Farmacocinética (Administração, Transporte, Absorção e Distribuição)

Question 1

Em que Categorias se pode dividir o Transporte Celular?

Answer 1

Transporte Celular Passivo (de acordo com o gradiente de concentração)
-Difusão Faclitada - mediado por um transportador

Transporte Celular Ativo (contra um gradiente de concentração)

• Transportador que degrada ATP
• Transportador Acoplado a Iões

Question 2

Diferencie Transportador e Canais Iónicos

Answer 2

Os Canais Iónicos têm dois estados: aberto e fechado, estados estes que variam por fenómenos estocásticos e a ligação está em função do tempo, apresentando uma velocidade de transporte muito superior. Já os Transportadores sofrem Alterações Conformacionais para transportarem o substrato por Ligação do mesmo (em função da concentração do mesmo) e têm uma velocidade de transporte muito inferior

Question 3

Quais as Características Fundamentais dos Transportadores?

Answer 3

São Proteínas de Membranas, regulam o influxo de iões e nutrientes, bem como o efluxo de produtos do metabolismo celular. São fundamentais para a Homeostasia Celular e são codificados por 6% do genoma humano. Encontram-se divididos em várias classes, sendo as 2 classes principais os ABC e SLC

Question 4

Descreva os Transportadores ABC

Answer 4

ATP-binding cassette, são 49 transportadores divididos em 7 subclasses (A-G) e são Bombas de Efluxo (apenas efluxo), usando a hidrólise de ATP para transportarem os ligandos contra o seu gradiente de concentração. São alguns exemplos: Glicoproteína P, ABCB1…

Question 5

Descreva os Transportadores SLC

Answer 5

Slute carrier, são 300 transportadores divididos em 47 famílias. Fazem Transporte Facilitado e Transporte contra gradiente de concentração acoplado a gradiente iónico. Responsáveis pelo Uptake (aa, péptidos, iões, xenobióticos, glícidos e outros compostos) e Efluxos. Expressos em vários tecidos, como por exemplo no intestino, fígado, rim e pulmão).

Question 6

A que se assemelha a Cinética dos Transportadores?

Answer 6

À cinética enzimática: saturam e têm uma velocidade máxima que depende do número de transportadores na membrana e tem uma afinadade dada pelo Km.

Question 7

Como é feita a Regulação dos Transportadores na Membrana?

Answer 7

Através da regulação da afinidade (variações no Km) ou da regulação da expressão na membrana (variações no Vmax). Esta última pode ser regulada pelo nível da síntese proteica (níveis de mRNA), por mecanismos de degradação ou pelo turnover (in and out of membrane level) dos transportadores

Question 8

Em que processos estão envolvidos os transportadores?

Answer 8

Absorção, Metabolismo dos Fármacos e Excreção (a nível Hepático e Renal)

Question 9

Descreva o Conceito de Transporte Vetorial

Answer 9

As células epiteliais são polarizadas e a distribuição diferencial dos transportadores pela membrana faz com que seja possível estabelecer um transporte diferencial. Este é assim um transporte assimétrico que envolve os transportadores ABC e SLC, muito importante para a eliminação de fármacos (SNC - barreira hemato-encefálica!), absorção de nutrientes e ácidos biliares no intestino e no metabolismo hepático e renal (excreção).

Question 10

Exemplifique a importância do Transporte Vetorial referindo-se aos Enterócitos

Answer 10

No Intestino a polaridade das células que resulta no transporte diferencial torna-se muito útil para permitir a absorção de nutrientes do lúmen intestinal para os enterócitos e destes para a corrente sanguínea. Por outro lado os metabolitos formados nos enterócitos são excretados de volta ao lúmen pela glicoproteína P (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP) e multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2)

Question 11

Exemplifique a Importância do Transporte Vetorial na Absorção de Fármacos.

Answer 11

O Uptake Hepático de Aniões e Catiões orgânicos, prostaglandinas e sais biliares é feito por transportadores expressos na membrana basolateral (sinusoidal) como OATPs, OATs, OCTs, PGTs e NTCP. Por outro lado, os transportadores ABC expressos na membrana canalicular dos hepatócitos medeiam o efluxo de fármacos, ácidos biliares e produtos de metabolismo contra o gradiente de concentração, para a bílis.

Question 12

Quais os Transportadores Hepáticos mais relevantes?

Answer 12

Na membrana basal encontramos transportadores SLC para:
Aniões Orgânicos - OATPs e OATs
Catiões - OCTs
Sais Biliares - NTCP

Na membrana canicular encontramos transportadores ABC: MRP2, MDR1, BCRP, BSEP e MDR2

Question 13

Exemplifique a Importância do Transporte Vetorial no Metabolismo de Fármacos.

Answer 13

A Excreção de Metabolitos Polares (que precisam de transportadores) é feita sobretudo pelos BCRP, P-gp e MRP2.
Na Membrana Basolateral encontram-se MRP3 e MRP4 para a excreção sinusoidal de metabolitos aniónicos (conjugados de sulfato e de glucorónido) e OATP1B1 ou OATP1B3 para recaptar metabolitos glucoronizados

Question 14

Exemplifique a Importância do Transporte Vetorial na Eliminação de Fármacos.

