HC'S WEEK 2 Flashcards
(204 cards)
1
Q
Gammaglobulinen bevatten …?
A
Antistoffen
2
Q
Wat is de basisstructuur van immunoglobulinen?
A
2 identieke Ig zware ketens
2 identieke Ig lichte ketens: Ig kappa of Ig lambda
Hierbinnen weer verschillende Ig domeinen
3
Q
Ig domeinen zijn…?
A
Variabel = Fab-gedeelte
Constant = Fc-gedeelte
4
Q
Wat is de functie van constante domeinen?
A
Constante domeinen zorgen voor verschillende effectorfuncties: binden aan FcR
5
Q
Wat is de functie van variabele domeinen?
A
Zorgen voor antigeenbinding
6 contactpunten: 3 in zware keten en 3 in lichte keten
In totaal 2 bindingsplaatsen voor antigenen
6
Q
Hoe wordt het antigeen-bindende gedeelte van de immunoglobuline ook wel genoemd?
A
Idiotype = heel specifiek
7
Q
Idiotype heeft bepaalde contactpunten, welke?
A
3 per zware keten en 3 per lichte keten
= CDR’s = complementary determining regions –> complementair aan antigeen en het meest variabel tussen verschillende immunoglobulinen
8
Q
Wat is een antigeen?
A
Molecuul waartegen een adaptieve immuunrespons gericht is
9
Q
Wat is een epitoop?
A
Antigene determinant
Deel van het antigeen waaraan de receptor (IG/TCR) bindt
10
Q
Wat betekend immunogeen?
A
Molecuul dat, op basis van moleculaire structuur, een adaptieve immuunrespons kan opwekken
11
Q
Wat betekend hapteen?
A
Een niet-immunogeen molecuul (< 5 kDa), bijvoorbeeld penicilline of nikkel
Molecuul is te klein om gebonden te worden aan een receptor
12
Q
Wat is een carrier?
A
Een eiwit dat epitopen aanbiedt aan de T-helpercel
Sterke antistofrespons tegen hapteen indien gekoppeld aan carrier
13
Q
5 isotypen/klassen immunoglobulinen?
A
Verschil in zware ketens en dus in effector functie
- IgM
- IgD
- IgG
- IgE
- IgA
14
Q
Kenmerken IgM pentameer?
A
Voornamelijk in longen
10 bindingsplaatsen dus vangt makkelijk antigenen weg
Kan repeterende sequenties binden: suikergroepen op bacterie
VB = antistoffen tegen bloedgroepantigenen
15
Q
Hoe wordt de IgM pentameer gevormd?
A
Losse immunoglobulinen aan elkaar gekoppeld met behulp van J-keten en zwavelbruggen
16
Q
Kenmerken van IgA?
A
Soms monomeer, meestal dimeer
Dimeervorming = J-keten, zwavelbruggen en secretoire component (zorgt dat het door darmepitheel kan)
Vooral op mucosale oppervlakten: (slok)darm en neus
17
Q
Hoe komt IgA via bloed in darm terecht?
A
- Plasmacellen produceren losse IgA
- IgA vormt dimeren
- Mucosale epitheelcel vangt IgA en bindt deze aan secretoire component
- Secretoir IgA wordt uitgescheiden in darmlumen
18
Q
Kenmerken IgE?
A
Monomeer
In huid, bloed en weefselvocht
Kan via FcE-receptoren binden aan mestcellen of basofiele granulocyten waardoor degranulatie (vrijkomen histamine)
Opruimen specifieke (paracytaire) infecties en allergieën
19
Q
Hoe is een reactie met IgE te herkennen?
A
Allergische verschijnselen
- hooikoorts
- astma
- eczeem
20
Q
Kenmerken IgG?
A
In bloed, weefselvocht en moedermelk
Kan door placenta heen en vormt eerste bescherming van de foetus
Monomeer met 4 subklassen
Lange halfwaardetijd
Geeft hoogste spiegels in het serum
21
Q
4 effectorfuncties van IgG?
A
- Neutralisatie
- Complement lysis
- Opsonisatie
- Antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxie
22
Q
Hoe zorgt IgG voor neutralisatie?
A
IgG vangt micro-organisme of eiwit weg waardoor het onschadelijk gemaakt wordt
23
Q
Hoe zorgt IgG voor complement lysis?
A
IgG en complementfactoren binden aan micro-organisme waardoor lysis optreedt
24
Q
Hoe zorgt IgG voor opsonisatie?
A
Macrofaag kan aan micro-organisme binden als IgG ook gebonden is
25
Hoe zorgt IgG voor antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxie?
Binding van micro-organisme op het IgG waarna presentatie aan bijv. NK-cellen of eosinofiele granulocyten
26
Welke immunoglobulinen zorgen vooral voor neutralisatie?
IgG1 t/m IgG4
IgA
27
Welke immunoglobulinen zorgen vooral voor opsonisatie?
IgG1
IgG3
28
Welke immunoglobulinen zorgen vooral voor recruitment van NK-cellen?
IgG1
IgG3
29
Welk immunoglobuline zorgt vooral voor recruitment van mestcellen?
IgE
30
Welke immunoglobulinen activeren het complement systeem?
IgM
IgG1
IgG3
31
2 mechanismen van therapeutische antistoffen?
CDC = complement-killing
ADCC = cel-afhankelijke killing
32
4 typen therapeutische antistoffen?
Volledig inhumaan: bijv. muis = 'mo'
Chimeer: variabel deel muis, rest humaan = 'xi'
Volledig humaan = 'li'
Gehumaniseerd = 'zu'
33
Kenmerken van plasmacellen?
