Forme spharamceutique pour usage optique nasale et ophtalmique

Question 1

Pourquoi existe-t-il des formes pharmaceutiques pour usage otique, nasal et ophtalmique?

Answer 1

• Facilité d’administration

- Action locale

Question 2

Pourquoi existe-t-il des formes pharmaceutiques pour usage otique, nasal et ophtalmique?
Facilité d’administration

Answer 2

Technique intuitive et relativement simple
Relativement non-invasif
Facilite l’observance
(Maux à l’oeil/oreille/nez → Ah oui, ma Rx!
Local/non-invasif→ moins de préjugés vs. Rx)

Question 3

Pourquoi existe-t-il des formes pharmaceutiques pour usage otique, nasal et ophtalmique?
Action locale

Answer 3

Pas/moins d’exposition systémique
(Moins d’effets secondaires)
Concentrations locales plus élevées
(Moins d’effets secondaires)
Métabolisme différent
(-Pas de premier passage hépatique 
-Pas d’enzymes de dégradation)

Question 4

Quelques exemples de médicaments pouvant bénéficier d’une application otique/nasale/opthalmique:

Answer 4

Slide 5

Question 5

Désavantages généraux des formes pharmaceutiques pour usage otique/nasal/opthalmique:

Answer 5

slide 6

Question 6

Caractéristiques des formulations pharmaceutiques

Générales:

Answer 6

Teneur (໒, oeil, O) : quantité de principe actif présente
pH (໒, oeil, O) : acidité/basicité de la solution
Capacité tampon (໒, oeil, O) : capacité à maintenir le pH
Osmolarité (໒, oeil) : quantité de matière en solution, concentration en soluté Viscosité et tension de surface (໒, oeil, O) : cohésion du liquide (taille des gouttes) Stérilité/limite microbienne (໒, oeil) : selon voie d’administration
Particules en suspension (oeil) : de provenance inconnue, ne pouvant être quantifiées
O=oreille

Question 7

Caractéristiques des formulations pharmaceutiques
Excipients importants (teneur réglementée):

Answer 7

Agents de conservation (antioxidant, antimicrobiens) Agents perméabilisants/solvants non-aqueux

Question 8

Caractéristiques des formulations pharmaceutiques

Relatives au dispositif d’administration/emballage

Answer 8

Réactivité biologique
Taille et distribution de taille des gouttelettes
Matériel pouvant être extrait (plastiques, adhésifs, plastifiants)
Capacité à maintenir la stérilité

Question 9

Caractéristiques des formulations pharmaceutiques

Régies par une législation et réglementation stricte:

Answer 9

Organismes législatifs: Santé Canada, FDA

Recueils officiels et réglementaires: The International Pharmacopeia, USP/NF, Phar. Eur.

Question 10

Caractéristiques des formulations pharmaceutiques

Varient selon:

Answer 10

La nature du principe actif

La voie d’administration

Question 11

Caractéristiques des formulations pharmaceutiques

Assurent:

Answer 11

L’efficacité thérapeutique
L’innocuité
Date de fabrication → Date d’expiration.

Question 12

Rappel sur l’osmolarité et l’isotonicité

Answer 12

Certaines voies d’administration, dont la voie ophtalmique, requièrent que les médicaments en solution soient « isotoniques ».
Les solutions isotoniques ont la même osmolarité que celle des liquides physiologiques.
Pour équilibrer → Diffusion

Question 13

Rappel sur l’osmolarité et l’isotonicité

Answer 13

L‘osmolarité est une propriété colligative des solutions définie par la concentration de molécules (ou espèces) en solution.
L’osmolarité du plasma sanguin (et des liquides physiologiques) est autour de 285 mOsm/L
La relation entre la molarité et l’osmolarité dépend de l’ionisation
Glucose → non-ionisable → 1 mole = 1 Osmole NaCl→Na+ +Cl- →1mole≈ 2Osmoles

Question 14

Rappel sur l’osmolarité et l’isotonicité

ex:

Answer 14

Glucose → non-ionisable → 1 mole = 1 Osmole NaCl→Na+ +Cl- →1mole≈ 2Osmoles
En réalité, environ 14% des molécules de NaCl ne se dissocient pas:
100 moles de NaCl → 14 mol NaCl(aq) +86 mol Na+(aq)
+86 mol Cl-(aq) → 1 mole NaCl = 1.86 Osmoles