Answer 14

A recaptação de Fármacos e Metabolitos par ao Túbulo Renal Proximal é mediado pelos transportadores de aniões orgânicos OAT1 e OAT3 e pelo transportador de catiões orgânicos, OCT2 (membrana basal). Já a secreção das células do túbulo proximal para a urina ocorre através dos transportadores OAT4, MRP2, MRP4, MATE1 e MATE2-K.

Question 15

Quais as Implicações Terapêuticas dos Transportadores na Barreira Hemato-Encefálica?

Answer 15

Os Transportadores ABC são altamente expressos pelas células endoteliais que formam a BHE. Estas bombas de efluxo desempenham um papel determinante na manutenção da homeostasia cerebral por impedir de forma ativa a passagem de substâncias nocivas (e fármacos) do sangue para o SNC. Assim vamos aqui encontrar Pgp, BCRP e MRP-1, -2 que, no caso do fármaco passe esta barreira, se responsabilizam pela expulsão rápida do fármaco.

Question 16

Quando se fala de Resistência a Fármacos falamos de um processo multifatorial, explique isto

Answer 16

A Resistência aos Fármacos pode ter várias causas, a saber: DNA Damage Repair, Inibição da Morte Celular, Transições Epitélio.Mesenquimatosas, Alteração do Alvo Farmacológico, Inativação do Fármaco, Epigenética e Efluxo do Fármaco.

Question 17

Como podem os Transportadores participar num Mecanismo de Resistência a Fármacos?

Answer 17

A existência de Bombas de Efluxo nas células que permitam a excreção dos fármacos irá permitir assim que as células não se vejam afetadas pelos mesmos.

Question 18

Exemplifique a Resistência a Fármacos através do MDR1

Answer 18

O MDR1 tem uma importante função fisiológica nas células normais por permitir o efluxo de xenobióticos. A sua expressão encontra-se aumentada nas células tumorais (cólon, fígado e rim) e aumenta também em resposta à QT, sendo assim o primeiro transportador a ser identificado na resistência à QT e assim, à medida que as células eram sujeitas à quimioterapia, a sua eficácia diminuía, já que as células se tornavam menos suscetíveis.

Question 19

Para além de MDR-1, indique alguns outros transportadores envolvidos na resistência à quimioterapia

Answer 19

No pulmão, mama e próstata não existem MDR-1, mas sim transportadores como BCRP e MRP1 que têm uma função semelhante.

Question 20

Como se tem tentado combater esta Resistência aos fármacos antineoplásicos?

Answer 20

Tentando administrar este fármaco com um coadjuvante que iniba estes Transportadores e assim impedir a saída do fármaco de interesse da célula.

Question 21

Quais as Fases Envolvidas na Terapêutica Farmacológica?

Answer 21

1. Fase Farmacêutica (Formas Farmacêuticas e Vias de Administração)
2. Fase Farmacocinética (Absorção, Distribuição, Metabolização, Eliminação)
3. F. Farmacodinâmica (Efeito)
4. F. Terapêutica (Efeito Produzido => Efeito Terapêutico?)

Question 22

O que é a Forma Farmacêutica?

Answer 22

(ou forma galénica) é o Estado final que as substâncias ativas apresentam depois de submetidas às operações farmacêuticas necessárias, a fim de facilitar a sua administração e obter o maior efeito terapêutico desejado.

Question 23

Quando nos referimos à Forma Farmacêutica o que são excipientes?

Answer 23

Todas as substâncias no Medicamento, não são a substância ativa e não têm atividade farmacológica mas sim várias outras funções como por exemplo a solubilização do fármaco, agregação do fármaco, estabilização do fármaco, etc…

Question 24

Enumere os Principais tipos de Excipientes

Answer 24

Desagregantes, Edulcorantes, Emulsionantes, Conservantes, Lubrificantes, Anti-Oxidantes, Diluente, Etc

Question 25

Como podemos classificar as Formas Farmacêuticas?

Answer 25

Segundo a Operação Farmacêutica Principal que leva à sua obtenção (Obtidas por divisão mecânica, extração mecânica, dispersão mecânica, dispersão molecular, dissolução e evaporação, destilação, operações complexas ou múltiplas) Considerando a Forma de Libertação do Princípio Ativo (Libertação convencional, modificada, prolongada, retardada, sequencial) Segundo a via de Administração (Oral, oftálmica, tópica, parentérixa, inalação, retal, vaginal) Segundo Dosage Forms (Sólidas, Líquidas ou Semi-Sólidas)

Question 26

Quanto às Formas Farmacêuticas Sólidas: exemplifique algumas das suas possibilidades

Answer 26

Pós, Granulados, Comprimidos, Pastilhas, Cápsulas, Supositórios, Óvulos, Implantes

Question 27

Quanto às Formas Farmacêuticas Sólidas: quais as suas vantagens?

