SNA II

Question 1

Quais as moléculas associadas ao sistema adrenérgico?

Answer 1

Catecolaminas - dopamina, adrenalina e noradrenalina (medeia a comunicação entre o neurónio pós-ganglionar do simpático e o órgão alvo)

Question 2

Descreva a Sequência de Compostos da Síntese de Catecolaminas

Answer 2

L-Tirosina
L-DOPA
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina

Question 3

Indique 2moléculas Catecolaminas Sintéticas

Answer 3

isoprenalina (isoproterenol)

fenilefrina

Question 4

Indique alguns fármacos relevantes na cascata de síntese de catecolaminas

Answer 4

alfa-metiltirosina - sem efeito terapêutico mas boqueia a síntese de dopamina (L-DOPA)
carbidopa - bloqueia a síntese de dopamina e não passa a BBB (muitas vezes administrado enquanto há tentativa de obtenção aumento de dopamina no central)

Question 5

Qual a molécula que medeia o armazenamento vesicular da NA?

Answer 5

VMAT (vesicular mono amine transporter)

As vesículas permitem evitar a inativação da NA por enzimas que estão no citoplasma - Monoaminoxidases (MAO)

Question 6

Indique o Fármaco (atualmente em desuso) responsável pelo bloqueio da VMAT

Answer 6

Reserpina - impede a incorporação de NA nas vesículas, inibe a libertação exocitótica de NA e há depleção de NA

Question 7

Como é feita a Libertação da NA e onde é que esta vai atuar?

Answer 7

Exocitose, dependente de cálcio.
Atua em recetores pré-sinápticos como reguladores negativos de libertação (mACh-heterorrecetor, alfa2- autorrecetor, etc)

Question 8

Indique alguns fármacos importantes na Produção de Libertação de NA

Answer 8

São simpaticomiméticos com ação indireta:

• Tiramina
• Efedrina
• Anfetaminas

Question 9

Indique alguns fármacos importantes na Inibição de Libertação de NA

Answer 9

Simpatolíticos de ação indireta:

• Guanetidina (acumula-se nas vesículas, sendo um falso NT)
• Metildopa (síntese de falso NT metilnoradrenalina, potente agonista alfa-2)
• Reserpina (depleção de NA por inibição de VMAT)

Question 10

Como é feita a Inativação da NA?

Answer 10

Por recaptação na terminação nervosa, graças a um transportador - NET (neuronal epinephrine transporter) e que faz recaptação de cerca de 75% da NA libertada. Este é bloqueado pela cocaína, anfetaminas, antidepressivos tricíclicos como a desipramina) (simpaticomiméticos de ação indireta)

Ainda que não tão eficaz e já a nível extraneuronal, também contribui para a recaptação de NA o EMT (extraneuronal monoamine transporter). É bloqueado pela Hidrocortisona (simpaticomimético de ação indireta).

Question 11

Quais as Enzimas responsáveis pela Metabolização das Catecolaminas?

Answer 11

MAO A e B, sendo a A a que metaboliza preferencialmente a NA (B -> dopamina)
Catecolaminotransferases (COMT)

Question 12

Indique alguns inibidores da MAO-A e de COMT

Answer 12

MAO-A: Clorgilina

COMT: Tolcapone, Entalcapone

Question 13

Quanto às Ações da NA, quais as 2 famílias de recetores adrenérgicos?

Answer 13

alfa: noradrenalina»isoprenalina
beta: isoprenalina>noradrenalina

Question 14

Quais as Subfamílias dos Recetores alfa?

Answer 14

alfa1 - positivamente acoplados à fosfolipase C [equivalente aos muscarínicos ímpares]
alfa2 - positivamente acoplados a Gi/o, inibição da Adenilciclase e canais de cálcio [equivalente aos muscarínicos pares]

Question 15

Descreva o efeito dos recetores alfa e beta na contratilidade do músculo liso

Answer 15

Tal como nos recetores muscarínicos, a ativação de M3 provoca a contração pelo aumento de cálcio, o mesmo ocorre ao nível dos recetores alfa1, pela mesma cascata.
Os Recetores alfa2 por um lado levam à contração muscular por diminuírem a quantidade de cAMP, mas por outro lado levam a uma redução da contração por inibição da ACh
Os recetores beta levam a uma redução da contração pois levam a um aumento da produção do cAMP - inibição da capacidade de fosforilação da MLCK

Question 16

Quais as diferenças no mecanismos de ação de cAMP no músculo liso e no músculo cardíaco?