Question 15

V/F

En concentration mp;lire une solution isotonique d eglucose est plsu concetérr qu’une solution isotonique de chlorure

Answer 15

V

Question 16

V/F: concetration massique d’une soltuide glcoses eplus élevé que celle d’une solution isotoniqu

Answer 16

V

Question 17

Structure de l’oeil

+voir slide 12

Answer 17

-Cornée
1 cm2 non-vascularisée
peu perméable (épithélium+ humeur
-Conjonctive
16-18 cm2 vascularisée
plus perméable (épithélium fin)
-Canal lacrymal
solution eau, protéine, lipides protège et hydrate
clairance rapide

Question 18

Le syndrôme de l’oeil sec

touche qui

Answer 18

Touche environ 6% de la population > 40 % et 15-25% de la population > 65 ans
Plus fréquente chez les femmes (suppléments oestrogènes)

Question 19

Le syndrôme de l’oeil sec

Symptômes:

Answer 19

• Inconfort -Sécheresse oculaire
• Fluctuations visuelles
• ± écoulement des yeux

Question 20

Le syndrôme de l’oeil sec

Nécessite suivi médical si:

Answer 20

• Douleur
• Iris déformé
• Problème de vision
• Suspicion de d’autres maladies
• Ne se résorbe pas avec des larmes

Question 21

Les larmes artificielles, pour y voir clair…

Objectifs:

Answer 21

1) Augmenter le comfort
2) Restaurer la barrière lacrymale (réhydrater, restaurer la barrière lipidique)
3) Restaurer l’osmolarité des larmes
4) Limiter les dommages cellulaires

Question 22

Les larmes artificielles, pour y voir clair…

Contiennent:

Answer 22

-Ingrédients non-actifs
- Agent viscosifiant (ou relipidant)
+/- Agent de conservation

Question 23

Les larmes artificielles, pour y voir clair…

Études cliniques:

Answer 23

• Premier déterminant: Qui finance l’étude? (Pharma financent 78% des études)
• Toutes les gouttes testées semblent améliorer les symptômes
• Critères objectifs: certaines gouttes performent légèrement mieux que d’autres

Question 24

Les larmes artificielles, pour y voir clair…

Comment le choix est-il fait

Answer 24

Choix se fera en fonction des symptômes et caractéristiques du patient!!

Question 25

Les agents viscosifiants | Viscosité def

Answer 25

résistance à l’écoulement.

Question 26

Les agents viscosifiants | généralement

Answer 26

Les agents viscosifiants sont généralement des polymères | Les polymères sont des macromolécules naturelles ou synthétiques

Question 27

Algorithme de sélection des larmes artificielles | étapes

Answer 27

-Étape 1 (viscosifiants légers): -Étape 2 (viscosifiants modérés) -Étape 3 (gels) -Peuvent être ajoutés: • Onguents (huile minérale, gelée de pétrole) • Prescriptions (corticostéroïdes x 1-2 sem, cyclosporine topique 0.05% x >120 jrs)

Question 28

Algorithme de sélection des larmes artificielles | Étape 1 (viscosifiants légers):

Answer 28

``` Étape 1 (viscosifiants légers): • Carboxymethylcellulose (CMC) • Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) • Acide hyaluronique • Poly(vinyl pyrrolidone) ou alcool poly vinylique (Échec après: 3-4 fois/jour x 2 mois) ```

Question 29

Algorithme de sélection des larmes artificielles | Étape 2 (viscosifiants modérés):

Answer 29

* Hautes concentrations de CMC et HPMC (>0.5%) | * Poly(ethylene glycol) (PEG 400) ± propylene glycol

Question 30

Algorithme de sélection des larmes artificielles | Étape 3 (gels):

Answer 30

* Poly(acide acrylique) (Carbomers®) | * Poly(acide acrylique) réticulé (Carbopol®)

Question 31

L’importance de la viscosité des solutions lors de la présence de principes actifs

Answer 31

voir slide 17

Question 32

La voie ophtalmique est aussi utilisée pour l’administration d’agents pharmacologiques

Answer 32