Answer 27

``` Boa estabilidade medicamentosa Pequeno Volume Baixa Sensação de Gosto Facilidade de Administração Possibilidade de se executarem revestimentos externos (exceto nos pós, aos quais também não se aplica a primeira vantagem) ```

Question 28

Descreva a Seguinte Forma Farmacêutica: Sólida - Pós e quais as suas desvantagens

Answer 28

Usados internamente ou externamente, podendo ser inalados para efeito local ou sistémico Para reconstituição num solvente para administração oral (antibióticos na pediatria) ou parentérica. Apresenta como desvantagens: Fraca estabilidade medicamentosa Alta sensação de gosto Impossibilidade de se executarem revestimentos externos

Question 29

Descreva a Seguinte Forma Farmacêutica: Sólida - Granulados e quais as suas vantagens

Answer 29

Podem ser não revestidos (efervescentes, destinados à preparação de líquidos para administração oral) ou revestidos, gastro-resistentes e de libertação modificada (comprimidos de grânulos com diferentes tamanhos). Apresenta como Vantagens: Mais estéticos que os pós Mais agradáveis de ingerir e de posologia mais facilmente mantida Possibilidade de Revestimentos Externos Podem ser usados para preparar outras formas terapêuticas

Question 30

Descreva a Seguinte Forma Farmacêutica: Sólida - Comprimidos e quais as suas vantagens

Answer 30

Podem ser não revestidos ou revestidos, efervescentes, solúveis, dispersíveis, gastro-resistentes ou de libertação modificada. ``` Apresenta como Vantagens: Dosagem Rigorosa Administração mais Simples Estável Libertação Regulável ```

Question 31

Quais as Funções e Vantagens da existência de Revestimentos nos Comprimidos?

Answer 31

Administração do princípio ativo sem aroma ou sabor desagradável Possibilidade de se utilizarem substâncias que ataquem as mucosas Libertação Controlada Fácil Deglutição Proteção eficaz e conservação dos princípios ativos

Question 32

Explique a Funcionalidade da Presença de uma Bomba Osmótica num Comprimido Revestido

Answer 32

Um Comprimido Revestido com uma Bomba Osmótica que funciona como um reservatório que vai até à superfície do comprimido onde se encontra um orifício para onde entram os fluídos gradualmente e vão dissolvendo ou dispersando a substância ativa e assim de uma forma controlada ao longo do tempo de modo controlado.

Question 33

Quanto aos Comprimidos Revestidos, quando um paciente pergunta se pode dividir o comprimido ao meio, o que se deve pensar?

Answer 33

Raras são as vezes em que um comprimido ao meio deve ser partido: pode estar presente apenas para coloração (e distinção do medicamento) ou para facilitar a deglutição. No caso, por exemplo de um comprimido com bomba osmótica estaremos a impedir a sua administração gradual e a passar para uma administração massuda, o que pode causar problemas.

Question 34

Descreva a Seguinte Forma Farmacêutica: Sólida - Cápsulas

Answer 34

Podem ser cápsulas duras, cápsulas moles (princípio ativo líquido ou pastoso), cápsulas de libertação modificada ou cápsulas gastro-resistentes

Question 35

Descreva a Seguinte Forma Farmacêutica: Sólida - Supositórios e as suas vantagens

Answer 35

Podem apresentar uma Ação Tópica ou Sistémica Apresenta como Vantagens: Não sofrem transformações químicas devido ao contacto com os sucos digestivos Possibilidade de administrar produtos mal suportados pela via oral Substituição da via parentérica quando a administração oral esteja contraindicada ou inacessível Pode ser dado a crianças

Question 36

Descreva a Seguinte Forma Farmacêutica: Sólida - Óvulos

Answer 36

Aplicação Vaginal, ação tópica

Question 37

Quanto às Formas Farmacêuticas Líquidas: exemplifique algumas das suas possibilidades

Answer 37

Soluções, Emulsões e Suspensões É de notar que as emulsões e suspensões são formas líquidas heterogéneas e se for para administração oral e múltipla administração . é necessário agitar. Podem ser usadas para formas farmacêuticas pressurizadas (forma líquida dispersa num gás).

Question 38

Quanto às Formas Farmacêuticas Semi-Sólidas: exemplifique algumas das suas possibilidades

Answer 38

Pomadas, Cremes, Geles, Pastas e Sistemas Transdérmicos.

Question 39

Descreva a Seguinte Forma Farmacêutica: Semi-Sólida - Pomadas

Answer 39

Pomadas propriamente ditas são untuosas e preparadas com excipientes gordurosos ou com polietilenoglicois

Question 40

Descreva a Seguinte Forma Farmacêutica: Semi-Sólida - Cremes

Answer 40

Emulsões de óleo em água (mais penetrantes e mais facilmente removidos da pele ou das roupas) ou de água em óleo (menos penetrantes e mais dificilmente removidos da pele ou das roupas)

Question 41

Descreva a Seguinte Forma Farmacêutica: Semi-Sólida - Geles

Answer 41

Líquidos Gelificados com o auxílio de agentes gelificantes (goma adraganta, amido e derivados de celulose) hidrófobos ou hidrófilos. (homens costumem preferires geles e mulheres cremes)

Question 42

Descreva a Seguinte Forma Farmacêutica: Semi-Sólida - Pastas

Answer 42

Ligeiro efeito secantes, absorve exsudados cutâneos, pouco penetrantes (ação na epiderme) (grande quantidade de pó disperso nos excipientes)

Question 43

Descreva a Seguinte Forma Farmacêutica: Semi-Sólida - Sistemas Transdérmicos (vantagens e desvantagens)

Answer 43

Tem como vantagens: Evitar problemas associados à absorção GI Possibilidade de administração de produtos mal suportados por via oral Substituição da via oral quando contra-indicada ou inacessível Evitar o efeito da primeira passagem Não invasivos Favorecem terapêuticas prolongadas com uma única aplicação (maior adesão) Interrupção da Terapêutica é Rápida Rapidamente identificados em situações de emergência Apresenta como Desvantagens: Apenas aplicável a fármacos relativamente potentes Pode desenvolver dermatite por contacto

Question 44

Como se podem classificar as Vias de Administração?

Answer 44

Sistémica ou Tópica (sem necessidade de absorção). Quanto às Vias de Administração Sistémica podemos ter uma via Entérica (oral, sublingual/bucal ou retal) ou Paraentérica (IV, subcutânea, intramuscular, intraarterial, nasal)

Question 45

Quanto à Via de Administração - Oral, quais as suas vantagens e desvantagens?

Answer 45

Apresenta como vantagens: Fácil Absorção ao longo do tubo digestivo Barata ``` Apresenta como desvantagens: Absorção Parcial Primeira Passagem Irritação da mucosa Sabor Efeito mais lento Degradação de substâncias pelos sucos gástricos Não se pode aplicar a doentes inconscientes ```

Question 46

Quanto à Via de Administração - Bucal, quais as suas vantagens e desvantagens?

Answer 46

Apresenta como Vantagens: Rápida Absorção Não ocorre primeira passagem Apresenta como Desvantagens: Sabor Desagradável Válida apenas para pequenas doses

Question 47

Quanto à Via de Administração - Retal, quais as suas vantagens?

Answer 47

Apresenta como Vantagens: Fármacos não sofrem transformações químicas devido ao contacto com os sucos digestivos Possibilidade de administração de produtos mal suportados por via oral Pode ser dado a crianças

Question 48

Quanto à Via de Administração - Vias Parentéricas, quais os cuidados que devemos ter e que formas farmacêuticas podemos administrar?

Answer 48

Devem ser estéreis, ter pH e tonicidade compatíveis e ser apirogénios. Podem ser administradas soluções e suspensões aquosas ou oleosas, emulsões de óleo em água e comprimidos que se implantam no tecido subcutâneo

Question 49

Que tipos de Formas Farmacêuticas se podem administrar nas Injeções Subcutâneas, Intramusculares e Intravenosas?

Answer 49

SC- volumes de 0.33 a 1ml; FF líquidas como soluções e dispersões (aquosas ou oleosas) e FF sólidas como implantes IM- volumes de 1 a 5ml; FF líquidas como soluções aq. ol. e suspensões IV (bólus ou perfusão)- 1-1000ml; FF líquidas como suspensões aquosas ou emulsões O/A

Question 50

Quais as Limitações das Formas Galénicas Clássicas?

Answer 50