Answer 16

No caso do músculo cardíaco um aumento do cAMP vai levar a um aumento da contração muscular, já que interfere com a fosforilação da miosina.
No caso do músculo cardíaco o aumento do cAMP porque a ativação da PKA facilita canais de cálcio e facilita a ação do cálcio sobre a troponina -> contração

Question 17

Sintetize onde se encontram os vários recetores adrenérgicos e as suas funções

Answer 17

Ao nível do coração encontramos recetores beta1 que aumentam a frequência, força e automatismo do mesmo.
Ao nível dos vasos sanguíneos encontramos recetores alfa1 que provocam constrição, mas nos do músculo são beta2 que provocam dilatação.
Ao nível do rim encontram-se recetores alfa1 que provocam secreção de renina
Na bexiga estão presentes recetores alfa1 que provocam contração do esfíncter, mas são um subtipo diferente daqueles presentes nos vasos.
Ao nível dos brônquios há apenas inervação simpática no músculo liso que provoca dilatação, assegurada por beta2.
Ao nível do trato GI encontramos recetores alfa1, alfa2 e beta2 a provocar uma diminuição de mobilidade e alfa1 e beta2 a provocar contração.
Nas glândulas salivares temos recetores alfa e beta a assegurar secreção, já nas sudoríparas a secreção simpática é assegurada por recetores M3.

Question 18

Descreva as Ações Cardiovasculares dos Agonistas de Alfa1

Answer 18

Vasoconstrição, >Resistência Periférica e >Pressão Arterial
É de salientar que este aumento de PA vai levar à ativação de mecanismos reflexos: ativação de barorrecetores, provocando bradicardia reflexa e inibindo a respiração

Question 19

Descreva as Ações Cardiovasculares dos Agonistas de Beta

Answer 19

1-aumento da FC e da Força de Contração

2-Vasodilatação (

Question 20

Descreva as Ações Cardiovasculares das Catecolaminas

Answer 20

Com uma ação predominantemente alfa (noradrenalina): Vasoconstrição e aumento da PA, bem como da RVP e uma pequena variação da frequência, eventualmente relacionado com o aumento da PA
Com uma ação predominantemente beta vemos um aumento de FC muito marcado e, devido à vasodilatação, uma diminuição da RVP e uma alteração da PA que se vai principalmente refletir na diastólica.

Question 21

Para além da ação cardiovascular, que outro papel fundamental desempenham as catecolaminas através do SNS para a resposta fight or flight?

Answer 21

Obtenção de Energia:

• formação de glucose
• formação de energia a partir de glicogénio (no fígado por agonistas beta1 e alfa, no músculo apenas beta1) e de reservas lipídicas (beta3 no fígado)

Question 22

Qual a Importância dos Recetores Beta3 para a indústria farmacêutica?

Answer 22

São razoavelmente pouco expressos ao nível do SNA e por isso têm sido muito estudados para o controlo de obesidade. No entanto, é importante referir que ainda não há fármacos agonistas de beta3 comercialmente ativos

Question 23

Indique e Descreva os Agonistas com uso Clínicos dos Recetores Adrenérgicos e o seu tipo de ação

Answer 23

São simpaticomiméticos de ação direta:
Ao nível do Sistema Cardiovascular são usados em caso de:
-Paragem Cardíaca, Choque Anafilático ou Choque Cardiogénico: ADRENALINA (ação rápida) ou DOBUTAMINA (agonista de beta1)
-Prolongamento da ação de anestéticos locais (ADRENALINA)
-Como hipotensor: CLONIDINA (também tem ação central, alfa2, inibe a libertação de NA)
Ao nível do Sistema Respiratório são usados em caso de:
-Asma: SALBUTAMOL, TERBUTALINA, SALMETROL, FORMOTEROL (agonistas de beta2)
-Descongestionante nasal (tópica): FENILEFRINA (alfa2, pequeno t1/2 plasmático) ou EFEDRINA (aumenta a libertação de NA - alfa e beta; ação rápida e também em casos de SOS asmático como simpaticomimético de ação indireta)

Question 24

Indique e Descreva os Antagonistas com uso Clínicos dos Recetores Adrenérgicos alfa1 e o seu tipo de ação

Answer 24

São Simpatolíticos de ação direta

• Hipertensão Severa: Prazosina, Doxazosina, Terazosina (mais difícil controlo tencional, ação indesejável e impotência)
• Feocromocitona: FENOXIBENZAMINA (alfa1 irreversível) e ATENOLOL (beta1)
• Hipertrofia benigna da próstata (para reduzir a retenção urinária): TANSOLUZINA (alfa1A- uroseletivo, ação indesejável e dificuldade ejaculatória)

Question 25

Indique e Descreva os Antagonistas com uso Clínicos dos Recetores Adrenérgicos Beta e o seu tipo de ação

Answer 25

São simpaticolíticos de Ação Direta

• Disritmias, angina pectoris, hipertensão (inibição da secreção de renina, redução do débito cardíaco, redução do tónus simpático CNS) [também para controlo do tremor associado a ansiedade] PROPANOLOL e ALPRENOLOL (beta1 e beta2; ação indesejada: broncoconstrição e frio nas extremidades) ou ATENOLOL, PRACTOLOL, METOPROLOL, NEBIVOLOL (beta1, menor risco de broncoconstrição)
• Glaucoma (diminuição da pressão intraocular) TIMOLOL (beta1 e beta2, aplicação tópica, risco de ação sistémica)

