepteurs activés par leurs ligands La formation de dimères peut diversifier la signalisation induite par des ligands.
58
R canaux
Famille de canaux ionique qui s’ouvrent en réponse à la liaison d’un messager chimique. - souvent activés par des neurotransmetteurs. Plusieurs s-u s’associent ensembre pour former pore L s’associe ext pore -> l’ouvre
59
Fonction biologique R canaux
Convertissent des signaux chimiques libérés du neurone pré-synaptique directement et très rapidement en un signal post-synaptique électrique puisque le passage d’ion change le potentiel membranaire.
60
Classification des récepteurs-canaux selon structure
- Récepteurs à boucle Cys - Récepteurs ionotropiques du Glutamate - Les canaux activés par l’ATP
61
Récepteurs à boucle Cys
Contiennent une boucle caractéristique formée par un lien disulfide entre 2 cystéines subdiviées -5 sous-unités protéiques ou homologue chaque sous-unité contient: -un large domaine N-term et court C-term extracellulaire -4 passages transmembranaires -une grande boucle intracellulaire entre TM3 et TM4 Cations: nAChR, 5-HT3 Anions: GABAA, GlyR
62
Récepteur prototypique Cys-loop cationique : Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR)
ex L : ACh, nicotine Mode d'activation: La liaison du ligand stabilise une conformation ouverte et mène à la désensibilisation des récepteurs-canaux
63
Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR) : cible méd/drogues
curare utilisation médicinal cible de la nicotine
64
Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR) : cible nicotine
Agoniste effets addictifs : l’activation de récepteurs-canaux localisés dans le système lymbique dopaminergique -> augmente la libération de la dopamine -> effets gratifiants stim -> up-régulation des récepteurs-> explication partielle de la dépendance.
65
Décrire brièvement (localisation, ligands, ions) les récepteurs nicotiniques nAChR
Récepteur principal de la jonction neuromusculaire Ligands : ACh, nicotine Ions : Na+, Ca2+ (entrée) ; K+ (sortie)
66
Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR) : utilisation médicinal
en anesthésie, assure le relâchement musculaire lors de l’intubation trachéale, intervention chirurgicale ou faciliter la ventilation mécanique.
67
Récepteur prototypique Cys-loop anionique : Récepteurs GABAA
Ligand: GABA, un neurotransmetteur inhibiteur Ion: Chlore (Cl-), hyperpolarisation des neurones Plusieurs médicaments modulent la fonction de ces récepteurs-canaux
68
Dérèglement Récepteur prototypique Cys-loop anionique : Récepteurs GABAA
Propofol : anesthésiant général sédation et d’anesthésiants par la modulation positive de la fonction inhibitrice du GABA sur le GABAA.
69
Les récepteur-canaux « ionotropique du Glutamate »
Le Glutamate : neurotransmetteur majeur excitateur du SNC. -L’activation des récepteurs du Glutamate peut induire plusieurs formes de plasticité neuronale associées au processus d’apprentissage, de la formation des souvenirs (mémoire) et la régulation des émotions. -Les récepteurs sont des cibles de choix pour l’épilepsie et la maladie d’Alzheimer.
70
structure de R-canaux ionotropique du Glutamate
-4 sous-unités protéiques identiques ou homologues (tétramères), chaque sous-unité contient: - un large domaine extracellulaire Le domaine extracellulaire contient 2 structuresglobulaires: un domaine modulateur et un domaine de liaison du ligand. - 3 passages transmembranaires - un court domaine intracellulaire
71
Exemple des canaux de type NMDA
Hétérotétramère de 2 types de sous-unités différentes NR1 et NR2 - NR1 sont obligatoires -NR2 dictent les propriétés électrophysiologiques et modulent l'interaction avec les protéines intracellulaires - NR1 lie glycine (co-agoniste) et NR2 lie glutamate
72
Mode d’activation récepteur-canaux « ionotropique du Glutamate »
-Les récepteurs NMDA sont bloqués par un ion magnésium qui occupe l'entrée du pore, libérable en cas de dépolarisation (unique à ces récepteurs) -La liaison du glutamate force un changement conformationnel du récepteur qui ouvre le pore, mais celui ne peut se libérer du magnésium qui le bloque que s'il y a une dépolarisation qui le repousse
73
Les récepteurs canaux : mode activation
o Liaison du ligand o Passage des ions o Mode de régulation
74
caractéristiques des canaux activés par ATP
-Récepteur retrouvé dans le SNC et partout dans le corps. -Fonctions biologiques: perception de la douleur, modulation du tonus vasculaire. -Ligands: ATP et dérivés
75
structure des canaux activés par ATP
-Trimère de protéines homologue ou hétérologue -2 courts domaines intracellulaire et une longue boucle extracellulaire
76
Contrôle du signal RCPG
Désensibilisation et internalisation
77
Contrôle du signal R canal
Changement de structure 3D= État pore fermé

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