Geneeskunde 2B2 HC week 3 - 1 t/m 4 Flashcards
Wat is er mis gegaan bij een multipel myeloom (MM)/ziekte van Kahler?
Afwijkende plasmacel, die ontwikkelt uit de lymfoïde cel, krijgt klonale proliferatie en gaat afwijkende antistoffen produceren –> deze zijn niet functioneel en verdringen de goed functionerende antistoffen
- 1 type immunoglobuline wordt teveel geproduceerd, bijv. IgGkappa (meeste), IgAkappa, IgGlambda, IgAlambda, monoklonaal eiwit wordt het M-proteïne genoemd
- normaal zijn er polyklonale plasmacellen en nu abnormale monoklonale plasmacellen
- eerste afwijkende klasse switch (hit) leidt tot een monoklonale gammapathie (unknown significance (MGUS)), bij de tweede hit ontstaat een asymptomatisch (smouldering) myeloom (1% van MGUS per jaar ontwikkelt zich tot een MM), na meerdere hits ontstaat een plasmacel leukemie
Wat zijn symptomen en hun oorzaken bij MM?
- Anemie (beenmergverdringing)
- Dorst (hypercalciëmie)
- Infecties (immuundeficiëntie, IgG)
- Kromme rug (wervelinzakkingen)
- Nierinsufficiëntie (cast nefropathie)
- Pijn in het skelet (afbraak van het bot als gevolg van de tumor)
- Vermoeidheid (ziekte, anemie)
Hoe is de behandeling van een myeloom?
Niet alle myelomen worden behandeld, alleen bij de volgende symptomen: hypercalciëmie, nierinsufficiëntie, anemie, botlaesies (CRAB: calcium, renal, anemia, bone)
Patiënten <65 jaar worden met 4-5 kuren chemotherapie en een autologe SCT –> heel veel nieuwe middelen de laatste jaren die zeer effectief zijn
- 80-90% respons, 20-40% complete remissie (afwezigheid van M-proteïne en geen plasmacellen in het beenmerg)
- ziektevrije overleving; ong. 3 jaar
- mediane overleving: ong. 7 jaar (was eerst 60 maanden), bij afwezigheid van ongunstige factoren (ISS, cytogenetica) 7-10 jaar
Hoe is de diagnostiek van een MM?
- bloedonderzoek: bloedbeeld, eiwitspectrum (M-proteïne), serum/urine vrije lichte ketens, β2-microglobuline, nierfunctie, calcium, albumine
- CT-scan: beoordelen van het skelet en zoeken naar laesies
- beenmergonderzoek: morfologie, immunofenotypering
- FISH/karyotypering
–> hoeveelheid immunoglobulinen bepalen om ziektebeloop in de gaten te houden
Wat is pneumokokken (S. pneumoniae) en welke soorten infecties kan het veroorzaken?
Zit bij veel mensen in de keel en als het verplaats (kan op ieder moment) kan het een infectie veroorzaken, zoals:
- pneumonie
- cellulitis
- endocarditis/pericarditis
- meningitis/hersenabces
- osteomyelitis
- otitis media
- peritonitis
- pleura empyeem
- primaire bacteriëmie
- septische artritis
- tracheobronchitis
Invasieve pneumokokken ziekte (IPD)
Wat zijn de kenmerken van S. pneumoniae en hoe ontwijkt deze het immuunsysteem?
Grampositieve kokken die altijd met 2 bij elkaar liggen, hebben een kapsel en hierdoor kunnen macrofagen de pneumokok niet goed vernietigen
Voor het afbreken van een micro-organisme met kapsel zijn opsoninen nodig:
- IgG: afwijkingen zijn een hypogammaglobulinemie
- Complement: werkt beter dan IgG, ziektes; te weinig aanmaak is heel zeldzaam (aangeboren/verworden), wel kan het dat er teveel gebruik is door hele erge infecties of auto-immuunziektes
–> optimale opsonisatie bij IgG en complement samen, zonder aanwezigheid van opsoninen wel een binding maar deze is erg zwak
Hoe kan een tekort aan immunoglobulinen worden veroorzaakt door een probleem met de milt?
Milt: werkt als een zeef en haalt (halve) bacteriën uit de circulatie, bij een slecht werkende milt heb je een veel slechtere pneumokokken infectie, ook maakt de milt IgG en als dit bij Kahler verstoord (–> minder goede afweer), categorieën van afwijkingen:
- geen milt: aangeboren, na splenectomie
- geen goed functionerende milt: functioneel aspleen/sikkelcelziekte (klontering van cellen en hierdoor verschrompeling van de milt)
Wat zijn risicofactoren voor een pneumokokken infectie?
