études FIH (MAD) (4) Flashcards
(67 cards)
1
Q
objectifs primaires
A
- sécurité + tolérabilité du med à doses répétées
- trouver MTD après doses multiples
- ## effets indésirables après doses multiples
2
Q
objectifs secondaires
A
PK et PD chez l’humain après doses répétées
3
Q
devis : études //, séquentiel
A
- sujets différents reçoivent chaque dose pdt un nbr de jours
- on augmente dose si la précédente est bien tolérée
- ø sq
- 1 tx par personne
- moment d’admin différents
4
Q
V ou F : on peut pas chevaucher les études à doses uniques et multiples
A
F, on peut mais admin de doses uniques avant
5
Q
sur quoi est basée la dose de départ les les MAD?
A
résultats des SAD
6
Q
durée et période de dosage : pdt cmb le med est donné?
A
dépend de la 1/2 vie
7
Q
durée et période de dosage : fréquence de dosage
A
on peut doser à des fréquences différentes
8
Q
mesures à prendre au cours de l’étude (4)
A
même que SAD
- effets secondaires
- exam médical
- signes vitaux
- tests de lab
9
Q
nommer les tests de laboratoire
A
- sérologie
- biochimie
- hématologie
10
Q
déroulement des études MAD : différences avec SAD
A
- séjour en clinique plus long
- plus de données recueillies
11
Q
règles pour l’arrêt : dans quels cas il faut avoir des règles
A
pour l’arrêt :
- de l’étude
- de dosage d’un individu
- dosage de cohorte
12
Q
objectifs PK
A
- caractériser la PK du produit suite à une administration répétée (idéalement au steady state)
- déterminer si le produit a une PK linéaire
- déterminer si le produit s’accumule
13
Q
temps pour atteindre l’état d’équilibre
A
5-7x le T1/2
14
Q
V ou F : l’état d’équilibre peut être atteint plus rapidement en donnant des doses plus élevées à un intervalle plus court
A
FAUX!! les [ ] seront plus élevées mais le temps pour atteindre l’équilibre est le même
15
Q
PK/PD : à quel moment on peut faire les prises de sang
A
dès le jour 1
16
Q
comment confirmer que l’état d’équilibre est atteint
A
- échantillons souvent recueillis avant le dosage pour comparer les concentrations à l’équilibre
- si valeurs de [ ] sont différentes, équilibre est pas atteint
- valeurs semblables = équilibre
17
Q
ce qu’indique l’index de fluctuation
A
comment les concentrations changent durant l’atteinte de l’équilibre
IF = Cmax ss - Cmin ss/Cmoy
18
Q
V ou F : l’accumulation est indépendante de la dose administrée
A
V
19
Q
utilité de R
A
permet de prédire s’il y a une accumulation du composé (R = ratio d’accumulation)
20
Q
valeur de R s’il n’y a pas d’accumulation
A
< 1,25
21
Q
V ou F : accumulation = toxicité
A
F
22
Q
dans quel cas s’applique R
A
med ayant une PK linéaire
23
Q
PK/PD : principe de superposition
A
pour prédire les [ ] suite à des doses multiples en superposant des profils associés à des doses uniques
24
Q
PK/PD : dans quel cas le principe de superposition s’applique
A
slm si PK est linéaire
25
index de linéarité : données utilisées
études doses multiples : AUC0-tau (steady state)
études à dose unique : AUC0-inf (jour 1)
AUC0-tau/AUC0-inf (jour 1)
26
ce qu'indique un index de linéarité > 1
non linéarité de la PK
27
PK/PD : phénomènes pouvant être associés à une non linéarité en fct du temps
- induction enzymatique (auto-induction)
- inhibition enz (auto-inhibition)
28
expliquer ce que l'auto-induction
le médicament induit la transcription des enzymes responsables de son propre métabolisme
29
expliquer ce que l'auto inhibition
le médicament inhibe les enzymes de son propre métabolisme
30
auto induction ou auto inhibition : avec le temps, la CL augmente
auto-induction
31
auto induction ou auto inhibition : avec le temps, la CL diminue
auto-inhibition
32
auto induction ou auto inhibition : les [ ] croissantes de métabolites pourraient inhiber le métabolisme du parent (diminuer sa CL)
auto-inhibition
33
auto induction ou auto inhibition : exposition diminue avec le temps vs PK linéaire
auto-induction
34
auto induction ou auto inhibition : accumulation observée plus petite que celle prédite par la superposition
auto-induction
35
auto induction ou auto inhibition : exposition augmente avec le temps vs PK linéaire
auto-inhibition
36
nommer 3 façons de comparer les paramètres PK
1. stats descriptives
2. en examinant des figures
3. en effectuant une analyse statistique power model
37
fct du power model
vérifier si le med a une cinétique linéaire
38
power model : indication d'une pente = 1 (ou IC comprenant 1)
PK est dose-proportionnelle
39
3 façons de mesurer la PD
1. qualitatif (mydriase)
2. semi quantitatif (échelle)
3. quantitatif (après prélèvements sanguins par ex)
40
v ou f : les études nous permettent de confirmer que le traitement actif est associé à une réponse PD vs placébo
V
41
données supplémentaires à ajouter si les devis des études sont plus complexes
- effet de la nourriture sur PK/PD
- évaluation des groupes ethniques
42
comment analyser les données avec et sans nourriture
- comparaison des données d'innocuité pour s'assurer que la nourriture n'amplifie pas les EI
- comparaison des paramètres PK/PD avec des stats descriptives
- utilisation d'une ANOVA pour comparer des paramètres PK/PD avec ou sans nourriture
43
pour quels meds doit on tester chez des patients et non des volontaires sains?
