F6: Neurodegenerative sygdomme III: Parkinsons

Question 1

Parkinson er en bevægelsessygdom. Hvor hyppig er sygdommen og hvem rammes ofte - mænd eller kvinder?

Answer 1

Parkinson er den næsthyppigste neurodegenerative sygdom (ca. 2-3% af befolkningen rammes ved en alder over 65 år.

Dobbelt så hyppig forekomst hos mænd,
sammenlignet med kvinder

Question 2

Hvordan stilles diagnosen?

Answer 2

Diagnosen: Bradykinesi + 1 andet symptom:

Bradykinesi (Fraværet af frivillig bevægelse)

+ rysten eller muskelstivhed

Question 3

Hvad sker der i hjernen ved parkinson?

Answer 3

1. Akkumulering af α-synuclein aggregater i
   hjernen.
2. Neuronal celledød i Substantia nigra. Substantia nigra er et lille område dybt i hjernen, som er sort (nigra). Ved Parkinsons sygdom dør nervecellerne i dette område. Dette giver stivhed i muskler og nedsatte bevægelser.

Question 4

Hvad kendetegner en sund substantia nigra?

Answer 4

Sund substantia nigra har mange dopamin neuroner.

Hos en person med parkinson, er næsten alle dopamin neuronerne i substantia nigra væk.

Question 5

Hvad indehold de dopamin neuroner, som en parkinson patient har tilbage?

Answer 5

Inde i de få dopamin neuroner, er der ofte en Lewy Body, som består af α-synuclein.

Question 6

Hvad består Lewy Bodies af?

Answer 6

Lewy Bolides består af membran fragmenter og α-synuclein (misfoldet protein eller for meget af proteinet)

Question 7

Hvad er den normale funktion af 140 aa α-synuclein?

Answer 7

Den normale funktion af 140 aa α-synuclein:
* Stærkt udtrykt i hjernens synapser.
* Har et hydrofobisk membran-interagerende domæne
* Er foreslået at regulere genbrug af neurotransmitter-vesikler og mitokondriel funktion

Question 8

Hvad skyldes familiær parkinson?

Answer 8

Familiær parkinson skyldes mutationer (3 forskellige), der øger α-synuclein.

Question 9

Ved øgede mængder eller mutationer af α-synuclein vil genanvendelsen af vesikler blive påvirket, hvordan? - og hvad sker der med dopamin, hvis det sker?

Answer 9

Ved øgede mængder eller mutationer af α-synuclein vil genanvendelsen af vesikler blive påvirket. Hvis genanvendelsen af vesikler falder, så vil man se en reducering af frigivelsen af dopamin - grundet mindre exocytosis. Der vil ske en forøgelse af intracellulært dopamin, og dopaminen vil blive oxideret til dopamin-o-quinone og videre til aminochrome. Begge produkter er toxic for cellerne.

Question 10

Hvad er en prionsygdom?

Answer 10

Prionsygdom: Sygdomme hos dyr og mennesker, som overføres af små proteinkomponenter kaldet prioner.

• Prioner er betegnelsen for proteiner, prion protein (PrP), som primært forekommer i hjernevæv.

Question 11

Hvorfor kunne parkinson være en prionsygdom?

Answer 11

Nye viden tyder på, at α-synuclein-patologi kan sprede sig fra celle til celle på en prion-lignende måde, der gradvist spreder sig til flere hjerneområder, og at denne spredning kan bidrage til den symptomatiske progression.

Question 12

Hvor længe lever en patient ca. efter han/hun har fået diagnoseret parkinson?

Answer 12

Ca. 10-20 år lever en patient efter diagnosen er stillet.

Question 13

Hvad er nogle af de motoriske og non-motoriske symptomer ved parkinson?

Answer 13

Motoriske:
- Bradykinesi (Fraværet af frivillig bevægelse)
- Rysten
- Muskelstivhed
- Fald

Non-motoriske:
- Demens (sidst i sygdomsforløbet)
- REM sleep Behavior Disorder (RBD)
- Angst
- Urinære symptomer
- Depression

Question 14

Hvor længde går der ca. fra en patient oplever en depression til han/hun får stillet diagnosen parkinson?

Answer 14

Der går ca. 2-5 år.

Question 15

Hvilke potentielle faktorer kunne være involveret i sygdomsprogression?