``` Necessidade de administração frequente Má adesão Efeito da primeira passagem Níveis séricos elevados Variação de quantidade absorvida ```

Question 51

Descreva estas novas alternativas de Vias de Administração: Iontophoresis e Phonophoresis

Answer 51

Ambas vias de administração tópica: Iontophoresis - método eletroquímico que aumenta o transporte de algumas moléculas por criar uma diferença de potencial através da pele por aplicação de uma corrente elétrica Phonophoresis - transporte de fármacos através da pele usando ultra-sons

Question 52

Distinga Farmacocinética Básica de Farmacocinética Clínica

Answer 52

A Farmacocinética Básica estuda a evolução temporal das concentrações dos fármacos e seus metabolitos nos diferentes fluidos e tecidos, procurando estabelecer as relações matemáticas necessárias para o desenvolvimento de modelos adequados à sua interpretação. A Farmacocinética Clínica é uma ciência orientada para a racionalização e individualização das terapêuticas

Question 53

É sempre necessário que haja absorção para haver ação terapêutica?

Answer 53

Não, por um lado podemos ter uma ação tópica e por outro lado, uma substância administrada por via IV não sofre absorção.

Question 54

Qual a primeira Fase da Farmacocinética?

Answer 54

Absorção

Question 55

O que ocorre após a absorção do fármaco?

Answer 55

Este encontra-se livre no compartimento central podendo-se manter livre ou ligado a uma proteína. Vai depois ser transportado para o seu local de ação terapêutica, mas também se desloca para locais onde exerce efeitos indesejados. Retorna depois ao compartimento central e pode sofrer metabolização (biotransformação e dá origem a metabolitos) ou não e por fim sofre excreção.

Question 56

Desde a Prescrição até à chegada do fármaco ao local de ação podem-se observar variações na concentração plasmática, o que pode induzir tal acontecimento?

Answer 56

A Compliance, erros de dosagem, alteração da absorção, alteração da massa e volume dos tecidos, interações farmacológicas, excreção e metabolização dos fármacos

Question 57

Descreva o processo de Absorção do fármaco

Answer 57

Trata-se do processo de passagem do fármaco para a circulação sistémica em que se verifica primeiramente uma libertação do mesmo a partir da forma farmacêutica e dispersão nos fluidos do local de absorção, seguida por uma dissolução progressiva do fármaco nestes mesmos fluidos.

Question 58

O que pode condicionar a Velocidade de Absorção do Fármaco?

