F5: Neurodegenerative sygdomme II: Alzheimers

Question 1

Hvad afslørede en obduktion på Auguste D’s hjerne?

Answer 1

Obduktionen afslørede en udbredt akkumulering/ophobning af
ekstracellulære senile (amyloid) plaque og
neurofibrillære sammenfiltringer (tangles)

Question 2

Hvad er nogle af de klassiske symptomer på Alzheimers Sygdom?

Answer 2

1. Generel forvirring (problemer med at huske navne og nye begivenheder)
2. Apati (ligegyldighed)
3. Depression
4. Kognitive problemer: glemsomhed,
   koncentrationsproblemer, lette
   sprogforstyrrelser, desorientering i nye
   omgivelser

Question 3

Alzheimers sygdom skyldes forandringer i hjernen. Hvor begynder disse forandringer typisk?

Answer 3

Typisk begynder forandringerne i hippocampus dybt inde i tindingelappen (temporallappen)

Question 4

I hvilken del af hjernen finder tænkning og planlægning sted, samt læring og hukommelse?

Answer 4

Tænkning og planlægning finder sted i frontallappen. Læring og hukommelse finder sted i temporallappen.

Question 5

Hvilke neuroner er særligt påvirkede af celledød ved alzheimers?

Answer 5

Der er særligt de acetylkolinerge neuroner (nerver som har acetylcolin som neurotransmitter) som projicerer til hippocampus og den
frontale hjernebark (frontal cortex), som er
påvirkede af celledød.

Question 6

I forhold til hukommelse, hvad er hippocampus så ansvarlig for?

Answer 6

Hippocampus er ansvarlig for at omlejre hukommelsen fra korttids til langstids.

Question 7

Hvad er de præfrontale hjernelapper (prefrontal
lopes) er involveret i?

Answer 7

De præfrontale hjernelapper er involverede i arbejdshukommelsen (kaldes også korttidshukommelsen)

3 hovedformer for hukommelse:

1. Sensorisk hukommelse – fastholder ubearbejdede sanseindtryk i få sekunder indtil de måske bliver genstand for opmærksomhed.
2. Arbejdshukommelsen gør det muligt for os at fastholde forskellige indtryk og tanker fx. ord og tal i længere tid, så de kan bearbejdes og indgå i mere omfattende tankeprocesser.
3. Langtidshukommelsen – fastholder bearbejdet og struktureret information fx. forståelse og viden livslangt – dog ofte begrænset af glemsel.

Question 8

Hvad er den intermediære stadie af Alzheimers
sygdomssymptomer:

Answer 8

1. Markant hukommelsestab og kognitive problemer.
2. Sprog, bevægelses og visuospatiale koordinerings problemer.
3. Funktionsforstyrrelser.
4. Mindsket selvindsigt og indsigt i sygdommen

Question 9

Hvor i hjernen er centeret for tale og
forståelsen af tale placeret?

Answer 9

Centeret for tale og forståelse af tale er placeret i fortallappen (Bocas området)

Question 10

Hvor i hjernen er centeret for visuospatial orientering placeret?

Answer 10

Centeret for visuospatial orientering placeret occipital- lappen.

Hvad er Visuospatial?
Evnen til visuelt at aflæse sin omverden og kunne huske, danne mening, se mønstre

Question 11

Hvad kendetegner de sene stadier af Alzheimers?

Answer 11

De sene stadier af Alzheimers sygdom
* Personlighedsforandringer - aggression
* Adfærds og psykologiske symptomer, fx
hallucinationer, tvangstanker, angst, depression
og rastløshed.
* Bevægelsesproblemer (motor dysfunction)
* I nogle tilfælde epileptiske anfald
* Svære kognitive problemer
* Tab af autonomi og evnen til at varetage
dagligdagsaktiviteter
* Død skyldes ofte komplikationer pga. reduceret
almene tilstand, fx. lungebetændelse.

Question 12

Hvad kendetegner en hjerne fra en patient med alzheimers vs en patient uden alzheimers?