cytotoxiques (cancer)
44
oncologie : buts des études de phase 1
- cibler doses à tester en phase 2
- trouver MTD
45
2 raisons pour lesquelles les med modernes utilisent la thérapie ciblée
1. démontre relation dose-réponse différente
2. des doses plus faibles que MTD sont efficaces
46
cas spéciaux - oncologie : devis utilisé
- randomisé, séquentiel ouvert
- population : patients qui répondent pas aux tx standards mais qui ont un état de santé acceptable
47
oncologie : critères des doses
- éviter d'administrer des doses sous-thérapeutiques
- pas de placébo (éthique)
- 1re dose associée à 5-10% de chance d'avoir un dose limiting toxicity
48
oncologie : approches pour décider si on augmente les doses
1. non paramétrique
2. fondée sur la modélisation (bayésienne)
49
v ou f : DLT : représentent des effets qui menacent la vie ou qui sont irréversibles
F (souvent effets II de grade 3-4)
50
principe de la méthode non paramétrique
- décisions basées sur la tox observée
- pas de prédictions, plutôt basé sur des règles
51
nommer 6 exemples de méthodes non paramétriques
1. variation de 3+3
2. up and down
3. biased coin
4. rolling six
5. augmentation accélérée
6. guidée par pharmacologie
52
caractéristiques de la méthode 3+3
- simple à comprendre et appliquer
- nbr élevé d'augmentations de dosage
- plusieurs patients traités avec des doses sous thérapeutiques
- moins de patients traités avec des doses thérapeutiques
53
principe de la méthode up and down
définir d'avance des seuils pour décider si on augmente, diminue ou reste avec la même dose
augmentation/diminution de la dose en fonction de la toxicité
54
méthode up and down : cmt ajuster la dose si le nbr de DLT > seuil supérieur
diminuer la dose précédente
55
méthode up and down : cmt ajuster la dose si le nbr de DLT < seuil inférieur
augmenter la prochaine dose
56
principe du biased-coin design
choix d'augmentation/diminution de la dose basé sur la probabilité d'avoir un DLT (on utilise les données du dernier pt traité)
57
principe de la méthode k in a row
- utilisation des données des derniers k patients traités
- dose augmentée seulement si aucune DLT détectée chez les k patients précédents
58
méthode 3+3 avec augmentation accélérée : particularité
1 pt/cohorte
augmentation de la dose de 40-100% pour 1 patient jusqu'à la DLT
59
méthode 3+3 avec augmentation accélérée : 1 avantage et 1 désavantage
avantage : minimise l'exposition sous-thérapeutique
désavantage : un patient contribuant aux données pour plusieurs doses peut introduire du biais
60
expliquer la méthode guidée par la pharmacologie
variante de 3+3
on utilise une relation entre AUC et toxicité préclinique pour déterminer une AUC cible
comprend 2 étapes :
1. 1 pt/dose et augmentation de 100% jusqu'à DLT ou AUC cible
2. 3+3 avec augmentation de dose de 40%
61
défis de la méthode guidée par la pharmaco
1. difficile de choisir l'AUC cible
2. doit obtenir des données PK rapidement
3. possible biais à cause de la variabilité intersujet (peu de sujets)
62
expliquer le fonctionnement de la méthode basée sur la modélisation
1. utilisation de modèles statistiques pour trouver la dose qui serait probablement associée à la toxicité
2. modélisation bayésienne avec les estimés de départ qui sont améliorés avec la disponibilité des données
3. prédire la dose suivante
63
nommer 3 ex d'approches utilisant la modélisation
1. continual reassessment method and modifications
2. escalation with overdose control
3. modèles avec time to event endpoints
64
méthode non paramétrique : avantages (2)
1. facile à comprendre et appliquer
2. pas de logiciel spécial
65
méthode non paramétrique : limites (3)
1. pas efficace pour trouver la dose cible
2. plus grande poportion de patient traités avec des doses sous-thérapeutiques
3. décisions basées uniquement sur la cohorte précédente
66
méthode basée sur la modélisation : avantages (2)
1. utilise toutes les données dispo
2. estime bien la probabilité d'avoir des DLT en minimisant les doses sous-thérapeutiques
67
méthode basée sur la modélisation : limites (5)
1. difficile à comprendre
2. expertise en modélisation
3. logiciel spécial nécessaire
4. analyse rapide
5. pas de données sur la variabilité intersujet (car 1 pt)
