HC 11.2 Schildklierhormoonsynthese en pathogenese Flashcards
Waarvoor is het schildklierhormoon essentieel?
Schildklierhormoon is essentieel voor ontwikkeling (hersenen, zenuwstelsel, groei) en het basaalmetabolisme.
Wat zijn de klachten die passen bij een hypothyreoïdie?
Klachten bij een hypothyreoïdie: koude intolerantie, droge huid, moeheid, trage hartslag, gewichtstoename, spierzwakte, obstipatie.
Wat zijn de klachten die passen bij een hyperthyreoïdie?
Klachten bij een hyperthyreoïdie: hitte intolerantie, vochtige huid, moeheid, snelle hartslag, gewichtsverlies, spierverlies, diarree.
Waardoor wordt de biologische beschikbaarheid van het schildklierhormoon bepaald?
De biologische beschikbaarheid van het schildklierhormoon wordt bepaald door de synthese van het schildklierhormoon in de schildklier en door het metabolisme en opname van het schildklierhormoon in perifeer weefsel.
Waar wordt T4 omgezet in T3?
T4 is het hormoon dat wordt geproduceerd door de schildklier: dit is het inactieve hormoon (pro-hormoon), dit wordt vooral in de lever omgezet tot T3 (actieve hormoon). Dit T3 kan in allerlei doelweefsels zijn effect hebben
Wat zijn de voordelen van systemen met een pro-hormoon dat moet worden omgezet naar een actief hormoon?
- Je hebt een groot reservoir om uit te putten.
- Je hebt minder fluctuaties van actief hormoon, dit is veel constanter.
- Sommige weefsels kunnen ook hun eigen behoefte reguleren door T4 naar T3 om te zetten.
Hoe zorgt T4 voor remming van eigen aanmaak?
Het T4 dat wordt geproduceerd door de schildklier kan zorgen voor negatieve feedback. Dit gaat dan naar de hypofyse en hypothalamus, dit kan dan lokaal worden omgezet naar T3 en dit zorgt voor remming van de afgifte van TRH en TSH.
Wat is de normale schildklierfunctie?
- TSH: 0,4-4,3 mU/l
- Vrij T4: 11-25 pmol/l
Waarom is TSH een veel gevoeligere indicator voor schildklierwerking dan vrij T4?
Bij TSH zien we een tienvoudig verschil in onder en boven concentratie en bij vrij T4 is dat maar een tweevoudig verschil. Daarom is TSH een veel gevoeligere indicator voor schildklierwerking.
Welke verandering in de normaalwaarden zien we bij een primaire hyperthyreoïdie en bij een primaire hypothyreoïdie?
Bij een primaire hyperthyreoïdie zien we een verhoogd vrij T4 en een verlaagd TSH (deze afgifte wordt geremd door een hoog T4). Bij een primaire hypothyreoïdie zien we een verlaagd vrij T4 en een verhoogd TSH.
Waaruit bestaat de schildklier?
De schildklier bestaat uit follikels met aan de buitenkant folliculaire cellen (thyrocyten) en aan de binnenkant een eiwitrijke vloeistof, het colloïd. Aan de buitenkant van de follikels liggen de bloedvaten.
Waarom neemt de thyrocyt jodide-ionen op en hoe doet die dat? Kost dit energie? Door wat wordt de opname gestimuleerd en wat remt het? Zijn er andere liganden die ook op die manier worden opgenomen?
- Het schildklierhormoon bevat jodide-ionen en die worden opgenomen door de thyrocyt met behulp van NIS (Na/I symporter).
- Een jodide-ion gaat naar binnen met twee natrium ionen.
- Deze transporter is indirect ATP afhankelijk door Na/K-ATPase. Het is logisch dat het ATP afhankelijk is want de schildklier moet zorgen voor een enorme ophoping van jodide (tegen de concentratiegradiënt in). De ratio’s tussen weefsel en serum kunnen wel 25-400x zo groot zijn.
- De opname van jodide wordt gestimuleerd door TSH en lage concentraties jodide. En het wordt geremd door hoge concentraties jodide.
- Andere liganden van NIS (competitors): CIO4-, TcO4-, SCN-.
Hoe komt jodide terecht in het lumen van de follikel en wat gebeurt er dan?
Dit jodide moet terecht komen in het lumen van de follikel en dit gebeurt met de transporter pendrin. Daar wordt het gekoppeld aan thyreoglobuline. Op het thyreoglobuline zitten allerlei tyrosine aminozuren van waaruit uiteindelijk schildklierhormoon wordt gesynthetiseerd.
Hoe krijg je vanuit tyrosine T4?