Answer 12

Ekstensiv hjerneatrofi (brain atrophy/hjernesvind) –
Hjernen skrumper pga. neuronal celledød
Progression af Alzheimers sygdom
Især sprog og hukommelses centrene mindskes.

Question 13

Hvad er de centrale molekylære ændringer
i Alzheimers?

Answer 13

• Amyloide plaque (aggregering/lagring af β-amyloid protein)
• Neurofibriller (neurofibrillære sammenfiltringer (tangles) – aggregater af fosforyleret Tau protein)
• Ændringer i centrale hjernebaner (neurocircuits): Acetylcholin og Glutamat
• Neuroinflammation – Mikroglia aktivering (mikroglia er en gliacelletype, som har fagocytiske egenskaber. De kan optage og nedbryde mikroorganismer og i øvrigt også individets egne beskadigede og udtjente celler.

Question 14

Hvilket enzym kløver Amyloid Precursor Protein (APP) til secreret-APP-alfa (sAPPa) og en 83 lang aminosyrekæde (CTF83) hos en “normal person”?

Answer 14

Det er enzymet alfa-secretase, som kløver amyloid precursor protin (APP) hos en “normal person”.

Question 15

Hvilket enzym kløver APP hos en alzheimerpatient?

Answer 15

Det er enzymet beta-secretase, som kløver APP til secreret-APP-beta (sAPPb) og en 99 lang aminosyrekæde (CTF99)

Question 16

Hvilke af disse sidder i cellemembranen:
- Amyloid Precursor Protein (APP)
- Secreret-APP-alfa (sAPPa)
- Den 83 lange aminosyrekæde (CTF83)
- Secreret-APP-beta (sAPPb)
- Den 99 lang aminosyrekæde (CTF99)

Answer 16

Disse sidder i cellemembranen:
- Amyloid Precursor Protein (APP)
- Den 83 lange aminosyrekæde (CTF83)
- Den 99 lang aminosyrekæde (CTF99)

Question 17

Hvad gør gamma-secretase hos alzheimerpatienter?

Answer 17

Gamma-secretase vil kløve Den 99 lang aminosyrekæde (CTF99) indtil to produkter: AICD og A-beta-40 og A-beta-42.

Question 18

Hvad sker der når A-beta-40/42 reagerer med ApoE?

Answer 18

Når A-beta-40/42 reagerer med ApoE, så vil der dannes amyloid plauqes.

Question 19

Hvad går den amyloide kaskade hypotese ud på?

Answer 19

Amyloide hypotesen formoder, at alzheimers skyldes ekstracellulære depoter af betaamyloid (Aβ). Dannelsen af neurofibrillære tangler samt tab af neuroner er ifølge denne hypotese følgevirkninger af dannelsen af beta-amyloide plak. Beta-amyloide vil misfoldes (beta-sheet struktur) og sammle sig i større samlinger, som udfældes som fibriller og danner amyloide plaques.

Question 20

Hvad kunne være relevante targets hos alzheimers patienter?

Answer 20

γ-secretasen kunne være et relevant
target, pga. kløvningsprodukterne:
Aβ42 and Aβ40.

β-secretase - Inhibitorer

Antistoffer mod Aβ-peptider (40/42)

Question 21

Hvilket gen er et “risikogen” for alzheimers?

Answer 21

Genet ApoE4 er et risikogen for alzheimers

Question 22

Hvad er tau og hvordan reguleres tau?

Answer 22

Tau er et protein som normalt er tilstede i
neuroner:
* En stabilisator af mikrotubuli der fungerer som “jernbanespor” for axonal-transport.

• Tau er reguleret via fosforylering og defosforylering, som spiller en central rolle i reguleringen af axon-transport.

Question 23

Hvad sker der med tau ved alzheimers, og hvordan er tau med til dannelsen af neurofibriller (tangles)

Answer 23

Hos alzheimerspatienter bliver tau-proteinet hyperforsforyleret af forskellige kinaser:
Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) and
cyclin dependent kinase 5 (CDK5)

Hyper-fosforyleret Tau aggregerer til
parrede heliske filamenter inde i cellerne. Når cellerne dør frigives de heliske filamenter og aggregerer til ekstracellulære neurofibriller .

