cours 7 (à modifier)

Question 1

Récepteur

Answer 1

Protéine qui active un effecteur en présence d’un agoniste
Possède une poche
Médient l’action des substances endogènes comme les neurotransmetteurs, les hormones

Question 2

Localisation R

Answer 2

Incorporées dans des membranes
Associées à des membranes
Associées à d’autres structures ex l’ADN
Solubles

Question 3

Exemples R

Answer 3

Des enzymes qui sont inhibés par des agents pharmacologiques;
Des protéines de transport comme la Na+-K+-ATPase;
Des protéines structurales comme la tubuline

Question 4

Exception protéines qui médient l’action des substances pas R

Answer 4

agissant sur le pH (antiacide), l’osmose ou des chélateurs de métaux lourds.

Question 5

R incorporé à la membrane

Answer 5

famille des récepteurs couplés à la protéine G (bêta adrénergique) ; 7 domaines transmembranaires

à activité tyrosine kinase

Question 6

récepteurs incorporés à la

membrane avec activité  tyrosine kinase

Answer 6

EGFR, Insuline, TNF-R, phosphorylé

Question 7

Ligand

Answer 7

Substance biologiquement active qui exerce
son action en agissant via un récepteur (drogues, hormones,
neurotransmetteurs, toxines, etc…).

Question 8

comment son classés les ligands? (2 classes)

Answer 8

Affinité ou mode d’action

Question 9

Localisation L

Answer 9

Surtout surface membre

Question 10

Poche d’interaction entre ligand-récepteur

Answer 10

où le ligand vient se fixer au R avec des interactions très spécifiques : intéraction L/R

L intéragit avec certaines boucles -> différents changements conformation -> différentes réponses
différentes spécificités peut produire des effets similaires
des ligands similaires ont des spécificités différentes

Question 11

Mode d’action L/R

Answer 11

Agoniste
Antagoniste
Agoniste partiel
Agoniste inverse

Question 12

Agoniste

Answer 12

Induit une réponse biologique
lorsqu’il se lie à son récepteur
Favorise conformation active R

Question 13

Agoniste partiel

Answer 13

capable d’induire un effet, mais il est moins efficace qu’un agoniste total.

Question 14

Agoniste total

Answer 14

agoniste induit la réponse

la plus importante

Question 15

Agoniste inverse partiel

Answer 15

Réduit la réponse de base

mais moins efficacement qu’un agoniste inverse

Question 16

Efficacité

Answer 16

Activation
Rép max
molécule, en se liant au r, induit une réponse

Question 17

Étude de la relation entre

les ligands et les récepteurs

Answer 17

Mesure affinité ou activité

Question 18

Intéraction L/R

Answer 18

Signal d’entrée : stimulus initial
- Liaison L à R en fct affinité -> changement de conformation -> active voie de signalisation : signal en fct affinité
Transduction : transmission signal
Amplification : protéine G = syst ampl
Modulation
Signal de sortie : système effecteur (ex : adénylate cyclase) -> effet/activité/rép induite ou inhibée (ex : AMPc)

Question 19

Modèles (simple à complexe)

Answer 19

Récepteurs purifiés
Fragements membranaires : éclate c
Cellules isolées
Organes isolés
Organisme entier

Question 20

Étude de la liaison spécifique des ligands

Answer 20

Récepteurs purifiés : en fct poches R
Fragements membranaires
Cellules isolées

Question 21

Études fonctionnelles des récepteurs

et caractérisation des ligands

Answer 21

Fragements membranaires
Cellules isolées
Organes isolés
Organisme entier

Question 22

Séparation L marqués liés/non liés nécessité

Answer 22

mod mol -> mod affinité

Question 23

Séparation L marqués liés/non liés méthodes

Answer 23

Centrifugation
Dialyse
Chromatographie
Filtration

Question 24

Filtration

Answer 24

Méthode la plus rapide
membrane : retients les cellules ou membranes et tous les ligands marqués qui sont liés aux membranes/cellules -> molécules pas liées pas retenues sur le filtre -> déchets

Question 25

Utilité études de liaison

Answer 25

Connaître l’affinité du ligand pour un r (pour avoir effet) Connaître le nombre de sites de liaison (nbre R) Stoechiométrie de la liaison (nombre de ligands pour un r) Identification des sous-types de r et détermination de la quantité relative de chaque sous-type (différents sous-types affectent différents organes avec différents effets)

Question 26

Critères qui définissent une liaison spécifique:

Answer 26

Réversibilité Affinité Saturabilité Stéréospécificité

Question 27

Réversibilité

Answer 27

Niveaux : réversibles, quasi réversible, irréversible forces de liaison qui interviennent entre le ligand et le récepteur pas trop fortes intéragit en fct présence AA ds membrane

Question 28

Force de liaison L/R

Answer 28

forces de liaison qui interviennent entre le ligand et le récepteur : liaisons de Van der Waals, des liaisons hydrogènes (pont hydrogène) et des liaisons ioniques (liaisons grande énergie s’opposeraient à la réversibilité de la liaiso

Question 29

Liaison réversible

Answer 29

la plupart des ligands physiologiques et pharmacologiques

Question 30

Liaison quasi irréversible

Answer 30

Composés toxiques ex: venim

Question 31

Liaison irréversible

Answer 31

utilisée dans un contexte d’études structurales

Question 32

Affinité

Answer 32

Occupation Probabilité qu’un ligand occupe un récepteur à un moment donné. C à 50% rép : inversement prop Plus l’affinité d’un ligand est forte pour un récepteur, plus il y a de probabilité qu’il produise un effet via son interaction avec ce récepteur : A se lie à R en fct affinité Plus affinité d’un ligand pour un récepteur est forte, plus la concentration du ligand dans le corps est faible

Question 33

Critères d’affinité

Answer 33

Plus on ajoute un ligandnon radioactif, moins de ligands radioactifs vont lier le récepteur jusqu’àun minimum pour [L radioactif] stable : radioactivité en fct [LNR] (LNR non détecté) 1er plateau : faible variation car non sat augmente C Lnon radioactif, -> déplace L radioactif -> moins de L radioactifs vont lier R -> dim radioactivité 2ème plateau : min

Question 34

courbe de déplacement de la radioactivité en fct [LNRA] avec un ligand non-radioactif à une autre courbe engendrée par un autre ligand non-radioactif ayant une moindre affinité

Answer 34

Déplacement vers la droite avec LNRA ayant plus petite affinité : Ça prend plus de ligand pour déplacer du ligand radioactif

Question 35

Kd

Answer 35

concentration de radioligand requise pour occuper 50% de la population totale des récepteurs Plus la valeur de Kd est petite, meilleure est l’affinit  du ligand pour les sites de liaison spécifique

Question 36

courbe de déplacement de la radioactivité en fct [LNRA] avec un méd à une autre courbe engendrée par un autre méd ayant une moindre affinité

Answer 36

Déplacement vers la droite avec méd ayant plus petite affinité

Question 37

Détermination de la quantité de chaque sous-type

Answer 37

déplacer en 1er le sous-type de récepteur qui a la meilleure affinité pour le ligand déplacer après le deuxième sous-type qui a une affinité plus faible saut = quantité (%) de chacun des sous-types/R même affinité : pas de saut

Question 38

Saturabilité

Answer 38

Liaison spécifique : nbre R/sites de liaison fini et donc saturable Liaison non spécifique : le ligand se fixe à un endroit différent d’un récepteur, nombre de sites infini et donc non-saturable

Question 39

Courbe sat

Answer 39

Sites de liaisons occupés en fct [ligand] Liaison spécifique : Courbe sat atteingnant plateau Liaison non spécifique : Courbe sat linéaire Liaisons totales : Augmente en fct liaison spécifique et non spécifique jusqu’au plateau de spécifique, puis augmente linéaire prop non spécifique

Question 40

Ligand froid

Answer 40

Ligand non marqué

Question 41

Ligand chaud

Answer 41

Ligand marqué

Question 42

Spécificité : exp

Answer 42

Courbe sat augmentation croissante de ligand radioactif : ligand NR se fixe liaison S et liaison NS -> liaison totale mesurée augmentation croissante de ligand radioactif + bcp ligang NR : liaison NR occupe R -> tous les ligand RA déplacés du R -> liaison NS mesurées mesure liaison S : indirectement, LT-LNS

Question 43

B max

Answer 43

nbre R/sites de liaison total

Question 44

stéréospécificité

Answer 44

un isomère optique est plus actif que son énantiomère ex : la l-adrénaline présente une affinité 50 fois supérieure à celle de la d-adrénaline pour les récepteurs alpha-adrénergiques

Question 45

isomère

Answer 45

même nombre d’atomes, mais disposition de ces atomes dans l’espace est différente : diff conformation ->diff affinité

