Farmacodinâmica Flashcards
Qual a Importância de ter Recetores como alvo de muitas Terapêuticas?
Historicamente foi com a compreensão das alterações numa patologia e seguindo-se à identificação do recetor de membrana alterado que se deu um avanço farmacológico
Descreva o conceito de Seletividade e a sua Importância
Um fármaco deve ser seletivo, ou seja, apresentar um grau de ação mais elevado no local desejado do que nos outros. Interessa saber como os fármacos são seletivos para cada recetor (e a que concentrações) e compreender as concentrações eficazes (sendo que não se aplica a ideia de que mais é melhor, já que isto pode levar a uma reação não-seletiva e inespecífica).
Os fármacos são específicos?
Não, isto implicaria ter apenas a ação desejada e tal não ocorre.
Que tipos de Ligações se podem estabelecer entre os fármacos e as membranas?
Ligações Covalentes; Ligações Fracas entre o Ligando e o Alvo (de natureza bioelétrica fraca);
Descreva as Ligações Covalentes
São as que têm maior energia de ligação, irreversíveis (exceto em biologia), sendo que a maioria dos fármacos NÃO estabelece ligações covalentes com os seus alvos - queremos ligações fracas entre ligando e alvo.
Descreva as Ligações Fracas entre o ligando e o alvo
Ligações de Triplo Dipolo-Dipolo, Pontes de Hidrogénio, Dipolo Induzido e Forças de van der Waals e são as mais frequentes na farmacologia
De que se trata um Recetor Órfão?
Um recetor é uma proteína membranar que reconhece uma substância (habitualmente endógena) que, no caso de não se conhecer o seu ligando se designa por Recetor Órfão
Como se caracterizam os recetores numa perspetiva farmacológica por aproximações funcionais?
Aproximação Funcional - EC50, Emáx, pA2, Ka
Aproximação molecular com uso de radioligandos Kd e Bmax
Aproximação Morfológica
O que é um agonista?
Ligando que se liga ao recetor e desencadeia uma resposta biológica. Para isto acontecer, esta ligação deve ser feita com determinada afinidade (Kd) e uma eficácia (Emax - efeito máximo). Existem 3 tipos de agonistas:
- Agonista Total (eficácia=1)
- Agonista Parcial (eficácia entre 0 e 1, não desencadeia resposta total)
- Agonista Inverso (eficácia negativa)
O que é um Antagonista?
Substância que se liga a um recetor mas não desencadeia uma resposta biológica (tem afinidade mas não tem eficácia)
Qual a importância farmacológica dos Antagonistas?
Estes previnem a ação do ligando endógeno, sendo utilizadas para correções de Hiperfunções
Que tipos de Antagonistas podemos encontrar?
Antagonistas Competitivos (sendo que estes podem ser Reversíveis ou Irreversíveis) e Antagonistas Não Competitivos
Qual a distinção entre Afinidade e Eficácia?
Afinidade refere-se ao grau de ocupação do recetor para cada momento e para concentração de ligando, enquanto que Eficácia se trata da resposta biológica e da sua intensidade para determinada ocupação de recetores.
Como se quantifica a afinidade?
Através da Lei da Ação das Massas, em que Ligando (D) e Recetor (R):
D+R DR ->efeito
A afinidade quantifica-se através da Kd
Quais os postulados necessários para aplicar a Lei da Ação das Massas?
- A ligação fármaco-recetor é reversível (caso isto não se verifique a lei não se aplica)
- Todos os R são idênticos e igualmente acessíveis ao fármaco (não totalmente verificável na realidade já que se verificam variações na sua fosforilação, glicosilação, etc…) sendo que este postulado está mais próximo da realidade quanto mais permeável for o tecido.
- O efeito obtido é proporcional ao nº de recetores (tal postulado verifica-se como verdadeiro quando se aplica a uma determinada gama de concentrações)
- A quantidade de fármaco ligada ao recetor é diminuta comparativamente à quantidade total de fármaco.