``` Anti-inflammatoires (corticostéroïdes + AINS) -Inflammation de l’oeil -Avant/après une opération Antibactériens et antiviraux -Conjonctivite bactérienne -Infection à HSV Antiallergiques -Stabilisateurs des mastocytes Anti-glaucomateux -β-bloquants -Analogues des prostaglandines Sympatomimétiques -Décongestionnants Mydriatiques Anesthésiques ```

Question 33

La voie ophtalmique est aussi utilisée pour l’administration d’agents pharmacologiques Ce qu'on tire profit

Answer 33

On tire profit de: - la concentration locale plus élevée (barrière hémato-oculaire) - clairance rapide (diagnostique) - effets systémiques diminués - métabolisme différent

Question 34

Des considérations physiologiques affectent la formulation des agents pharmacologiques volume faible

Answer 34

Volume faible->Oeil normal: 7-10 μL de liquide 1 goutte: ~50 μL (↑ viscosité) [Peu de volume pour administrer le PA(Solubilité)]

Question 35

Des considérations physiologiques affectent la formulation des agents pharmacologiques Clairance rapide

Answer 35

Clairance rapide-->Partie des larmes renouvellée après chaque clignement Production basale 30 à 100 μL par heure (4-14 renouvellements/h)--->Temps de contact très court---> :-Administration fréquente -Désirable d’augmenter le temps de contact

Question 36

Des considérations physiologiques affectent la formulation des agents pharmacologiques 3 catégories

Answer 36

Formulations opthalmiques sont divisées en 3 catégories: • Solutions (si solubilité élevée, délai action rapide) • Suspensions (solubilité plus faible, particules demeurent dans l’oeil + longtemps) • Onguents/pommades (contact prolongé)

Question 37

La solubilité des principes actifs est souvent limitante | pourquoi

Answer 37

Pour diffuser, être absorbé et avoir un effet pharmacologique le PA doit être solubilisé voir slide 20

Question 38

La solubilité des principes actifs est souvent limitante C quoi la solubilité Utilité de la solubilité

Answer 38

La solubilité est une quantité absolue (pour un solvant et des conditions données): - on peut l’augmenter en faisant une prodrogue (métabolisée en forme active) - on peut l’augmenter en ajoutant des excipients: PEG 300 ou 400 (<20%), propylène glycol (<10%), glycérine (<15%) cyclodextrines (ratio stoechiométrique) On peut utiliser des suspensions : - particules de PA (doivent se dissoudre) - effet plus long - peuvent adhérer à la muqueuse (↓ clairance)

Question 39

La stérilité est une caractéristique propre aux formes ophtalmiques c quoi

Answer 39

Stérilité: Libre de la présence de bactérie ou de tout autre microorganisme

Question 40

La stérilité: | caractéristiquwe

Answer 40

- est rigoureusement testée | - doit être maintenue durant toute la durée d’utilisation

Question 41

La stérilité est une caractéristique propre aux formes ophtalmiques Fabrication :

Answer 41

- milieux stériles (sous hotte à flux laminaire) | - stérilisation (filtration (<0.22 μm), chaleur (sèche ou humide), irradiation (rayon Υ))

Question 42

La stérilité est une caractéristique propre aux formes ophtalmiques Utilisation

Answer 42

Agents de conservation pour maintenir la stérilité

Question 43

Date d'expi

Answer 43

Date d’expiration (péremption) -> Stabilité du PA, du contenant -> Bouteille fermée Bouteille ouverte -> Sceau brisé, contact avec environnement -> Jeter après 30-45 jrs

Question 44

Agents de conservation | pourquoi

Answer 44

Santé Canada et FDA: Tous les types de bouteilles multidoses doivent contenir un agent de conservation pour préserver la stérilité

Question 45

Agents de conservation | PRINCIPES PAR LESquels elle sfonctionne

Answer 45

Les agents de conservation fonctionnent selon divers principes: - Détergents (solubilisent la membrane bactérienne) - Oxydants (altèrent la réplication des bactéries, oxydent lipides, protéines) - Chélateurs (lient les ions divalents nécessaires à la réplication bactérienne)

Question 46

Agents de conservation | Doivent protéger contre les organismes suivants:

Answer 46

``` Bactéries -S.Aureus -E.Coli -P.Aeruginosa Levures: -C.Albicans -A.Niger ```

Question 47

Agents de conservation | Plusieurs effets secondaires sont rapportés:

Answer 47

- Effets détergents sur le film lipidique des larmes - Inflammation - Toxicité cellulaire (cornée ou épithélium) - Réactions immunitaires ou allergiques

Question 48

Le plus utilisé (> 70% des formulations) :

Answer 48

- CHLORURE DE BENZALKONIUM (BAK) - POLYQUATERNIUM-1 (POLYQUAD®) - POLYHEXAMETHYLENE BIGUANIDE (PHMB) - COMPLEXE STABILISÉ D’OXYCHLORITE (PURITE®) - PERBORATE DE SODIUM (GENAQUA®) - ÉTHYLÈNE DIAMINE TÉTRA ACÉTIQUE (EDTA)

Question 49

CHLORURE DE BENZALKONIUM (BAK) | Connaitre aussi molécules??(slide 23)

Answer 49

Ammonium quarternaire Mécanisme d’action: Détergent Concentrations efficaces: 0.01 % (0.004 - 0.02 % p/p) Compagnie: Toutes! Avantages: Très connu => Utilisé depuis plus de 100 ans ! Bactériostatique (bactéricide) (principalement vs. Gram+), fongicide Aide pénétration des principes actifs (aussi désavantage, puisque BAK s’accumule) Désavantages: Toxicité en usage chronique (peut être potentialisée par principe actif) Altère surface de l’oeil Peut diminuer production de larmes Irritant S’accumule dans les lentilles cornéennes. (Enlever les lentilles et les remettre 15 minutes après !!)

Question 50

POLYQUATERNIUM-1 (POLYQUAD®)

Answer 50

Polymère d’ammonium quarternaire Mécanisme d’action: Détergent Concentrations efficaces: 0.00005 - 0.05 % p/p Compagnie: Alcon (brevet 2000) Avantages: Ne s’accumule pas dans les lentilles cornéennes (polymère) Possiblement + affinité pour bactéries que pour cellules épithéliales de la cornée Désavantages: Toxicité (probable) en usage chronique Peu diminuer la production de larmes (via action sur les cellules gobelets)

Question 51

POLYHEXAMETHYLENE BIGUANIDE (PHMB)

Answer 51

Polymère (cationique en solution) Mécanisme d’action: Détergent Concentrations efficaces: 0.000001 - 0.0003 % p/p Compagnie: Bausch & Lomb (1984) et autres Avantages: Ne s’accumule pas dans les lentilles cornéennes (polymère) Non-irritant Large spectre bactéricide Désavantages: Activité antifongique limitée

Question 52

COMPLEXE STABILISÉ D’OXYCHLORITE (PURITE®)

Answer 52

99.5% Chlorite (ClO2); 0.5% Chlorate (ClO3) et traces de dioxyde de chlore (ClO2) Mécanisme d’action: Oxydant (déstabilise la membrane?) Concentrations efficaces: 0.005% (0.0025 – 0.03 % p/p) Compagnies: Allergan, Advanced Medical Optics et Biocide Avantages: Bactéricide et fongicide (Aspergillus Niger) Désactivé au contact de l’œil Désavantages: Relativement nouveau Faiblement toxique

Question 53

PERBORATE DE SODIUM (GENAQUA®)

Answer 53

Mécanisme d’action: Oxydant Concentrations efficaces: 0.028% p/p (0.001-0.01% H2O2) Compagnie: Novartis (1989) c Avantages: Bactéricide, fongicide (Aspergillus Niger) Décomposé en H2O2, puis eau et oxygène par la catalase de l’oeil (désactivation) Désavantages: Relativement nouveau Faiblement toxique

Question 54

ÉTHYLÈNE DIAMINE TÉTRA ACÉTIQUE (EDTA)

Answer 54

Mécanisme d’action: Chélateur Concentrations efficaces: 0.1% (dépend combinaison) Compagnie: Plusieurs Avantages: Potentialise l’effet de certains agents de conservation (e.g., chlorhexidine) Peu toxique Désavantages: Bactériostatique (pas bactéricide)

Question 55

Malgré la présence d’agents de conservation, la stérilité ne peut pas être garantie éternellement....

Answer 55

De manière générale... La recommendation de jeter les gouttes 28 jours après l’ouverture est généralement: 1) Sécuritaire pour éviter la croissance bactérienne 2) Largement applicable à la majorité des produits.

Question 56

Quand jeter un médicament

Answer 56

slie 27 tableau

Question 57

En général, la tendance est au développement de nouvelles formulations unidoses ou sans chlorure de benzalkonium Développement d’une nouvelle formulation est complexe:

Answer 57

- Tous les mêmes critères de formulation (i.e., osmolarité, pH, stabilité, contenant) - Prouver non-infériorité par rapport au traitement commercialisé, en étude clinique

Question 58

Difficile de démontrer, en étude clinique, un avantage direct à la formulation sans agent de conservation au niveau de la tolérance:

Answer 58

- Parfois critère subjectif (tolérabilité) - Généralement objectif secondaire - Courte durée (effets généralement à long terme) - Faible échantillon de patients (100-600)

Question 59

On privilégiera des formulations sans agent de préservation si:

Answer 59

- Inconfort/allergie - Usage plus de 6 fois par jour pour 3 mois ou plus (larmes artificielles) - Usage continu sur plus de 6 mois et condition sous-jacente

Question 60

Caractéristiques propres aux formes ophtalmiques | Suspension

Answer 60

Absence de particules en suspension : Particules en suspension: Substances étrangères, autre que les bulles, ne pouvant être quantifiées chimiquement de part leur nature hétérogène et leur faible concentration.

Question 61

Limites acceptables: | Solutions ophtalmiques:

Answer 61

Diamètre ≥10μm (≤50parmL) ≥25μm (≤5parmL)

Question 62