Question 46

Taux d’occupation

Answer 46

nombre de r occupés par un ligand sur le nombre total de R : Y -Y =[L*R]/Bmax=[L*]/(Kd+[L*])

Question 47

Antagonistes

Answer 47

Se lie au récepteur, mais incapable d’induire une activation : n’affecte pas l’équilibre interfère avec la liaison d’une molécule active avec son récepteur : s’opposent à la réponse de la cellule ou du tissu à l’agoniste considéré

Question 48

Formes d’antagonistes

Answer 48

Antagoniste chimique (irréversible) Antagoniste compétitif et non-compétitif Antagoniste fonctionnel Antagoniste surmontable et non surmontable

Question 49

Antagoniste chimique (irréversible)

Answer 49

Association avec le site du récepteur par l’intermédiaire de liaisons covalentes

Question 50

Antagoniste compétitif et non compétitif

Answer 50

Antagoniste compétitif : fixation de l’antagoniste au site de liaison de l’agoniste Antagoniste non-compétitif : fixation de l’antagoniste sur un site de liaison distinct du site de liaison de l’agoniste

Question 51

Antagoniste fonctionnel

Answer 51

interaction résultant à en des processus biochimiques cellulaires distincts Exemple: sur une même cellule, l’agoniste d’un récepteur peut entraîner une contraction et l’agoniste d’un autre récepteur une relaxation

Question 52

Antagoniste surmontable et non surmontable

Answer 52

Antagonisme “surmontable” : compétitif, déplacement vers la droite de la courbe effet/concentration de l’agoniste, sans diminution de l’effet maximum. Antagonisme “insurmontable” : insurmontable, dépression induite par l’antagoniste de l’effet maximum de l’agoniste.

Question 53

Agoniste inverse

Answer 53

Réduit la réponse de base/activité constitutive de R Affinité sélective du ligand pour la forme inactive du récepteur : ligand amène le récepteur dans la conformation Ri et le système est redistribué

Question 54

Application thérapeutique des agonistes inverses

Answer 54

Dans les cas où R trop constitutivement actif : dim act -> dim sympt Syndrome de Cushing : Activation constante du système ß-adrénergique

Question 55

Agonistes “Protéan”

Answer 55

dépendamment des circonstances, un ligand peut générer une réponse différente de Protéus Agoniste qui active un récepteur, mais moins efficacement que la forme spontanée (forme Ra -> Ra’) : dim activité mais >0 Agoniste qui transforme le récepteur quiescent (pas activité spontanée) vers la forme active (Ri -> Ra’)

Question 56

Agoniste biaisé

Answer 56

conventionnel : active toutes les voies de sign biaisé : liaison avec le récepteur induit une conformation du récepteur qui mène à l’activation d’une partie des voies de signalisation du récepteur par l’intermédiaire d’un seul effecteur (protéine G, arrestine) sans activer d’autres effecteurs. Ex: active un signal dépendant d’une seule protéine G alors qu’un ligand non biaisé activera toutes les protéines G ; peut activer les voies d’une protéine G sans activer les voies dépendantes des arrestines et vice versa

Question 57

L’effet de environnement du r

Answer 57

l’ordre d’efficacité des agonistes peut changer pour même r - conditions exp ou patho : présence de certaines mol impliquées dans la signalisation, enrichi

Question 58

R réserves

Answer 58

Fraction du «pool» total des récepteurs qui n’est pas nécessaire à la réponse maximale ou submaximale : Tous les récepteurs ne sont pas occupés pour observer une réponse maximale. - varie en fonction de la sensibilité du tissu et et de l’efficacité de l’agoniste. - maintenir une persistance de l’effet des récepteurs lorsque le nombre total de récepteurs est diminué

Question 59

Réversibilité : preuve

Answer 59

possible changer dynamique rx augmente V -> augmente distance entre R et L -> augmente t L associer R -> diminution LR -> nouvel état équilibre où dim LR et augmente t atteindre état d’équilibre

Question 60

État d’équilibre

Answer 60

autant L qui se fixe à R que L se détache de R

Question 61

différents L ->

Answer 61

différentes voies -> différentes rép

Question 62

Différentes conformations

Answer 62

changement act sans liaison L, dynamique -> diff effets

Question 63

Différent effet pour une même cellule

Answer 63

Différentes conformations R - Différent environnement

Question 64

Changement environnement

Answer 64

Effet conform R -> mod affinité -> mod [L]max -> mod effet activateur