Answer 58

A Forma Farmacêutica (ex. Comprimido implica Desintegração > Dissolução > Absorção vs Solução implica Mistura com fluidos > Absorção) Via de Administração Características FQ do fármaco Natureza das membranas que têm que ser ultrapassadas Fatores Fisiológicos

Question 59

Organize as seguintes FF de acordo com a sua velocidade de absorção: Suspensão, Comprimido, Solução, Cápsula

Answer 59

Solução > Suspensão > Cápsula > Comprimido (exceto libertações modificadas)

Question 60

Qual a Importância da Via de Administração na Velocidade de Absorção?

Answer 60

Dependendo da Via de Administração vamos encontrar velocidades de absorção diferentes que variam conforme: Área de contacto do fármaco com a estrutura absorvente Duração do contacto Intensidade da irrigação Espessura através da qual se faz a absorção

Question 61

Como variam as Concentrações Plasmáticas para cada uma das seguintes Vias de Administração: Endovenosa, Intramuscular, Oral?

Answer 61

Endovenosa (bólus): No tempo=0 a concentração é máxima e vai diminuindo progressivamente Intramuscular: A CP sobre mais rapidamente que a oral pois há uma absorção mais rápida Oral: A CP sobe mas a um ritmo mais lento

Question 62

Qual a Importância das Características FQ do Fármaco para a Absorção?

Answer 62

A Velocidade de Absorção varia de acordo com: Tamanho da molécula Solubilidade (>lipossolubilidade => >absorção mas um fármaco deve possuir hidrossolubilidade suficiente para se dissolver nos líquidos do local de absorção e lipossolubilidade para atravessar a bicamada lipídica) Grau de Ionização (formas ionizadas são mais hidrossolúveis)

Question 63

Quais os Fatores Fisiológicos que podem afetar a Absorção?

Answer 63

Motilidade Intestinal pH no local de absorção (influencia o grau de ionização dos fármacos) Fluxo Sanguíneo Área de Superfície de Absorção Todos estes podem ser alterados por fatores Patológicos e pela Idade

Question 64

Descreva o Processo de Distribuição do Fármaco e os Fatores que o Influenciam

Answer 64

Trata-se da sua propagação pela Circulação Sistémica e pode ser influenciada por: Tamanho do Órgão Características FQ do fármaco Natureza das membranas a serem ultrapassadas Fatores Fisiológicos Ligação a Proteínas Plasmáticas

Question 65

Qual a Importância das Características FQ do Fármaco para a Distribuição?

Answer 65

A Distribuição do Fármaco será afetada por: Peso Molecular pKa Lipossolubilidade

Question 66

Quais os Fatores Fisiológicos que podem afetar a Distribuição?

Answer 66

Função Cardíaca Fluxo Sanguíneo (ex: o pico da CP é atingido muito rapidamente no cérebro do que no músculo esquelético - ou qualquer outro órgão também menos vascularizado e ainda menos no Tecido Adiposo) Barreiras Fisiológicas (Placenta, BHE)

Question 67

Qual a Importância da Ligação às Proteínas Plasmáticas na Distribuição?

Answer 67

Os Fármacos Ácidos têm uma maior probabilidade de se ligarem à albumina, já os fármacos básicos têm uma maior probabilidade de se ligarem às alfa1-glicoproteínas. Um fármaco que se liga pouco a proteínas plasmáticas facilmente chega ao seu órgão efetor e exerce o seu efeito, facilmente passa paredes biológicas e facilmente será metabolizado e excretado - aumento da concentração plasmática muita rápida. Quando estão ligados, apenas uma baixa percentagem estará livre e só esta percentagem irá exercer o seu efeito - ligação reversível-dinâmica.

Question 68

Como varia o volume de distribuição com a extensão de ligação às proteínas?

Answer 68

varia inversamente

Question 69

Que fatores podem afetar a fração de fármaco-ligando

Answer 69

Hipoalbuminémia (síndrome nefrótico ou cirrose hepática) Gravidez Idade (ligação menor no recém-nascido devido à ocupação das albuminas pela bilirrubina) Patologias Diversas Interações com outros fármacos (Vários fármacos que se ligam a proteínas plasmáticas entram em competição)

Question 70

Quais os possíveis efeitos do metabolismo no fármaco?

Answer 70

Pode tornar o fármaco numa substância tóxica, pode inativá-lo (desejável) ou torná-lo e metabolitos ativos (fármacos com outras ações). Se administramos um pró-fármaco (substância sem ação farmacológica) este necessitará da metabolização para se tornar numa substância farmacologicamente ativa. Todos estes serão eliminados mas deve-se ressalvar ainda que os metabolitos ativos podem depois ser tornados em substâncias tóxicas ou inativas pela metabolização (again)

Question 71

Quais as Fases do Metabolismo?

Answer 71

Fase I e Fase II (não seguem necessariamente a ordem I->II, podendo até não existir uma destas fases para alguns fármacos)

Question 72

O que ocorre na Fase I do Metabolismo?

Answer 72

Introdução ou remoção de grupos funcionais Perda de Função Farmacológica Alteração da Função farmacológica (pró-fármacos) Oxidações Hidroxilações e reduções Hidrólises

Question 73

O que pode ocorrer na Fase II do Metabolismo?