Ontstaan uit B-lymfocyten
Heeft het molecuul in zijn plasma en kan de antistof (Ig) uitscheiden MAAR pas nadat B-lymfocyt wordt geactiveerd en gaat differentiëren
Specificiteit gelijk aan die van B-lymfocyt
34
[Adaptieve afweer] Stappen van B-lymfocyt uitrijping?
1. B-lymfocyt rijpt uit in beenmerg, vanuit daar naar bloed voor zoeken antigenen
2. Als antigeen getroffen, naar lymfeklier
3. B-cel nu geactiveerd dus gaat uitrijpen naar plasmacel of B-geheugencel (& delen)
4. Plasmacellen naar beenmerg voor antistofproductie
35
Wat is het gevolg van de antistofproductie door plasmacellen?
Geheugen = meer specificiteit = snellere respons bij 2e infectie met meer antistoffen die ook een hogere affiniteit hebben
36
[Adaptieve afweer] Stappen van T-lymfocyt uitrijping?
1. Stamcellen al vroeg van beenmerg naar thymus
2. In thymus ontwikkelen T-helpercellen en cytotoxische T-cellen
37
2 stadia van antilichaamrespons?
Primaire antilichaamrespons
- lichaam heeft antilichaam nog nooit gezien
- langzaam
Secundaire antilichaamrespons
- lichaam herkent antilichaam sneller
- snelle reactie door geheugencellen
38
2 unieke eigenschappen van de humorale respons?
Antigeen specifiek
Ontstaan immunologisch geheugen
- versnelde 2e reactie
- meer antistoffen met hogere affiniteit
- IgM --> IgG/IgA = isotype switch o.i.v. cytokinen
39
Wat houdt de isotype switch in?
Onder invloed van cytokinen (interleukines) wordt gezorgd dat verschillende B-lymfocyten uitrijpen tot verschillende plasmacellen, welke allemaal andere antistoffen produceren (IgG, IgM, IgA en IgE)
40
Wat is het verschil tussen BCR en TCR voor binding van epitopen?
Immunoglobulinen kunnen epitoop direct binden
T-cel receptoren moeten het epitoop gepresenteerd krijgen door een MHC klasse I molecuul om deze te kunnen binden
41
Wat houdt V(D)J recombinatie in?
Is genherschikking met verschillende V-, D- en J-genen voorafgaand aan de transcriptie en translatie waarbij BCR/TCR's worden gevormd
Vindt plaats op DNA niveau van lymfocyten
42
Immunoglobuline gencomplexen van zware en lichte ketens?
IGH-gen (zware keten): V-, D- en J-gendomeinen
IGK- en IGL-gen (kappa/lambda lichte keten): alleen V- en J-gendomeinen
43
Wat is het gevolg van het verschil tussen het IGH-gen en de IGK/IGL-genen?
Primaire repertoire/diversiteit van humane IG en TCR moleculen
44
2 mechanismen voor ontstaan diversiteit IG/TCR?
1. Combinatie diversiteit: V(D)J recombinatie
2. Junction diversiteit
45
Wat houdt junction diversiteit in?
Tijdens het proces van koppelen van D's en J's kunnen nucleotiden wegvallen (exonuclease) of toegevoegd worden (TdT)
DUS willekeurige insertie en deletie in de junctional region (overgang gendomeinen) omdat de koppeling niet perfect loopt
46
Wat is het nadeel van junction diversteit?
Wel frameshift DUS ook non-sense eiwitten of stopcodi
47
Kenmerken van het beenmerg?
Primaire orgaan voor de B-cel ontwikkeling
Stamcellen liggen dichtst tegen bot aan
Als cellen uitrijpen meer richting centrale sinus en vervolgens in de circulatie als volledig uitgerijpt
48
Stadia van B-cel naar B-lymfocyt?
1. B-cel
2. Pro-B-lymfocyt
3. Pre-B-lymfocyt
4. B-lymfocyt
49
Kenmerken van de thymus?
Primaire orgaan voor T-cel ontwikkeling
Van origine een epitheliaal orgaan
Ontwikkelt door binnenkomen voorloper T-lymfocyten (thymocyten)
Donkere buitenrand/cortex = veel thymocyten
Lichtere binnenkant/medulla = lage celdichtheid
50
Welke route neemt een thymocyt in de thymus?
1. Thymocyt binnen via circulatie bij de cortico-medullaire junction
2. Paracortex (DN)
3. Cortex (DN)
4. Medulla (DP)
5. Circulatie (SP)
51
De uitrijping van thymocyten/T-lymfocyten kent een aantal hoofdstadia, welke?
Dubbel negatief (DN) = CD4- en CD8-
Dubbel positief (DP) = CD4+ en CD8+
Single positief (SP) = CD4+ of CD8+
= markers voor celtypering middels flowcytometrie
52
Kenmerken van flowcytometrie?
Kijkt naar grootte van cel & interne structuren
Forward scatter (FSC) afhankelijk van grootte
--> grote cel = meer signaal verstrooiing
Side scatter (SSC) afhankelijk van interne structuur (oppervlak, kern, granulen)
--> rommelige kernstructuur = meer afbuiging van licht
53
Kenmerken van B-cel ontwikkeling in beenmerg?
Van stamcel naar immature B-cel
= antigeen-onafhankelijke differentiatie
= opeenvolging van recombinaties
54
Stappen van B-cel ontwikkeling in beenmerg?