- hypogammaglobulinemie: common variable immunodeficiency, selectieve IgG subklasse deficiëntie, MM, CLL, non-hodgkin lymfoom
- complementdeficiëntie
- splenectomie: functionele hyposplenie, sikkelcelziekte
- HIV-infectie
- corticosteroïden
- systeemziekten: DM, levercirrose, nierinsufficiëntie
- alcoholisme, drugsgebruikers
- ondervoeding
- decompensatio cordis
- chronische respiratoire aandoeningen
- influenza
- roken
- ouderdom
Hoe behandel je pneumokokken infecties?
Met penicilline
- bacteriën worden langzaam resistent, vooral in Mediterane landen, maar in NL valt het erg mee (resistentie level (%) ook erg laag t.o.v. andere antibiotica)
- heeft het smalste spectrum dus de bacteriën zijn voor meer groepen antibiotica heel gevoelig
Evt. ook met erytromycines en tetracyclines, maar wel veel sneller resistentie tegen deze varianten
Wat is er mogelijk in de preventie van pneumokokken?
- Profylaxe (penicilline/amoxicilline)
- Antibiotica op zak (amoxicilline, claritromycine)
- Pneumokokken vaccinatie: pneumovax (23-valent polysaccharide vaccin), prevenar 7 (7-valent conjugaatvaccin), prevenar 13/ (13/15-valent conjugaatvaccin) –> polysacchariden gekoppeld aan suikerstaarten (niet bij kleine kinderen (afweer niet rijp genoeg), bij volwassenen ook slechtere reactie, bevat wel de meeste typen) en conjugaten gekoppeld aan eiwitten (betere respons, bevat minder stammen, meer antistof aanmaak)
- Immunoglobulinen (IVIG) toedienen (van bloeddonoren, bijv. bij CLL)
Specifieke gevallen:
- splenectomie: antibiotica profylaxe voor 1 jaar, door veel meer kans op een overwelming pneumokokken infectie, hebben hierna altijd antibiotica op zak
Wat is de diagnostiek van pneumokokken?
Gesteld m.b.v. een grampreparaat van sputum en een sputumkweek
–> bij geen ophoesten van sputum een urine antigeentest of een bloedkweek
Wat is een primaire immuundeficiëntie (PID/IEI)?
Meestal aangeboren afwijking van het immuunsysteem en erg zeldzaam
- oorzaak ligt in het immuunsysteem zelf door een genetisch defect –> vaak maar 1 specifiek deel aangedaan en 1 specifiek probleem (nu 200 genen bekend)
- de ziekten geven veel inzicht in het functioneren van het immuunsysteem (functie van een specifiek deel kan onderzocht worden)
- differentiatie van lymfatische lijn en myeloïde lijn kan op veel verschillende plaatsen defect zijn, meest voorkomend; antistofdeficiëntie (50%) met B-cel defect, auto-inflammatoire syndromen, auto-immuunziekten, immuundysregulatie syndromen
- sommige ziekten komen vaak voor bij jongens doordat deze genen op het X-chromosoom liggen
Wat is een secundaire immuundeficiëntie?
Oorzaak ligt buiten het immuunsysteem (bijv. aids, prednison gebruik, hematopoiëtische maligniteit, infectie, transplantatie)
- meestal verworven
- komen vrij frequent voor
- meestal is het immuunsysteem diffuus aangedaan waardoor meerdere functies gestoord zijn
Wat zijn de symptomen van immuundeficiënties?
- infecties; type afhankelijk van type immuundeficiëntie
- auto-reactiviteit (auto-antistoffen, auto-immuunziekte)
- granuloomvorming
- tumoren (vooral maligne lymfomen en leukemieën)
–> voor prognose een verschil tussen primaire en secundaire immuundeficiëntie
Hoe verloopt het proces van diagnostiek van primaire immuundeficiënties en wat zijn de 11 kenmerken tijdens de klinische presentatie?
Klinische presentatie –> o.a. flowcytometrische analyse –> genetische analyse –> prognose en behandeling bepalen
Kenmerken:
- >4 nieuwe oorontstekingen <1 jaar
- Terugkerende diepe abcessen in de huid/organen
- >2 ernstige kaakholte en/of neusbijholten ontstekingen <1 jaar (snusinfecties)
- Hardnekkige schimmelinfecties op de huid of zweertjes in de mond
- >2 maanden AB voor kleine infecties met weinig effect
- Hardnekkige of terugkerende darminfectie
- >2 longontstekingen <1 jaar
- >2 ernstige/diepe infecties (meningitis sepsis)
- Groeiachterstand t.g.v. malabsorptie door dysbacteriose of infecties
- Infecties die alleen overgaan met i.v. antibiotica
- In de familie >1 patiënt met PID
–> ook dingen als; bronchiëctasieën, therapieresistente astma, infecties op ongebruikelijke plaatsen, onverwachte verwekkers, ernstig/langdurig beloop ziekte, recidiverende infectie met zelfde verwekker, consanguiniteit (bloedverwantschap), klein voorhoofd met bird-like face
Wat houdt flowcytometrisch onderzoek in?