Question 24

Under hvilke tilstande øges fosforleringen af tau?

Answer 24

Fosforleringen af tau øges ved:
1. A-beta-peptider (A-beta-40 og A-beta-42)
2. Lokal inflammation
3. oxidativt stress
4. Mitokondriel skade

Question 25

Hvad går acetylkolin hypotesen ud på, og hvorfor er den relevant?

Answer 25

Acetylkolin hypotesen beskriver, hvordan manglen på neurotransmitteren Acetylcholin måske kan forværre sygdommen.

1. Presynaptiske acetylkolinergiske markører i cerebral cortex (hjernebarken) forsvinder under Alzheimers.
2. Acetylkolinergiske axoner fra den basale
   forhjernes hjerneområder, forgår under
   Alzheimers.
3. Acetylkolinergiske antagonister forstyrrer hukommelse, mens agonister styrker
   hukommelsen.

Question 26

Hvilke lægemidler kan gives til patienter med Alzheimers?

Answer 26

1. Acetylkolinesterase hæmmere –> Mindsker nedbrydningen af Ach Øger synaptisk Ach transmission - forårsager kun milde forbedringer i hukommelse og kognitionstest; ingen forbedringer af adfærds- og psykologiske symptomer.
2. NMDA-receptorantagonister –> har en regulerende virkning på signalstoffet glutamat. Ved Alzheimers sygdom er der for høj aktivitet i de synapser, hvor glutamat er virksomt, og medicinen virker ved at hæmme modtageren (receptoren) for glutamat.

Question 27

Hvorfor er en overdreven aktivering af NMDA-receptorer uhænsigtsmæssig?

Answer 27

Ved en overdreven aktivering af NMDA-receptorer kommer ligeledes et vedvarende Ca2+ influx (overload), som føre til:

1. Aktivering af proteaser og lipaser– som leder til
   ødelæggelse af membran-integriteten
2. Overvældede mitokondrier –> Dannelse af
   reaktive oxygen arter (Reactive oxygen species,
   ROS) og mindsket ATP produktion
3. Overaktiv nitrogenoxidsyntase –> NO+ROS –>
   Peroxynitrit og frie radikaler

Question 28

Hvad er memantine og hvordan virker den?

Answer 28

Memantine er en NMDA-receptor antagonist, der virker ved at binde sig til NMDA-ionreceptoren (der hvor glutamat normalt ville binde sig). Når memantine binder sig til receptoren, blokeres der for calcium influx.

Bivirkninger: hovedpine, svimmelhed, forstoppelse, åndenød, forhøjet blodtryk, (og psykotiske episoder).

Question 29

Mekanismen bag hvorfor Memantine forbedrer
hukommelse og kognition er ukendt. NMDARs har mange vigtige roller som stoffet kunne påvirke, hvilke kunne det være?

Answer 29

1. De glutamaterge NMDARs er mediatorer af
   plasticitet (ændring af form), ansvarlige for langvarige ændringer i synapse struktur og funktion.
2. Overdreven NMDAR aktivitet forårsager
   excitotoksicitet.

Question 30

Hvilke proteiner kan aktivere mikroglia, og hvad sker der, når mikroglia aktiveres?

Answer 30

Det er proteinerne A-beta-40, A-beta-42 og Tau-proteinet, som kan aktivere mikroglia.
Når mikroglia aktiveres, så frigives de pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-6 og TNF-alfa), samt nitrogenoxid og reaktive oxygen arter.

Question 31

Immunoterapi mod Alzheimers bruger
primært Aβ-oligomerene som target, hvilke to antibodies benyttes?

Answer 31

Solanzumab og aducanumab er begge to antibodies, der selektivt binder til A-beta-proteinerne, og derved reducerer amyloide-plaques i patienthjerner

De stopper dog ikke sygdommens udvikling!