Answer 73

Reações de Conjugação (ác. glucurónico, grupo sulfato, acetil) Formação de Substâncias inativas e mais hidrossolúvios

Question 74

Quais as enzimas responsáveis pelas Reações da fase I do Metabolismo: 1. C e O oxidação, desalquilação 2. N, S e P oxidação 3. Hidrólise de epóxidos

Answer 74

1. Citocromo P450 2. Flavina Monooxigenase 3. Hidrolases Epoxidas

Question 75

Quais as enzimas responsáveis pelas Reações da fase II do Metabolismo: 1. Adição de Sulfato 2. Adição de ác. Glucurónico 3. Adição de glutationa 4. Adição de grupo acetil 5. Adição de grupo metil

Answer 75

1. Sulfotransferases 2. Glurocunosiltransferases UDP 3. Transferases-S-glutationa 4. N-acetiltransferases 5. Metiltransferases

Question 76

Quais as enzimas responsáveis pelas seguintes Reações do Metabolismo: 1. Redução de Álcoois 2. Redução de Aldeidos 3. Reduçáo de quinonas

Answer 76

1. Desidrogenases de Álcool 2. Desidrogenases de Aldeido 3. Oxiredutase quinona NADPH

Question 77

Descreva o Processo de Indução e Inibição da Atividade de Enzimas Microssomais

Answer 77

A Atividade destas enzimas pode aumentar ou diminuir com a administração de certos fármacos (atenção à administração de vários fármacos simultaneamente), exposição a fatores ambientais, doenças e idade. A indução pode originar diminuição da concentração plasmática de fármacos e consequentemente dos seus efeitos e vice-versa

Question 78

Indique o tipo de Reações Químicas que ocorrem para a metabolização de cada um dos seguintes fármacos: 1. Lidocaína 2. Pentobarbital 3. Propanolol 4. Cloropromazina 5. Aspirina 6. Ácido Salicílico

Answer 78

1. N-desalquilação 2. Hidroxilação alifática 3. Hidroxilação Aromática 4. S-Oxidação 5. Hidrólise 6. Glucoronidação

Question 79

Dê 4 exemplos de Pró-Fármacos e da sua Forma Ativa

Answer 79

Prednisona - Prednisolona Enalapril - Enalaprilato Azatiporina - Mercaptopurina Zidovudina - Trifosfato de Zidovudina

Question 80

Dê 3 exemplos de Pró-Fármacos cuja sua Metabolização resulta num produto tóxico e qual este produto

Answer 80

Paracetamol - N-acetil-p-benzoquinonaimina Sulfonamidas - Derivados Acetilados Halotano - Ácido Trifluoroacético

Question 81

O que é o Tempo de Semi-Vida?

Answer 81

Tempo necessário para reduzir a concentração do fármaco a metade

Question 82

Quais os Fatores que Interferem no Metabolismo?

Answer 82

Interações Medicamentosas Disponibilidade/funcionalidade do sistema enzimático Fatores Genéticos Fatores Fisiológicos

Question 83

Explique a Influência da Fisiologia dos Citocromos P450 da criança na Prescrição Farmacológica

Answer 83

Várias isoformas de CYP, sendo cada uma responsável pela metabolização de diversos fármacos. Ao longo da vida não verificamos uniformidade das atividades das diversas isoformas - tal apenas é atingindo na idade adulta. Sobretudo na criança é necessário ter em atenção a prescrição farmacológica pois a capacidade de metabolização dos mesmos está muito alterada (seja por presença de demasiada enzima ou pouca enzima). Se as enzimas estiverem muito diminuídas, ao administrar uma dose "expectável" de acordo com os níveis enzimáticos uniformes, estaremos a provocar Toxicidade, mas se fizermos o mesmo para um fármaco metabolizado por uma enzima que se encontra em níveis muito elevados iremos depararmo-nos com uma falha terapêutica.

Question 84

Explique as Diferenças Fisiológicas Criança/Adulto a considerar relativamente à Cinética Farmacológica para as suas 4 fases

Answer 84

Absorção - pH gástrico (>pH => >ionização => >hidrossolubilidade => água => menor local, e capacidade, de absorção para os fármacos lipofílicos e maior local, e capacidade, de absorção para os fármacos hidrossolúveis) - Capacidade e nível das proteínas plasmáticas Metabolização -Alterações nas enzimas de metabolização Excreção - Filtração Glomerular - Absorção e Secreção Renal Tubular

Question 85

Descreva o Processo de Eliminação de Fármacos

Answer 85

Os fármacos são eliminados do organismo, inalterados ou na forma de metabolitos, sendo o rim o órgão mais importante neste processo Outras vias de eliminação podem incluir: - Suor - Saliva - Lágrimas - Leite - Cabelo - Pele - Bílis - Fezes - Respiração

Question 86

Como varia a Função Renal com a idade?

Answer 86

Perde-se cerca de 1% da mesma por ano

Question 87

Que Fatores influenciam a Eliminação de Fármacos?