Gericht onderzoek naar afweercellen en hun eiwitten:
- analyse van aantal lymfocyten subtypen (T-, B-, en NK-cellen): leeftijdsgebonden normaalwaarden; [T-/B-cellen] stijgen eerst veel en nemen na 2 jaar steeds verder af, [NK] is hoog bij geboorte en daalt hierna
- analyse van eiwitexpressie: kijken naar de ontwikkeling van cellen, B-cellen hebben markers CD10, CD19 en CD20 en je kan hierdoor kijken in welk stadium de B-cel zich bevindt, of gebruik van immunoglobulinen (vroege B-cellen brengen dit niet tot expressie)
- analyse van voorloper B-cel differentiatie in het beenmerg: als CD19 (B-cellen) en CD3 (T-cellen) afwezig zijn bij het beenmerg is er een gecombineerde SCID, bij afwezigheid van CD19 en aanwezigheid van CD20 zijn er wel B-cellen maar werken ze niet goed (signaal wordt niet gestuurd zonder CD19)
- analyse van perifere B-cel subsets: a.d.h.v. CD10 (onrijpe cellen) en CD20 (rijpe B-cellen), kan in het beenmerg of bloed (expressie moleculen op cellen), kijken naar geheugen B-cellen, plasmacellen transitionele B-cellen
Wat zijn de kenmerken van een SCID?
Severe Combined Immunodeficiency (SCID):
- afwezigheid van functionele T-cellen en NK-cellen
- gestoorde B-cel functie, zijn dus wel nog aanwezig
- verschillende varianten: T-B-NK+ (RAG1, RAG2, artemis), T-B+NK+ (IL7RA, CD3 ketens), T-B-NK- (ADA), T-B+NK- (IL2RG [X-geb.], JAK3)
- kan opgespoord worden met de hielprik –> te lage TREC’s (T-cel ontwikkeling kijken, circulaire delen worden uit de code geknipt tijdens VDJ-recombinatie), hierdoor vroege diagnose en behandeling en sterk verbeterde prognose (90% overleving) (bij late diagnose slechts 40%)
Wat is en wat zijn kenmerken van chronic granulomatous disease (CGD):
- incidentie
- mechanisme
- infecties
- symptomen
- diagnose
- prognose
- behandeling ?
- incidentie: 1:250.000, presentatie bij <2 jaar of soms volwassenen, vnl. mannen (X-gebonden) en 1/3 is een de novo mutatie
- mechanisme: genetische afwijkingen in een van de complexen die NADPH vormen (66% in gp91^PHOX (X-linked) of autosomaal recessief –> normaal gaat bij herkenning van lichaamsvreemd materiaal de neutrofiele granulocyt superoxides maken met NADPH-complex (maakt elektronen vrij die op zuurstof worden geladen waaruit waterstofperoxide wordt gevormd), dus essentieel voor respiratory burst (snelle release ROS, superoxide radicalen en waterstofperoxide), cellen kunnen wel bacterie opnemen maar heel erg moeilijk afbreken
- infecties: bacterieel (fagocytose is essentieel) of viraal (T-cellen en neutrofielen) –> granulamateus proces
- symptomen: pijnlijke inflammatie bij de neusvleugel, groot granuloom in de nek, hevige gingivitis, oesofageale obstructie door een granuloom, recidiverende schimmel (aspergillus) en bacteriële (S. aureus) infecties, steriele abcessen soms secundair bacterieel geïnfecteerd, ongecontroleerde inflammatie in diverse organen, verminderde afweer (autoinflammatie en auto-immuniteit) of door Salmonella
- diagnose: nitroblue tetrazolium test (NBT), aan neutrofiele granulocyt nitroblauw toevoegen, intracellulair superoxiden bij ongestoorde NADPH-oxidase activiteit, zetten nitroblauw om tot formazan (zwartblauw precipitaat)
- prognose: overleving door de diepe abcessen in vitale organen slecht, 40-jaar nog 25% in leven (20-jaars overleving 20-50%), autosomaal recessieve mutatie beter dan X-gebonden, lage levenskwaliteit door bijv. verminderde inspanningstolerantie
- behandeling: profylactisch antibiotica en anti-schimmel therapie, behandeling hyperinflammatie met immunosuppressie (steroïden en anti-TNF-alfa in IBD-like colitis), stamceltransplantatie is curatief, gentherapie
Wat zijn de kenmerken (mechanisme, klachten, behandeling) van een hyper-IgE syndroom (verhoogd IgE)/Job-syndroom?
- mechanisme: genetische afwijking van STAT3 (transcriptiefactor voor activatie Th17-cellen), hierdoor minder IL-17 en slechtere bestrijding schimmelinfecties, ook granulocyten gaan minder goed bewegen
- klachten: eczeem, schimmel, botfractuur, luchtweginfecties, candidiasis, aspergillosis, staphylococcus huidabcessen (en nierabcessen) –> IgE-waarden verhoogd (>2000 U/l)
- behandeling: profylactisch toedienen van antibiotica