Als aan tyrosine een jodium-ion wordt gebonden dan krijg je MIT (3-iodotyrosine), als er nog jodium-ion aan wordt gebonden dan krijg je DIT (3,5-diiodotyrosine), als twee DIT moleculen aan elkaar binden krijg je thyroxine (T4) en een restproduct dehydroalanine (DHA). Als we 1 jodide-ion uit de buitenring verwijderen dan krijgen we T3 (3,5,3’-triidothyronine), als we 1 jodide-ion uit de binnenring verwijderen dan krijgen we reverse T3, een inactief metaboliet van T3 (3,3’,5’-triidothyronine).
Hoe gebeurt de koppeling van jodium aan het thyreoglobuline?
De koppeling van jodide gebeurt door het enzym TPO (thyroid peroxidase). Dit enzym gebruikt voor de koppeling peroxide.
Wat is het mechanisme van jodering en koppeling door TPO?
- I- + H2O2 + 2H+ –> I+ + 2H2O (jodide wordt positief gemaakt door peroxide, zeer reactieve vorm)
- I+ + Tyr –> MIT + H+
- I+ + MIT –> DIT + H+
- 2DIT + H2O2 –> 2DIT* + 2H2O (onder invloed van peroxide kunnen van het DIT radicalen worden gemaakt waardoor T4 kan ontstaan)
- 2DIT* –> T4 +DHA*
- Deze reacties gebeuren niet op vrije aminozuren maar op het thyroglobuline.
Hoe komt het T4 dat gebonden zit aan Tg in de circulatie?
Eerst vindt er opname van Tg (thyreoglobuline) plaats door de thyrocyt met behulp van endocytose. Dan vindt er fusie plaats met een lysosoom, hierdoor wordt het thyreoglobuline tot vrije aminozuren afgebroken en dan komen ook het MIT, DIT en T4 vrij (door hydrolyse). Van het MIT en DIT kunnen de jodide ionen worden verwijderd (DEHAL) zodat deze weer kunnen worden gebruikt voor de synthese van T4. Het T4 wordt verwijderd uit de blaasjes, en van het T4 kan dan nog een jodide-ion worden verwijderd tot T3 (D1,2). Het T4 en T3 worden dan uitgescheiden aan de bloedbaan door MCT8.
Hoe werkt de TSH signaaltransductie?
TSH bindt aan een G-eiwit, dit zorgt voor activatie van adenylyl cyclase en fosfolipase C. Dit leidt er toe tot verhoging van cAMP, IP3, DAG en Ca2+, met als gevolg stimulatie van groei en proliferatie van thyrocyten en schildklierhormoon synthese.
Wat is het effect van de ziekte van graves op de signaaltransductie?
Bij de ziekte van Graves zijn er antilichamen die los van TSH de TSH receptor kunnen activeren. Hierdoor krijg je meer schildklierhormoon productie en uiteindelijk door hyperplasie een struma.
Wat bepaalde de uiteindelijk activiteit van T3 in de cel?
De activiteit van het schildklierhormoon hangt af van het transport, dus hoeveel komt er in de cel en van het metabolisme, hoeveel wordt er door de cel afgebroken.
Uiteindelijk wordt er dan T3 gevormd dat bindt aan een kernreceptor wat uiteindelijk leidt tot transcriptie en functionele eiwitten die bepalen hoe de cel zich gaat gedragen.
Wat is de functie van D1? En waar bevindt deze zich vooral?
Functie van type 1 dejodase, plasma T3 productie (T4 –> T3), dus productie van het rondcirculerende T3 en rT3 klaring (rT3 –> T2). Type 1 kan ook schildklierhormoon afbreken. D1 vindt je vooral in de lever, nier en de schildklier.
Wat is de functie van D2? En waar bevindt deze zich vooral?
Functie van type 2 dejodase, lokale T3 productie (T4 –> T3). D2 vindt je vooral in de hersenen, hypofyse, bruin vet, schildklier en de skeletspier.
Wat is de functie van D3? En waar bevindt deze zich vooral?
Functie van type 3 dejodase, T3 en T4 inactivatie (T4 –> rT3 en T3 –> T2) en zorgt voor rT3 productie. D3 vindt je vooral in de hersenen, placenta en foetaal weefsel. We zien het in foetaal weefsel veel omdat er tijdens de ontwikkeling getimed moet worden wanneer bepaalde ontwikkelingen plaats vinden. En in de hersenen zien we het ook veel om thyrotoxicose te voorkomen.
Wat is ADHS? Wat zijn de klachten die daarbij optreden? En wat is de verklaring voor die klachten?
Mutaties in MCT8 noemen we AHDS en dit leidt tot allerlei neurologische defecten omdat er te weinig schildklierhormoon is in de hersenen: spierzwakte, cognitieve ontwikkeling is ernstig beperkt, geen spraak ontwikkeling. De hersenen hebben dus last van een hypothyreoïdie. Deze patiënten hebben ook een verminderde spiermassa, laag lichaamsgewicht en een snelle hartslag. Deze klachten passen bij een hyperthyreoïdie. Deze patiënten hebben een verhoogd T3 met als gevolg een sterkere werking van T3 in de periferie.