Answer 87

Taxa de Filtração Glomerular Taxa de Ligação às Proteínas Plasmáticas (apenas o que não está ligado é filtrado) Mecanismos de Transporte Possíveis Fluxo Sanguíneo Fatores Fisiológicos Ionização (formas não ionizadas de ácidos e bases fracas, bem como substâncias com elevada lipossolubilidade sofrem reabsorção)

Question 88

Explique a Influência do Grau de ionização do Fármaco na Farmacocinética

Answer 88

O grau de ionização depende do pKa do fármaco e varia com o pH do meio [Equação de Henderson-Hasselbach]. Utilizando como Exemplo o ác. acetilsalicílico: A sua forma não ionizada é lipossolúvel e a forma ionizada é hidrossolúvel. Seguindo a eq anterior vemos que a variação do pH vai aumentar ou diminuir a concentração de determinada forma do fármaco fazendo com que este seja mais ou menos eliminado.

Question 89

O que devemos avaliar quando queremos monitorizar e calcular os parâmetros farmacocinéticos de determinado fármaco?

Answer 89

Devemos avaliar a Concentração Plasmática - colher amostras de sangue ao longo do tempo e usamos o pressuposto de que à medida que esta concentração aumenta, também a concentração de fármaco nos tecidos está a aumentar

Question 90

Descreva a Monotorização farmacocinética na prática clínica

Answer 90

Processo que utiliza dados das concentrações plasmáticas de fármacos, juntamente com critérios farmacocinéticos e farmacodinâmicos com o objetivo de otimizar os tratamentos farmacológicos de doentes concretos - minimizar ao máximo a toxicidade e aumentar a eficácia do tratamento.

Question 91

Descreva Matematicamente o Índice Terapêutico

Answer 91

IT= [F. tóxico]/[F. Terapêutico] (quanto maior o IT, mais seguro o fármaco)

Question 92

A que se refere a Variabilidade das Respostas e como justifica a sua existência?

Answer 92

Trata-se do facto de, em diferentes indivíduos, diferentes CP causarem diferentes efeitos. Isto pode ser justificado por diversos pontos: - Diferenças individuais na capacidade de metabolização e eliminação - Variação na absorção - Patologias e Estado Fisiológico - Interações Medicamentosas

Question 93

Há necessidade de fazer monitorização clínica para todos os fármacos? Justifique

Answer 93

Não, deve-se fazer este monitorização para os fármacos que apresentam uma janela terapêutica muito curta e para aqueles que têm uma boa correlação entre as respostas farmacológicas e concentração plasmática. Por outro lado esta ficará comprometida quando não existe um intervalo de concentração terapêutica bem definido, quando ocorre a formação de um metabolito farmacologicamente ativo e quando não existem consequências significativas associadas a concentrações altas ou baixas.

Question 94

Quais os Modelos Farmacocinéticos?

Answer 94

``` Modelos Monocompartimentais (organismo como um só compartimento) Modelos Bicompartimentais (organismo como dois compartimentos) Modelos Multicompartimentais (organismo como vários modelos) ```

Question 95

Descreva o Modelo Monocompartimental

Answer 95

Quando administramos uma dose encontramos uma quantidade (X1) de fármaco após administração que se vai distribuir por um só compartimento e acaba por ser eliminada ao longo do tempo segundo uma constante de eliminação Ke.

Question 96

Descreva o Modelo Bicompartimental

Answer 96

Quando administramos uma dose encontramos uma quantidade (X1) de fármaco após administração que se vai distribuir pelo compartimento central e outra pelo compartimento periférico (X2). X1 acaba por ser eliminada ao longo do tempo segundo uma constante de eliminação Ke. X1 e X2 tendem para um equilíbrio. Ex: Digoxina

Question 97

Descreva o Volume de Distribuição e Explique o porquê deste ser considerado um volume aparente

Answer 97

É o volume de fluido necessário para conter a quantidade total de fármaco no corpo, na mesma concentração que está presente no plasma - relaciona a quantidade de fármaco no corpo com a concentração de fármaco no plasma. Então um fármaco que se distribui menos - mais concentrado no plasma - tem um volume de distribuição menor. Trata-se de um volume aparente pois não é a quantidade de sangue efetiva onde o fármaco está disperso.

Question 98

Descreva Matematicamente o Volume de Distribuição Aparente

Answer 98

Vd= quantidade de fármaco no corpo/CP

Question 99

Que fatores Influenciam o Volume de Distribuição?

Answer 99

Ligação a proteínas plasmáticas e tecidulares Idade do Doente Patologias

Question 100

Descreva o Conceito de Clearance

Answer 100

Volume de Sangue depurado do fármaco por unidade de Tempo (L/h ou mL/min). Este mede a capacidade do organismo de eliminar o fármaco. A clearance total é o somatório da clearance dos vários órgãos envolvidos.

Question 101

Descreva o Conceito de Taxa de Extração (E) e Descreva-o Matematicamente

Answer 101

Um órgão de eliminação (ex: o rim) tem um fluxo sanguíneo (Q), um Cin (concentração de fármaco que entra no órgão) e um Cout (quantidade de fármaco que sai do órgão). A taxa de extração (E) é dada pelo quociente da diferença do Cout e Cin pelo Cin: E= (Cin-Cout)/Cin

Question 102

Descreva Matematicamente a Depuração de um Órgão

Answer 102

Clearance= QxE

Question 103

O que se faz à Cinética de Eliminação para facilitar a sua interpretação gráfica e o que é que desta decorre?

Answer 103

Uma vez que o Gráfico que relaciona a CP com o tempo nos vai apresentar uma curva, para o tornar num gráfico de interpretação mais simples tornamo-lo num logaritmo: lnC(x) =(M) T(x) + lnC(0) <=> <=> deduções <=> <=> Cx = C0 x e^(m.Tx)

Question 104

A partir da Equação que descreve a Cinética de Eliminação de 1º ordem, como podemos chegar ao tempo de semi-vida (T1/2)?

Answer 104