Answer 15

Parkinson-tilfælde fremkaldt af medicin og miljøfaktorer:

1. Antipsykotiske lægemidler (f.eks. klorpromazin, D2R-antagonist).
2. 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP; frozen addict syndrom - forstyrrer mitokondriel oxidativ fosforylering)
3. Miljø (f.eks. herbicider, der hæmmer mitokondriefunktionen)

5-10% af Parkinsons tilfælde er arvelige; gener associeret med familiær tidlig debut begyndende Parkinsons sygdom:
1. α-Synuclein: Øget intracellulært dopamin –> Celletoksicitet
2. Parkin: Tab af intracellulær nedbrydning af fejlfoldede proteiner
3. Leucin-rig gentagen kinase 2 (LRRK2): Mitokondriel forstyrrelse og nedsat Lysosomal autofagi

Question 16

Hvilke potentielle effekter kan der være af α-synuclein?

Answer 16

Udfoldede α-synuclein danner misfoldede proteiner, som kan lede til forstyrrelse af:
1. Macroautofagi (udryddelse af beskadigede celleorganeller eller ubrugte proteiner.
2. Forstyrrelse af protein-
degraderings pathways

De misfoldede proteiner kan også blive til toxic oligomere, der kan lede til mitokondriel dysfunktion. De kan også lede til aktivering af mikroglia, som sætter en neuroinflammation i gang, der kan forstyrre α-synuclein reguleringen/balancen.

De toxic oligomerer kan også gå sammen og danne et beta-pleated sheet og blive til Lewy Bodies.

Question 17

Hvad består basalganglierne af, og hvilken betydning har de?

Answer 17

Basalganglierne er en samling kerner, som ligger dybt inde i storhjernen. De har vigtige opgaver i forberedelsen af viljestyrede bevægelser. Skader på basalganglierne giver derfor først og fremmest motoriske forstyrrelser.

Question 18

Hvor starter de dopaminerge projektioner fra, og hvor fører de hen?

Answer 18

De dopaminerge projektioner leder fra substantia nigra pars compacta til basal nuclei. De leder også fra ventral tegmental area til prefrontal cortex.

Question 19

Hvordan fungerer den dopaminerge synapse?

Answer 19

1. Tyrosin omdannes til L-DOPA ved hjælp af tyrosinhydroxylase.
2. L-DOPA omdannes til dopamin ved hjælp af dopa-decarboxylase
3. Dopamin transporteres ind i vesikler og opbevares der.
4. Dopamin frigives fra vesiklerne ud i synapsekløften, og genoptages derefter af en transporter. Ca. 50% opbevares igen i vensiklerne, resten går til mitokondrierne.
5. Noget af den frigivende dopamin transporteres ind i det postsynaptiske neuron ved hjælp af en postsynaptisk receptor og ion kannal.

Question 20

Hvad er førstevalg til behandling af parkinson?

Answer 20

Levodopa er førstevalget til behandling af parkinson, da det har en positiv effekt på 80% af alle parkinson patienter.
- Levodopa kombineres oftes med carbidopa og/eller entacapone.

Levodopa:
* Øger forventede levealder, men forbedrer ikke alle symptomer (fx dysfagi og kognitivt forfald).
* Forhindrer ikke neurodegenerering (neural celledød) og sygdomsprogressionen.

Bivirkninger
* Dyskinesi – ufrivillige bevægelser i ansigt og lemmer.
* “On-off-effekt” på bevægelse – pludselig tilbagevenden af bradykinesi (minutter til timer).
* Kvalme og tab af appetit, lavt blodtryk, 20% oplever mareridt, forvirring og søvnløshed.

Question 21

Hvorfor gives levodopa med carbidopa og/eller entacapone?

Answer 21

Carbidopa er en DDC-inhibitor (hæmmer enzymet dopadecarboxylase), og omdannelsen af levodopa til dopamin hæmmes herved. Entacapone hæmmer COMT, så levodopa ikke omdannes til 3-MDopa.
Da Levodopa ikke omdannes til dopamin eller 3-MDopa udenfor hjernen, og krydser herved blod-hjerne-barrieren. Når den har krydset blod-hjerne-barrieren kan den omdannes til dopamin og hjælpe med at erstatte noget af det dopamin, som mangler i hjernen.

Question 22

Hvorfor kan dopamin ikke anvendes direkte som lægemiddel?