1. Pro-B-cel = D-J recombinatie
2. Pre-B-I-cel = V-DJ recombinatie
--> zware keten gevormd
3. Tijdelijk surrogaat lichte keten (SLC) aan zware keten: geschikt maken voor IgH selectie
4. Als in pre-B-II-large stadium blijkt dat pre-BCR een goede IgH bevat (levert goed frame eiwit) gaat cel door naar proliferatie
5. SLC vervangen door gevormde lichte keten
55
Wat is de hierarchie van TCR recombinatie?
1. Start met herschikking van delta-gen (soms 3 stappen)
2. Herschikking gamma-gen (1 stap)
--> kan makkelijk gamma/delta-receptor positieve T-cel maken in vroeg stadium
3. Herschikking beta-gen (2 stappen)
4. Herschikking alpha-gen
56
Wat houdt pre-TCR en TCR-beta selectie in?
1. Goede unieke b-keten beschikbaar: pre-TCR bestaat uit variabele b-keten die op uniek manier is gevormd
2. Aan deze b-keten tijdelijk pTalfa-keten (= surrogaat a-keten)
- kijken of b-keten complex bij elkaar kan houden en signaal kan doorgeven
= vorming tijdelijke receptor= b-selectie
3. Als b-keten functioneel, dan echte a-keten vastgemaakt
DUS vroegtijdig proces dat b-keten selecteert op effectiviteit
57
Wat is de pathogenese van SCID (severe combined immune deficiëncy)?
Blokkade in de ontwikkeling van B- of T-lymfocyten of allebei, vaak ook probleem met receptoren --> diagnostiek hielprik meten excisiecirkel (= TCR excisie cirkel/TREC) = bijproduct VDJ recombinatie
58
Welk syndroom heb je als je geen MHC klasse II expressie op APC's hebt?
Bare Lymphocyte syndrome
Primaire immuundeficiëntie (SCID)
WANT geen T-cel activatie
59
Waarvoor zijn MHC/HLA van belang?
Adaptieve immuunrespons: specifieke antigeenherkenning door T-cellen
- immuniteit tegen pathogenen
- predispositie voor ziekte
- transplantaat afstoting
60
3 soorten HLA klasse I, welke?
HLA-A
HLA-B
HLA-C
61
3 soorten HLA klasse II, welke?
HLA-DP
HLA-DQ
HLA-DR
62
2 grootste verschillen tussen HLA klasse I en klasse II?
1. HLA klasse I op bijna alle cellen, HLA klasse II alleen op APC's
2. HLA klasse I presenteert aan CD8+ cytotoxische T-cellen, HLA klasse II presenteert aan CD4+ T-helpercellen
63
Kenmerken structuur van MHC klasse I?
1 alpha-keten met 3 subunits (a1 t/m a3)
Peptide bindt aan a1 en a2
Keten is één geheel, zitten geen gaten in
64
Kenmerken structuur van MHC klasse II?
Bestaat uit 2 ketens: alpha en beta
Alpha- en beta-keten hebben beide 2 subunits (a1, a2, b1, b2)
2 ketens hebben open uiteinde (dus kunnen ook grotere peptiden binden)
65
Benoem de expressie van MHC-moleculen I, II en III?
MHC klasse I = alle lichaamscellen behalve erytrocyten en geslachtscellen
MHC klasse II = professionele APC's: B-lymfocyten, dendritische cellen en macrofagen
MHC klasse III = o.i.v. cytokinen (m.n. IFN-y): T-lymfocyten, epitheel- en endotheelcellen
66
Wat is de functie van MHC klasse III?
Amplificeren de ontstekingsreactie via het epitheel
67
Hoe werkt de transcriptie van MHC klasse II?
1. Eiwitten binden aan promotor van gen
2. Dit complex wordt samen gehouden door CIITA (= class II trans activator)
--> kan geïnduceerd worden door IFN-y
Ook een enhanceasoom betrokken
Ergens defect = geen transcriptie = bare lymphocyte syndrome (BLS II)
68
Wat is een polymorfisme?
Een combinatie van allelen die zorgen voor genexpressie
69
Wat is polygenie?
Meerder genen betrokken bij de vorming van het gehele HLA-systeem
70
Wat is een locus?
Een locatie van een gen op een chromosoom
71
Wat is co-dominantie?
Vergelijkbare expressie van beide allelen bij het HLA-systeem
72
Wat is een allel?
Een variant van een gen dat een locus bezet
73
Wat is een haplotype?
Een combinatie van 2 allelen
Heel specifiek per individu
74
Wat krijg je bij een combinatie van polymorfisme en polygenie?
Verschillende genen die bestaan uit verschillende combinaties van allelen
75
MHC moleculen presenteren alleen peptiden, dus geen polysacchariden/lipiden/ nucleïnezuren. Lipiden worden gepresenteerd door?
CD1
Met behulp van NK-cellen
76
Wat houdt antigeen kruispresentatie in?
Als extracellulair eiwit dat met MHC klasse II zou moeten werken ineens in MHC klasse I complex zit.
- alleen door bepaalde DC's
Als eiwit door proteasoom in stukjes wordt geknipt en terecht komt op MHC-I
77
Van welke 2 punten is diversiteit van presentatie van peptiden afhankelijk?
Afhankelijk van de aminozuren: verschillende bindingssterkten
Verschillende MHC allelen presenteren verschillende (sets) peptiden door structuurvariatie van hun bindingspockets
78
Voordeel van polymorfisme van MHC?
Overleving individu en met name populatie door brede afweer tegen pathogenen
79
Nadelen van polymorfisme van MHC?