``` Partindo de Cx = C0 x e^(m.Tx) e sabendo que o tempo de semi-vida é atingindo quando Cx=C0/2 C0/2 = C0 x e^(m.T1/2) <=> 1/2 =e^(m.T1/2) <=> Ln (1/2) = Ln e^(m.T1/2) <=> Ln1 - Ln2 = m.T1/2 <=> -ln2 = m.T1/2 <=> 0.7/m = T1/2 ``` Ke - fração de fármaco removido por unidade de tempo Uma vez que m=constante de eliminação (Ke): 0.7/-Ke = T1/2

Question 105

Distinga as Cinéticas de Ordem 1 e de Ordem 0

Answer 105

A Cinética de Ordem 1 é representada por uma curva - a velocidade de eliminação é proporcional à da concentração de fármaco A Cinética de Ordem 0 é representada por uma reta - a velocidade de eliminação do fármaco é independente da concentração de fármaco, sendo eliminada uma concentração fixa de fármaco por unidade de tempo (ex: Fenitoína, AAS e etanol)

Question 106

O que é o AUC?

Answer 106

Area Under the Curve, pode ser utilizada para conhecer a bioestabilidade dos fármacos, sendo dada pela razão entre a dose administrada e a clearance ou pela razão entre a Concentração e o Ke (mg.h/L)

Question 107

Descreva o Conceito de Biodisponibilidade (F)

Answer 107

Representa a fração da dose de um determinado fármaco que atinge a circulação sistémica (e que pode ser usada para a sua função farmacológica e terapêutica) Pode ser calculada pela razão entre a AUC da administração oral e a AUC da administração endovenosa (porque esta última vai dar uma biodisponibilidade de 100%)

Question 108

O que pode interferir com a Biodisponibilidade, de modo a que esta não atinja 100%?

Answer 108

A Extensão da Absorção (Cmax), a Velocidade da Absorção (Tmax) e a Eliminação da Primeira Passagem. A Extensão de Absorção e a Velocidade de Absorção podem ainda ser influenciadas por: Características FQ do fármaco Forma Farmacêutica Via de Administração Estabilidade do Fármaco no Trato GI Metabolização (1ª passagem)

Question 109

Descreva o Processo de Eliminação da Primeira Passagem

Answer 109

Um fármaco administrado por via oral pode, através do Sistema Porta Hepático voltar para o Fígado e sofrer processos de conjugação (fase II) que podem tornar o fármaco mais hidrossolúvel e voltar à circulação ou pode então ser desconjugado por agente microbianos e regressar depois ao fígado para ser finalmente eliminado pela urina.

Question 110

Como se pode calcular a Biodisponibilidade?

Answer 110

F = (1-ER) x f, sendo ER a taxa de extração (clearance hepática x fluxo sanguíneo hepático) e f uma característica de cada fármaco, a absorção

Question 111

Como podemos diminuir a Eliminação de primeira passagem para aumentar a Biodisponibilidade?

Answer 111

``` Via de Administração Sublingual-Circulação Sistémica Frmulações Transdérmicas Via Retal Via Inalatória Via Intravenosa ```

Question 112

Como se obtém uma Concentração de Estado Estacionário?

Answer 112

Infusão IV Contínua ou Esquemas Terapêuticos de Doses Múltiplas, sendo que esta pode ser atingida em minutos, dias ou horas e pode ser mantida durante minutos, dias ou horas.

Question 113

Descreva as Possibilidades da Concentração Média no Estado Estacionário

Answer 113

Muitos dos Fármacos que são administrados em situações crónicas requerem esquemas terapêuticos em que a 2ª dose é administrada antes que a Concentração Plasmática esteja a 0, contando-se assim com o Fator de Acumulação. No entanto, alguns outros fármacos requerem a existência de picos e vales muito acentuados.

Question 114

Como Aumentar a CSS e qual o seu efeito na relação Pico-Vale?

Answer 114

1- Aumentar a dose do fármaco mantendo o intervalo de tempo entre administrações - flutuação mais acentuada entre picos e vales 2- Manter a dose e administrar mais frequentemente - reduz-se a diferença entre picos e vales

Question 115

Como se pode prever quando é que determinado fármaco vai atingir a concentração média no estado estacionário?

Answer 115

Sabendo o tempo de semi-vida desse fármaco - são necessários 5 tempos de semi-vida para que o fármaco atinja a CSS

Question 116

Como se pode prever a CSS?

Answer 116

Cpico(SS) = X0/V x 1/(1-e^-Ket)

Question 117

O que podemos fazer quando o Tempo para atingir a CSS é grande?

Answer 117

Administração de uma Loading Dose - aumento da CP para facilitar a chegada à CSS e só depois administração da Dose de Manutenção

Question 118

Como podemos Descrever o Estado Estacionário numa Infusão Contínua

Answer 118

A Velocidade de Entrada do Fármaco é igual à Velocidade de Saída