Answer 22

Dopamin kan ikke passere blod-hjerne-barrieren, og kan derfor ikke nå det ønskede target, som er hjernen.

Question 23

Der findes to monoaminooxidaser (MAO), både en A- og B-form, hvad gør disse?

Answer 23

MAO-A nedbryder nedbryder overvejende noradrenalin og serotonin, mens MAO-B bl.a. nedbryder dopamin.

Question 24

Der findes to forskellige MAO-B-inhibitorer - hvilke? Og hvad er formålet med disse?

Answer 24

Selegilin og rasagilin er irreversible MAO-B-hæmmere, og det antages, at begge stoffer reducerer metaboliseringen af dopamin i basalganglierne. Herved nedbrydes dopaminen i hjernen ikke ligeså hurtigt, hvilket resultere i en øget dopamin signalering og øget dopamin koncentrationer i synapsekløften.

Question 25

Bliver Levodopa ved med at have samme gavnlige effekt?

Answer 25

Nej, med tiden vil levodopa begynde at miste sin effekt. I senere stadier af parkinson er det muligt, at nerverne bliver ude af stand til at lagre dopamin, da neuronal celledød stadig forekommer, selvom man tager lægemidlet.

Question 26

Hvad er medium spiny neuroner?

Answer 26

Medium spiny neurons (MSNs), er en særlig type af GABAergic-inhibitor celler. Medium Spiny Neuroner udgør >90% af striatale neurons. Medium spiny neuroner har to typer af dopaminreceptorer: type D1 og type D2.

Question 27

Hvad er D1 and D2 Dopamin receptorer?

Answer 27

Begge er 7-transmembrane-G-protein-koblede receptorer
* D1Rs er Gαs koblede receptorer, promoverer eksitatorisk transmission
* D2Rs are Gαi koblede receptorer, inhiberer eksitatorisk transmission

*De to receptorer har altså modsatte effekt. Hvor en stimulering af D1-receptorene øger/ikke ændre GABA dannelsen, så vil stimulering af D2-recepetorene mindske dannelse af GABA.

Question 28

Hvad er disinhibering?

Answer 28

Disinhibering er når en inhibitor fjernes

Question 29

Hvilken neuronbane i hhv. parkinson og Huntingtons er svækket?

Answer 29

Ved parkinson er den dopaminerge neuronbane fra substantia nigra (pars compacta) til striatum svækket. Ved Huntingtons sygdom er den GABAerge striatopallidal-neuronbane svækket, hvilket giver modsatte effekter af ændringerne ved parkinson.

Question 30

Dopamin kan aktivere en pathway (D1 og D2) og blokere en anden, hvilken én blokere den, og hvilken én aktivere den?

Answer 30

Dopamine aktiverer den direkte pathway (D1R) og
blokerer den indirekte pathway (D2R)

Question 31

Hvad sker der, hvis D2-receptorer mangler dopamin?

Answer 31

Den indirekte pathway (D2R) stopper bevægelse I
fravær af dopamin via glutamatergisk aktivering af ParsnReticulata GABA neuroner, der projicerer til
Thalamus.

Question 32

Et lægemiddel, som kan bruges til behandling af Parkinson er Levodopa, hvilke andre præparater kan bruges?

Answer 32

Dopaminagonister (ropinirol og pramipexolkan) bruges mod motoriske parkinson symptomer, da de alle virker direkte aktiverende på dopamin-D2-receptorer, hvilket forklarer præparaternes effekt på de motoriske parkinsonsymptomer.

Question 33

Acetulcholinergiske interneuroner udgør kun 1-2% af alle celler i stratum, hvordan påvirker de dopamin receptorer?

Answer 33

Acethylcholinergiske neuroner udøver negativ kontrol over dopamin terminaler. Acetylkolinerge receptorer inhiberer dopamin neuroner.

Muscarine acetylcholin receptor
antagonistser vil derfor være med til at frigive mere dopamin.

Alternative behandlinger:
Orphenadrine, procyclidine og trihexyphenidyl

Question 34

Hvorfor får patienter med parkinson også nedsat humør eller depression?

Answer 34

Ved Parkinsons tabes også andre signalstoffer end dopamin, herunder serotonin, noradrenalin og acetylkolin. Tab af serotonin er sammen med noradrenalin en medvirkende faktor til nedsat humør og depression ved Parkinsons sygdom