Predispositie voor allergiën en auto-immuunziekten door presentatie en TCR herkenning van allergenen en auto-antigenen
Transplantatie moeilijker door afstoting tegen niet-eigen MHC
80
3 signalen nodig voor T-cel activatie, welke?
Signaal 1 = Interactie MHC/TCR: MHC presenteert het antigeen
Signaal 2 = Co-stimulatie: moleculen op APC die stimulerende interactie aangaan met moleculen op T-cel
Signaal 3 = Cytokinen
81
5 klinische symptomen van ontsteking?
Rubor = rood
Calor = warm
Dolor = pijn
Tumor = zwelling
Functio laesa = functieverlies
82
Wat is de definitie van een ontstekingsreactie?
Reactie van gevasculariseerd weefsel op beschadiging met als doel het elimineren van de schadelijke agens en het in gang zetten van het herstel van de schade
83
Belangrijkste kenmerken van een ontstekingsreactie?
- acute/actieve (7 dgn) en chronische fase
- vasculaire reactie & cellulaire reactie aangestuurd door ontstekingsmediatoren (cytokinen & chemokinen) gemaakt als reactie op (schadelijke) reagens
- ontstekingsreactie eindigt als schadelijke agens is geëlimineerd & ontstekings- mediatoren zijn afgebroken/afgevoerd
- hangt samen met weefselherstel
- kan schadelijk zijn: auto-immuniteit, keloïd, atherosclerose, contracturen
84
4 mogelijke oorzaken van ontstekingsreactie?
Infecties
Weefselnecrose
Immunologische reacties
Genetische afwijkingen
85
Hoe veroorzaakt infectie een ontstekingsreactei?
Detectie van bacterie/virus/schimmel/parasiet via toll-like receptor (TLR)
Dit leidt tot het vrijkomen van ontstekingsmediatoren
86
Hoe veroorzaakt weefselnecrose een ontstekingsreactie?
Door beschadiging en celdood komen uit cellen stoffen (ATP, DNA, urinezuur) die de ontsteking in gang kunnen zetten:
- ischemie: hartinfarct
- fysieke prikkels: trauma, straling
- chemische prikkels: toxische stof, medicatie
- lichaamsvreemde stoffen: splinter, stof
87
Hoe veroorzaakt immunologische reactie en ontstekingsreactie?
Bij o.a. auto-immuunziekten door
- antigeen-antilichaamcomplexen
- cytotoxische T-cel reacties
- complement activatie
wordt de ontstekingsreactie in gang gezet
88
Hoe veroorzaken genetische afwijkingen een ontstekingsreactie?
Bijvoorbeeld mutaties in genen die geassocieerd zijn met myelodysplastisch syndroom en auto-inflammatie
89
2 mechanismen van celbeschadiging?
Necrose: geïnduceerd bij hypoxie, ischemie of productie zuurstofradicalen
--> veroorzaakt ontstekingsreactie
Apoptose: geïnduceerd bij mutaties, cel stress of bestraling
--> veroorzaakt geen ontstekingsreactie
90
Kenmerken van necrose?
Cel valt uit elkaar
Moleculen die vrijkomen fungeren als triggers voor de vasculaire en cellulaire reactie
Grote kans van lekken van stoffen in cytoplasma
91
Kenmerken van apoptose?
Bij mutaties of bestraling kunnen cellen een DNA-programma inschakelen die zorgt dat cel netjes wordt opgeruimd en er geen losse moleculen in het cytoplasma terecht komen
Belangrijk voor embryogenese
92
Wat is de vasculaire reactie & noem 3 kenmerken?
Vasculaire reactie = veranderingen in circulatie bij ontsteking:
- netto verwijding van de vaten
- netto vertraging van de bloedstroom
- netto uittreden van eiwitten en ontstekingscellen
GEVOLG = exsudaat
93
Wat is houdt transsudaat in?
Bij ontstekingsreacties worden vaatwanden meer permeabel voor vocht, hierdoor ontstaat oedeem. Hierbij kan sprake zijn van:
- toegenomen hydrostatische druk
- afgenomen colloïd osmotische druk (te weinig eiwitten buiten bloedvat)
94
Wat houdt exsudaat in?
Naast vocht treden er ook veel eiwitten buiten de vaatwanden. Hierbij ontstaat
- grotere inter-endotheliale ruimte
- vasodilatatie van bloedvaten
95
Welke 5 soorten cellen zijn betrokken bij de cellulaire reactie?
Macrofagen: fagocyteren, zetten herstel in gang in losmazige bindweefsel
Neutrofiele granulocyten: elimineren agens door fagocytose, aspecifiek, eerste effecten
Plasma-eiwitten: fungeren als boodschappers van inflammatie en eliminatie
Mestcellen: produceren mediatoren
Lymfocyten: activeren immuunsysteem
96
De cellulaire reactie bestaat uit 3 onderdelen, welke zijn dit?
1. Leukocyt adhesie, transmigratie en chemotaxis
2. Leukocyt activatie
3. Fagocytose en afbreken van schadelijke agens
97
Wat houdt chemotaxis in?
Een cel gaat van een plek met lage concentraties chemokinen naar een plek met hoge concentraties chemokinen voor meer activatie
98
4 soorten adhesie moleculen nodig bij de cellulaire reactie van een ontstekingsreactie?
1. Integrines = op leukocyt = afremmen cel
2. Selectines = op leukocyt & endotheel = afremmen cel
3. VCAM-1 = op endotheel
4. ICAM-1 en ICAM-2 = op endotheel = koppelen aan integrines (stevigste binding)
99
Wat is de functie van thrombine en histamine betreft adhesie moleculen?