Como se representa o equilíbrio das velocidades de formação e dissociação do complexo DR?
Velocidade de Formação -> k1 (K+1) Velocidade de Dissociação -> k2 (K-1) k1 x [D] x [R] = k2 x [DR] Assim Kd é uma medida de afinidade, representando a constante de dissociação em equilíbrio Kd= k2/k1 = ([D]x[R])/[DR]
Como se mede a ocupação dos recetores?
Receptor Ocupancy (proporção dos recetores que estão ocupados, quando não estamos na presença de antagonista) [DR]/[Rt] = [D]/(Kd+[D])
sendo que Rt= DR + R (concentração total de recetores)
Para além da medida de afinidade, que mais representa Kd?
A concentração de fármaco que vai ocupar 50% dos recetores
Como podemos descrever a relação Concentração-Resposta (Dose-Efeito)?
Esta relação pode ser representada por EC50 (concentração de fármaco que produz 50% de efeito) que pode ser detetada na representação semilogarítmica desta relação, sendo que é uma sigmóide e apresenta como vantagens (relativamente à linear) a maior facilidade em estabelecer o Emáx (pois tem múltiplos de concentrações) e o Ec50. O Gráfico Linear apresenta uma hipérbole que satura no infinito (Emáx) e por mais que se aumente a concentração não se obtém resposta; é mais difícil tirar uma concentração que produza 50% do efeito (ascensão muito rápida).
Diferencie Kd de EC50
Quando se mede a função não se sabe quantos recetores perfazem 50% da ocupação, apenas as concentrações para as quais surgem efeitos. Nestes casos mede-se o produto do efeito com a conenctração - EC50, sendo que este varia conforme o local e o Kd é fixo. São quase sempre diferentes (pois não depende apenas da ocupação, mas também da eficácia e do número total de recetores e o Kd depende apenas da ocupação).
Se Kd=EC50, o que significa?
Situação rara em que 50% de efeito corresponde a 50% da ocupação de recetores
Se Kd>EC50, o que significa?
Há mais recetores do que os necessários (50% de efeito sendo que nem 50% dos recetores estão ocupados), sendo um mecanismo de segurança biológico que se verifica muito frequentemente
Se Kd
Não tão frequente como o inverso: os recetores podem estar ocupados mas a eficácia é reduzida. Pode haver sempre mais ocupação do que aquela que se depreende através do efeito.
Em estudos funcionais a qual das medidas (Kd ou EC50) podemos recorrer?
EC50, já que reflete o Kd mas não é o Kd e demonstra aspetos funcionais.
É possível calcular a relação do EC50 e Kd?
Não, já que se trata de uma função de, não de uma multiplicação algébrica dos vários parâmetros e depende dos mesmos.
Quando comparamos 2 antagonistas com afinidades aparentes diferentes, porque usamos o termo afinidade aparente e não apenas afinidade?
O termo afinidade aparente (potência relativa) é utilizado uma vez que não temos acesso à afinidade em si enquanto fazemos estudos funcionais com antagonistas no mesmo tecido, para o mesmo efeito e apenas antagonistas diferentes.
Como deve ser encarada a tomada de decisão relativa à dosagem?
Esta requer conhecimento prévio de determinados parâmetros como o Kd e a sua afinidade aparente para um determinado órgão e esta depende bastante do objetivo: ativar completamente um sistema, bloquear completamente, ativar/bloquear parcialmente, etc…
Como é que os fármacos digitálicos (baína) exemplificam a importância do conhecimento das dosagens?
Estes fármacos inibem a bomba de Na+/K+ (patologias cardíacas). A sua margem terapêutica (diferença entre a dose eficaz e a dose excessiva e perigosa) é muito reduzida - se a bomba for totalmente bloqueada há morte celular e se for parcialmente bloqueada ocorre a despolarização celular das células do miocárdio permitindo o controlo das células do miocárdio.