``` Limites acceptables: Solutions injectables (volume >100 mL): ```

Answer 62

Diamètre ≥10μm (≤25parmL) ≥25μm (≤3parmL)

Question 63

Caractéristiques propres aux formes ophtalmiques | Absence de particules métalliques dans les onguents ophtalmiques :

Answer 63

Limites acceptables (≥ 10 tubes analysés): Diamètre ≥ 50 μm -Tube individuel (≤ 8 par tube) -En moyenne (≤ 5 par tube)

Question 64

Les injections intravitrales | carac

Answer 64

Volume limité (100 uL maximum, si plus: drainage) Temps de residence relativement court (< 60 h) Concentration élevée (antibiotiques, antiviraux) Passage barrière hémato-opthalmique (ac. nucléiques, anticorps) Peu d’effets systémiques

Question 65

Les injections intravitrales | E2

Answer 65

Risques d’infection, hémorragie, détachement de la rétine | Augmentation de la pression intraoculaire Corps flottants (particules, bulles)

Question 66

Les injections intravitrales | Précautions nécessaires:

Answer 66

Anesthésie locale (lidocaine topique +/- sous conjonctive) Désinfection de la paupière et des cils (betadaine 5%). Antibiotique topique en prophylaxie (après injection)

Question 67

Les injections intravitrales | Formulations:

Answer 67

``` Stérilité, isotonicité, sans agents de conservation, pH 3-8, faible pouvoir tampon Petites aiguilles (27G Macugen® et Kenalog®, 30G Avastin®, Lucentis®, antibiotiques) ```

Question 68

Structure des fosses nasales

Answer 68

slide 32

Question 69

Mucus et clairance mucociliaire | role

Answer 69

Mécanisme de défense: Emprisonne les pathogènes, les évacue vers le TGI

Question 70

Mucus et clairance mucociliaire | c quoi mucus

Answer 70

Produit par des cellules épithéliales spécialisées (cellules gobelets) Solution aqueuse contenant glycoprotéines (mucine), ions et protéines Épaisseur de 5 à 20 μm Environ 1 à 1.5 L produits par jour Visqueux (sert à la capture des pathogènes et à transmettre mouvement)

Question 71

Mucus et clairance mucociliaire | mouvement ciliaire

Answer 71

Chaque cellule épithéliale de la muqueuse possède 300 cils Les cils ont une longueur 5-10 mm et un diamètre de 0.1 à 0.3 mm. Ils battent à une vitesse de 10 battements par seconde Le mucus du nez est renouvellé environ à toutes les 10-15 minutes

Question 72

Pour meds administré par voie nasale

Answer 72

Créent une barrière (il faut diffuser dans le mucus) Diminuent le temps de contact avec la muqueuse Le défi est d’avoir une formulation efficace sans compromettre la fonction physiologique...

Question 73

Comme pour la voie ophtalmique, le pH est-il important pour la muqueuse nasale?

Answer 73

oui

Question 74

pH des fosses nasale

Answer 74

6,4 à 6,8 chez l’adulte, (6 à 6,7 chez le bébé) cycle circadien alcalinisation/acidification alcalinisation: mucus plus fluide (nez qui coule) acidification: mucus plus visqueux, paralysie mouve

Question 75

pH des formulations

Answer 75

5 à 8,5 n’affecte pas le mouvement ciliaire capacité tampon doit être relativement faible modifie la solubilité et l’absorption des PA

Question 76

Absorption de l’acide salicylique (pKa 3) et de l’aminopyrine (pKb 5) en fonction du pH

Answer 76

graph slide 34

Question 77

Caractéristiques propres aux formes nasales

Answer 77

Taille et distribution de taille des gouttelettes (solutions) et particules (suspensions): Particules plus grandes → ↑ déposition Vitesse plus grande → ↑déposition voir graph sliede 35

Question 78

Influence de la viscosité pour l’administration nasale

Answer 78

↑ viscosité → ↓ clairance nasale ↑ viscosité → ↓ zone de couverture ↑ taille des gouttelettes Viscosité idéale doit tenir compte de ces 2 aspects ! graph slide 36

Question 79

La nature du viscosifiant affecte aussi la déposition

Answer 79

wtf slide 37

Question 80

Caractéristiques propres aux formes nasales | Charge microbienne faible (; ; et ):

Answer 80

Tests couvrent le microbiote aérobe (E. Coli, Salmonella, P. Aeruginosa, S. Aureus); anaérobe (Clostridia) ainsi que des levures (C. Albicans) et les champignons (A. Brasiliensis). slide 38

Question 81

la voie nasale est aussi utilisée pour administrer quoi

Answer 81

des PA à l’effet local... mais aussi systémique

Question 82

ex de PA

Answer 82

``` Anti-inflammatoires (corticostéroïdes) -Rhinites Antiallergiques -Stabilisateurs des mastocytes Sympatomimétiques -Décongestionnants Antibactériens (onguent et pommades) ```

Question 83

Grande vascularisation Pas de 1ier passage hépatique Action rapide wthe actual fuck slide39

Answer 83

``` Protéines - Calcitonine de saumon - Insuline Peptides - Desmopressine Analgésiques - Opioïdes - Ketamine - (Naloxone) Vaccins - Influenza ```

Question 84

Administration systémique via voie nasale

Answer 84

Doit passer la barrière de mucus (hydrophile) et l’épithélium nasal (lipophile) L’absorption est limitée aux molécules de (relativement) faible poids moléculaire Peut nécessiter l’utilisation de modulateurs de la perméabilité (toxicité) Volume de la dose peut affecter biodisponibilité Perte par drainage mucociliaire ---> Biodisponibilité totale faible Seulement quelques types de molécules peuvent en bénéficier

Question 85

Les formes pharmaceutiques pour l’administration otique

Answer 85

- Liquides | - Semi-solides

Question 86

Les formes pharmaceutiques pour l’administration otique | liquide

Answer 86

solutions ou suspensions Critères ressemblent à ceux pour la voie ophtalmologique Certaines combinaisons sont destinées à la voie otique: - polymixine + lidocaine - ciprofloxacine + hydrocortisone - céruménolytiques

Question 87

Les formes pharmaceutiques pour l’administration otique liquide stérilité

Answer 87

Stérilité n’est pas nécessaire (charge microbienne faible suffisante) Tympan doit être intact!!! Si oreille lésée → Stérile et sans agent de conservation

Question 88

Les formes pharmaceutiques pour l’administration otique | semi-solide

Answer 88

Semi-solides: onguent, crêmes (souvent produits dermatologiques)