Zorgen voor een herverdeling van P-selectine (of andere adhesiemoleculen) op de membraan op de plek waar de functie uitgevoerd moet worden
100
Wat is de functie van TNF en IL-1 betreft adhesie moleculen?
Induceren de presentatie van endotheliale adhesiemoleculen
101
Wat is de functie chemokinen betreft adhesie moleculen?
Zorgt voor toename van activiteit van de integrinen
102
3 fasen van cellulaire respons in de tijd?
1. Oedeem
2. Neutrofiele granulocyten (aspecifiek)
3. Monocyten/macrofagen en andere leukocyten (specifieker)
103
Welke ontstekingsmediatoren bestaan er?
- vaso-actieve aminen: histamine, serotonine
- plasma-eiwitten: complement, kinine, stollingsfactoren
- arachidonzuur metabolieten: leukotriënen, prostaglandines en lipoxinen
- plaatjes activerende factoren
- cytokinen: TNF, IL-1
- chemokinen
- radicalen: ROS, NO
- lysosomale enzymen
- neuropeptiden
104
Ontstekingsmediatoren hebben pleiotrope effecten, wat betekend dit?
Dat ze meerdere effecten hebben die soms ook tegengesteld kunnen zijn
Bijvoorbeeld pro- en anti-inflammatoir
105
Welke 2 tegengestelde functies heeft NO?
Anti-inflammatoir: zorgt voor vasodilatatie zodat leukocyt niet makkelijk hecht aan endotheel
Pro-inflammatoir: uit NO zuurstofradicalen gemaakt in macrofaag voor doden pathogeen
106
Ontstekingsmediatoren kunnen op basis van plek van productie in 2 groepen worden verdeeld, welke?
1. Productie door ontstekingscellen zelf, liggen opgeslagen in granula = histamine, serotonine, lysosomale enzymen, cytokinen
2. Productie door lever, dan door naar plasma = kininesysteem, stollingsfactoren en complementfactoren
107
Noem 2 manieren waarmee enzymen van het arachidonzuur-systeem geremd kunnen worden?
1. NSAIDs: COX-1/COX-2 inhibitors, aspirine en ibuprofen
2. Corticosteroïden: prednison
108
Hoe werken NSAIDs?
Remmen cyclo-oxygenase waardoor er minder/geen prostaglandinen gemaakt kunnen worden
109
Hoe werken corticosteroïden?
Remmen fosfolipase dus remmen de productie van arachidonzuur en dus de productie van prostaglandinen en leukotriënen
110
Noem 3 mogelijke effecten van ontstekingsmediatoren?
1. Lokaal effect van inflammatie: activeren leukocyten, endotheel en T-cellen
2. Systemisch beschermend effect = koorts, productie acute fase eiwitten, productie leukocyten in beenmerg: pro-inflammatoir
3. Systemisch beschadigend effect = lagere output hart, verminderde stolling en insuline resistentie
111
Leg uit hoe ontstekingsmediatoren uit de lever zorgen voor interacties tussen 4 plasma mediator systemen.
1. Lever produceert factor XIIa vanuit factor XII = gevolg necrose/geëxposeerd collageen
2.1 XIIa activeert stollingssysteem, wat invloed heeft op complementsysteem, waardoor stimulans neutrofiele granulocyten
2.2 XIIa activeert kininesysteem, waardoor productie bradykinine EN stimulans fibrinolytisch systeem
112
Noem 4 momenten waarop een acute ontstekingsreactie wordt beëindigt
- schadelijke prikkel is geëlimineerd
- pro-ontstekingsmediatoren omlaag
- anti-ontstekingsmediatoren omhoog
- in gang zetten van herstel
Macrofaag heeft hierbij centrale rol
113
2 soorten herstel van de beschadiging van weefsel?
Herstel van weefsel in oorspronkelijke vorm
= per primam/regeneratie = niet te zien
Herstel door vorming van bindweefsel
= per secundam/littekenvorming
114
Waarvan is het soort herstel van weefselschade afhankelijk?
1. Wel of geen aanwezigheid van stamcellen
2. Proliferatie activiteit van het weefsel
3. Mate van beschadiging van de extracellulaire matrix
115
Differentiatie van pluripotente beenmerg (stam)cellen wordt gestuurd door cytokinen en transcriptiefactoren, welke?
VEGF/FGF2 = ontwikkeling tot endotheelcel
Sox9 = ontwikkeling tot chronoblast
CBFA1 = ontwikkeling tot osteoblast
PPARy = ontwikkeling tot vetcel
Myo D/myogenine = ontwikkeling tot spiercel
116
3 manieren hoe differentiatie signalen bij stamcellen aankomen?
1. Autocrien = zelfstimulatie door stof uitscheiding
2. Paracrien = invloed op buurcel
3. Endocrien = via bloedbaan/hormonaal
117
Wat voor soort genezing ontstaat er bij permanente celschade?
Fibrose
118
Wat voor soort genezing ontstaat er bij verwijdering celschade-prikkel maar met een intact netwerk?
Regeneratie per primam
119
Wat voor soort genezing ontstaat er bij dood van parenchymcellen (diepe wonden)?
Littekenvorming
120
Welke stappen worden ondergaan bij herstel bindweefselvorming bij wondgenezing per secundam?
1. Inflammatie met chemotaxis en stolling
--> grens acute en chronische ontsteking
2. Proliferatie met vernieuwing en angiogenese
3. Maturatie/rijping door collageen depositie
121
Welke 4 prikkels leiden direct tot chronische inflammatie?