Question 26

Defina as Substâncias que compõem o sistema NANC

Answer 26

Substâncias que controlam o SNA de alguma forma modulam a sua ação, fazendo até de veículo de comunicação entre neurónios e órgãos efetores ou ganglionar, etc: podemos incluir nestes o ATP, neuropéptido Y e Péptido Vasoativo Intestinal (VIP) (mas podemos ainda incluir a dopamina, o NO, a substância P, a GRH, etc)

Question 27

Descreva a Importância do ATP para além da sua função como molécula energética

Answer 27

Está co-armazenado com os NT nas vesículas sinápticas e é importante para manter as bombas de protões (as vesículas são acídicas, é preciso acumular H+ na vesícula para manter o seu pH e é uma bomba de Hidrogénio que vai desempenhar esta função)
Há ainda vesículas sinápticas que têm apenas ATP pelo que há algum debate se estes desempenharão algum papel como NTs (a nível do SNC)

Question 28

Ilustre como foi descoberta a Importância do ATP no sistema NANC

Answer 28

Durante a medição de contrações do íleo em que houve administração de Prazosina (antagonista de alfa1) e não consegui prevenir totalmente a contração. Só ao usar também um antagonista de P2 (recetor de ATP) - Suramina, é que inibiu a contração. Observou ainda que ao utilizar apenas Suramina houve um componente mais lento da contração.
Isto indica que embora a NA seja um Neurotransmissor importante para esta contração , não é o único mecanismo a ser utilizado: o ATP é indispensável para uma resposta completa: COTRANSMISSÃO

Question 29

Para além da Cotransmissão, que outra função muito importante tem o ATP na Neurotransmissão e como a desempenha?

Answer 29

Para além da Cotransmissão via recetores P2, o ATP também apresenta uma função de feedback negativo de controlo da da própria NT, graças aos recetores P1 pela degradação de ATP formando adenosina na fenda sináptica.

Question 30

Descreva os Recetores de Membrana para o ATP extracelular e para o ATP degradado extracelularmente em ADO

Answer 30

ATP
P2X - ionotrópicos para Na+
P2Y - metabotrópicos (Gq - aumento de cálcio a partir dos armazéns intracelulares, ou Gi/o)

ADO:
A1 (Gi/o, alta afinidade)
A2 (Gs, pode ser A2A, também como alta afinidade, ou A2B)
A3
Todos metabotrópicos

Question 31

Liste os Fármacos que atuam nos Recetores de ATP

Answer 31

Colpidigrel - antiplaquetário, quando há risco de trombose (idosos). Antagonista de P2Y que está muito presente nas plaquetas onde promove a formação de coágulos
Cafeína e Teofilína - antagonistas dos recetores A, têm ação broncodilatadora

Question 32

Descreva o VIP como componente do Sistema NANC

Answer 32

Ação Vasodilatadora porque potencia a libertação de NO no endotélio e aumento da motilidade intestinal porque potencia a ação de ACh no músculo liso

Question 33

Descreva o Conceito de Neuromodulação

Answer 33

Neuromoduladores não modificam diretamente a atividade a nível pós-sináptico: estes são libertados de várias células de vários componentes (pré-sinápticos, pós-sinápticos, células da glia ou Schwann, etc), acumulando-se a nível sináptico para depois atuar em recetores próprios mas controlando a libertação ou ação do neurotransmissor. Tipicamente associados a recetores metabotrópicos, ativando cascatas de sinalização que podem promover a fosforilação por exemplo do recetor do NT e alterar a sua capacidade de resposta.

Question 34

Descreva o Modelo de Ação da Adenosina na Neuromodulação

Answer 34

É recaptada por transporte e também é libertada por um transportador - ela própria é uma molécula que pode ser libertada pelas células por exemplo, em situações de hipóxia, quando há diminuição da carga energética da célula, acumulação de adenosina no citoplasma

Question 35

Que fármacos conhece com influência no mecanismo de ação da adenosina?

Answer 35

Dipiridamole: aumenta a ação da adenosina por bloquear a sua recaptação - é um vasodilatador e antiagregante plaquetário

Question 36

Quais as Ações mais relevantes da ADO?

Answer 36

A1 (Gi/o):

• SN (simpático e parassimpático): cAMP)
• Anti-inflamação
• Aumenta ventilação (ação sobre o corpo carotídeo)
• Plaquetas (antiagregação - >cAMP)

Question 37

Descreva a Ação da Cafeína

Answer 37

Antagonista dos Recetores da Adenosina que também tem outras ações - inibição das difosfodiesterases: >cAMP e >cGMP

Question 38

Descreva a ação do NPY

Answer 38

Ação principalmente nas terminações noradrenérgicas, potenciando a nível pós-sináptico a ação da NA, não como cotransmissor, mas sim por facilitar a resposta sináptica da NA - ação facilitadora, sozinho não tem efeito
Pré-sinpaticamente inibe a libertação de NA pelo recetor NPY2 (Gi/Go coupled)