- virale infecties
- chronische infecties
- persisterende verwondingen
- auto-immuun ziekten
122
2 moleculaire processen bij de differentiatie van B-cellen, welke?
1. Antigeen-onafhankelijke B-cel differentiatie in het beenmerg
2. Antigeen-afhankelijke B-cel differentiatie in de circulatie (en kiemcentra lymfeklier)
123
Wat zijn kenmerken van de antigeen-afhankelijke B-cel differentiatie?
Betreft de cel die net uit het beenmerg komt (transitional B-cel), deze wordt naïeve B-cel
Proces start als B-cel antigeen tegenkomt
Geheugen B-cel kan de cycli van deze differentiatie meerdere keren doorlopen
124
Wat is de route van cellen binnen de lymfeklier?
- komen via bloedbaan binnen
- cellen kunnen via venulen uittreden om in kiemcentra te ontwikkelen
- antigenen komen binnen via lymfevaten
125
Kiemcentrum/follikel van lymfeklier is op te delen in 2 delen, welke?
Donkere zone = hoge dichtheid cellen
Lichte zone = lage dichtheid cellen
Bij ontwikkeling van naïeve B-lymfocyt naar B-geheugencel migreren cellen van donkere naar lichte zone
126
Waarom zijn er in de kiemcentra niet alleen B-lymfocyten maar ook T-lymfocyten?
B-lymfocyt heeft voor activatie 2 signalen nodig:
- antigeenherkenning
- signaal van CD4+ T-helpercel: via CD40-receptor op B-cel en CD40-ligand op T-cel
ANDERS GEEN B-CEL DIFFERENTIATIE
127
Als B-cel en T-cel elkaar gevonden hebben komen er veranderingen in B-cel receptoren/antistoffen, op welke 2 niveaus?
mRNA niveau
DNA niveau
128
Welke verandering vind plaats op mRNA niveau als B- en T-cel elkaar hebben gevonden?
Op niveau van mRNA vinden veranderingen plaats betreft splicing zodat eiwit niet meer verankerd zit in membraan WANT B-cel wordt uiteindelijk plasmacel die immunoglobulinen uit moet kunnen scheiden
129
Welke veranderingen vinden plaats op DNA niveau als B- en T-cel elkaar hebben gevonden?
1. Somatische hypermutatie = kleine veranderingen in V domeinen
2. Class switch recombinatie = kleine veranderingen in C domeinen
130
Hoe werkt somatische hypermutatie (SHM)?
1. Mutaties die contactpunten die epitoop binden veranderen
- bij CDR's van het antilichaam
- willekeurige ongeorganiseerde mutaties van V domeinen waardoor binding meer/minder specifiek kan worden
2. Dan selectie van B-cellen met hoge affiniteit voor het antigeen (gaan klonaal delen)
131
Wat is de rol van folliculaire dendritische cellen (FDC's) bij de selectie van B-lymfocyten?
FDC's hebben lange uitlopers waarmee ze antigeen kunnen presenteren aan de B-cellen via:
- Fc receptoren met immuuncomplexen (Ab-Ag)
- complementreceptor type 3 (CD21, CD35) en C3b
B-cellen komen voorbij deze uitlopers, als ze iets herkenne/kunnen binden aan epitoop krijgen ze signaal om te overleven, anders gaan ze in apoptose
= in lichte zone van kiemcentrum
132
Wat is het gevolg van somatische hypermutatie (SHM)?
Hoe vaker het proces doorlopen wordt, hoe meer mutaties er ontstaan en hoe groter de affiniteit is die hiermee gepaard gaat
WANT alleen mutaties bij de CDR1-3 plaatsen waar het antigeen moet binden
DUS SHM creëert extra diversiteit
133
Waar bij de BCR vindt class switch recombinatie (CSR) plaats?
Veranderingen door CSR in de C domeinen
DUS in constante stukken
DUS geen invloed op antigeenherkenning of affiniteit, maar alleen op de effectorfunctie van het molecuul
134
Hoe werkt class switch recombinatie (CSR)?
Er ontstaan veranderingen in IgH-gencomplex waardoor deze andere effectorfunctie krijgt.
- normaal gebruiken B-cellen voor productie van IgM antilichamen met Cu segment
- bij CSR wordt geswitcht naar Cy, Ca of Ce segmenten voor resp. IgG, IgA en IgE
135
Wat is het mechanisme van class switch recombinatie (CSR)?
1. Enzymen brengen breken aan in kleine homologe stukjes DNA die voorkomen vóór alle C-exonen
2. Door soort homologe recombinatie kunnen die switch regio's aan elkaar gezet worden
3. Hierdoor vindt hybride switch plaats
4. Het V(D)J exon koppelt door RNA splicing aan een ander C exon = ander isotype
136
Welke 2 enzymen zijn betrokken bij class switch recombinatie (CSR)?
Activatie Geïnduceerd Deaminase (AID)
= dubbelstrengs DNA breuken
Uracil-N-glycosylase (UNG)
= reparatie DNA breuken
137
Wat gebeurt er als je mutaties hebt in AID of UNG?
= patiënt met class switching defect
= hyper IgM syndroom
WANT je kan geen IgG, IgA of IgE maken via IgM
138
Noem 2 grote verschillen tussen SHM en CSR?
1. SHM in variabele domein en CSR in constante domein
2. SHM kleine/subtiele mutaties en CSR grote veranderingen in de DNA streng
139
Wat is de functie van het CD19 complex?
Verlaagt de drempel voor BCR signalling
DUS bij tekort CE19 dus sterker signaal nodig om B-cel te kunnen activeren = geen rijping van B-cellen waardoor bij 2e blootstelling geen grotere/sterkere respons
140
Noem 3 sub-functies van het CD19 complex?
- pan B-cel marker
- regulator van B-cel activatie
- vormt signaaltransductieproces met CD21, CD81 en CD225
141
Wat zijn de gevolgen van een defect van de pre-BCR signalering via BTK (Bruton Tyrosine Kinase)?
Agammaglobulinemie
Geen rijpe B-cellen
142
Wat zijn de gevolgen van een defect in de BCR signalering ten gevolgen van een defect van het CD19 complex?
Hypogammaglobulinemie
Wel rijpe B-cellen
Kleine kiemcentra
Verlaagde geheugen B-cellen
143
Wat zijn de gevolgen van een defect van de CD40-CD40L interactie?
Hyper-IgM syndroom
Classe switch defect
Wel rijpe B-cellen
Geen kiemcentra
Verlaagde geheugen B-cellen
144
Welke 2 soorten B-cel activatie zijn mogelijk?
1. T-cel afhankelijke B-cel activatie
= TD = T-dependent
2. T-cel onafhankelijke B-cel activatie
= TI = T-independent
145
Op welke 2 manieren kan B-cel activatie T-cel onafhankelijk verlopen?
1. B-lymfocyt krijgt 2e activatiesignaal van een pattern recognition receptor (PRR), zoals TLR
2. B-lymfocyt geactiveerd door crosslinking van BCR's: als heel groot antigeen meerdere receptoren tegelijk kan binden is signaal zo sterk dat een T-cel niet nodig is
146
T-lymfocyt receptor (TCR) heeft 2 typen diversiteit, welke?
1. Combinatie diversiteit: V(D)J recombinatie
2. Junctionele diversiteit: onnauwkeurigheden tijdens het ligeren van VDJ segmenten
147
Wat vindt er na de ontwikkeling van de receptoren plaats in de primaire lymfoïde organen (beenmerg en thymus)?
Positieve selectie = cellen met goede affiniteit voor lichaamseigen HLA blijven leven
Negatieve selectie = cellen die lichaamseigen antigenen herkennen moeten in apoptose
148
Wat zijn chemokinen?
Cytokinen met chemotactische werking, dat wil zeggen dat ze cellen aantrekken zodat er richting zit in de migratie
149
Waardoor worden chemokinen herkend?
Door chemokine receptoren (CCR's)
150
Waarom is herkenning door een TCR complexer dan herkenning door een BCR?
TCR moet
- een antigeenpeptide herkennen
- de combinatie van een antigeenpeptide met een lichaamseigen HLA-molecuul herkennen
--> positieve selectie in de cortex
151
Welke 2 soorten selectieprocessen heb je in de thymus voor T-cel receptoren?
1. Positieve selectie
2. Negatieve selectie
--> allebei doorstaan = goede voorloper T-lymfocyt
152
Wat is positieve selectie van T-cel receptoren?
= selectie op TCR met goede affiniteit voor lichaamseigen HLA-moleculen
- vind plaats in cortex
- corticale thymus epitheelcellen (cTEC's) presenteren peptiden op HLA
Apoptose als er geen interactie plaatsvindt tussen TCR en HLA
153
Wat is negatieve selectie van T-cel receptoren?
= selectie tegen TCR met te hoge affiniteit voor lichaamseigen peptiden in HLA
- medullaire thymus epitheelcellen (mTEC's) en DC's presenteren eigen peptiden
Apoptose als te hoge affiniteit voor eigen peptiden
Zorgt voor tolerantie voor lichaamseigen peptiden
154
Wat houdt intermediaire bindingssterkte in?
T-lymfocyten met te zwakke binding worden weggehaald door positieve selectie & T-lymfocyten met te sterke binding worden weggehaald door negatieve selectie
155
Bij negatieve selectie worden lichaamseigen/ weefselspecifieke antigenen gepresenteerd door AIRE (= auto-immuun regulator enzym). Wat gebeurt er als AIRE niet goed werkt?
Er kunnen dan intolerante cellen in de circulatie terecht komen
Dit kan zich uiten in het auto-immuun polyglandulair syndroom (APOCED) waarbij er auto-immuunreacties ontstaan tegen veel verschillende klieren en organen
156
Voor de zekerheid, ter voorkomen auto-immuunziekten, is er dus ook perifere tolerantie in de circulatie. Welke 2 mechanismen bestaan hier voor?
1. Anergie = status waar bij T-lymfocyten niet meer op prikkels reageren (in ruststand) zodat ze geen schadelijk effect hebben
2. Activiteit van T-lymfocyten worden geremd door regulatoire T-lymfocyten (= gedempte effectorcel) en tolerogene DC's
157
Wat is het verloop/levenscyclus van T-lymfocyten in de periferie?
1. Naïeve T-cel bindt lichaamsvreemd antigeen
2. Klonale expansie/proliferatie
3. Differentiatie naar T-effectorcel
4. Eliminatie van het antigeen
5. Cellen in apoptose maar blijft geheugen achter
158
Voor welk type cellen worden geheugencellen gemaakt?
T-cellen
B-cellen
159
Met welke cellen zijn CD8+ cytotoxische T-cellen vergelijkbaar?
Met plasmacellen van de B-cellen
MAAR ipv productie antistoffen produceren ze cytokinen en cytotoxische stoffen
160
Onder invloed van welke cytokinen wordt een Th0 cel een Th1 cel?
Onder invloed van IL-12 en IFN-y afkomstig van macrofagen
161
Onder invloed van welk cytokine wordt een Th0 cel een Th2 cel?
Onder invloed van IL-4
Th2 cel gaat zelf ook cytokinen produceren die sturen zijn voor de B-cel respons ofwel de humorale immuniteit
162
Onder invloed van welke cytokinen wordt een Th0 cel een Th17 cel?
Onder invloed van TGF-b en IL-6
Zorgt daarna voor regulatie van ontstekingen en schimmelinfecties
163
Voor CD4+ T-cel activatie zijn er 2 signalen nodig, welke?
1. TCR en CD4 herkennen MHC klasse II
2. Co-stimulatie van receptor-ligand paar: CD28 op T-cel bindt met CD80/86 op APC
164
Op welke 2 manieren kan co-inhibitie plaatsvinden bij CD4+ T-cel activatie?
1. CD80/86 van APC binden met CTLA-4 op T-lymfocyt
2. PD-L1/PD-L2 op APC binden met PD1 op T-lymfocyt
165
Wat is het resultaat van checkpoint inhibitors op de CD4+ T-cel activatie?
Checkpoint inhibitors zijn blokkerende antigenen tegen CTLA-4 en PD1
DUS negatief regulerende receptoren worden geblokkeerd
DUS geen remmende signalen voor T-cel
--> belangrijk bij bestrijden van tumor
166
2 soorten T-cellen obv ketens, welke?
1. TCR-alfa-beta T-cellen: alfa- en beta-keten
2. TCR-gamma-delta T-cellen: gamma- en delta-keten
167
Kenmerken van TCR-gamma-delta T-cellen/
Antigeenherkenning zonder klassiek MHC
Snelle effector respons
Tussen innate en adaptief in: hebben specifieke herkenning mbv specifiek-gevormde receptor MAAR geen MHC nodig
168
2 soorten TCR-gamma-delta T-cellen, welke?
1. V-delta 2+ T-cellen
2. V-delta 1+ T-cellen
169
Kenmerken van V-delta 2+ T-cellen?
Voornamelijk in bloed
Herkenning van fosfo-antigenen van micro-organismen of dode cellen DUS herkennen structuren ipv antigenen
Productie van inflammatoire cytokinen
170
Kenmerken van V-delta 1+ T-cellen?
Voornamelijk in weefsels
Herkenning van stress-geïnduceerde MHC-achtige moleculen
171
Wat is een cytokine?
= een cel-beweger
Moleculen die aanzetten om ander gedrag te vertonen OF glycoproteïne dat gedrag/functie van andere cellen beïnvloedt
172
Wat is een chemokine?
= een chemo-beweger
Moleculen die cellen letterlijk tot beweging brengen OF cytokine met chemotactische (en activerende) werking op cellen
--> CCL2/MCP-1, CXCL12/SDF-1
173
Welke 3 groepen vallen onder cytokinen?
1. Groeifactoren
2. Chemokinen
3. Overige cytokinen
174
Wat is een groeifactor?
Een cytokine dat de proliferatie (en maturatie) van cellen stimuleert --> GM-CSF/CSF2, EPO
175
Wat zijn overige cytokines?
Cytokines met andere functionele effecten, zoals activatie of remming --> IL-1, IFN-y, TGF-beta
176
Wat betekend pleiotropie?
Één cytokine beïnvloedt meerdere celtypen en heeft uiteenlopende effecten
177
Wat betekend redundantie?
Verschillende cytokines hebben overlappende functies: IL-1 met IL-6 en TNF-alfa
178
3 typen effecten van cytokines (en andere oplosbare factoren)?
Paracrien = beïnvloeden naburige cellen
Autocrien = werken in op cel waardoor ze ook zijn geproduceerd
Endocrien = via bloedbaan naar cellen ergens anders geproduceerd om daar hun effect uit te oefenen
179
2 redenen waarom een cytokine geen hormoon is?
1. Hormonen worden door specifieke organen gemaakt, terwijl cytokinen door veel verschillende celtypen gemaakt worden
2. Cytokines zijn vaak potenter dan hormonen
(= lagere concentratie nodig voor effect)
180
3 soorten effecten die cytokinen kunnen hebben?
1. Additie = factoren werken samen om effect te verdubbelen/effecten worden opgeteld
2. Synergie = effect van factoren samen is groter dan effect bij additie
3. Inhibitie = effect dat factoren samen geven is fractie van effect dat factoren afzonderlijk geven
181
Cytokinen kunnen 3 soorten effecten stimuleren, welke?
1. Lokale effecten (pro-inflammatoir): endotheel activatie, activering leukocyten
2. Systemische effecten (beschermende effecten bij hogere concentraties): koorts, productie acute fase eiwitten, hematopoiese
3. Pathologische effecten (bij te hoge concentraties): afname HMV, ontstaan van insulineresistentie en stollingsstoornissen
182
Wat is een cytokine storm?
Als de eerste cytokine respons zo sterk is dat cellen daar uiteindelijk aan sterven waardoor er nog meer cytokinen vrijkomen, etc.
--> systemische inflammatie
183
4 verschillende productiemechanismen van cytokines?
1. Aanwezig op membraan: in circulatie door enzym-activatie
2. Aanwezig in vesikels: in circulatie door degranulatie
3. Aanwezig in cytosol als pro-cytokine: in circulatie door activatie door inflammasoom
4. De novo transcriptie en translatie na cel activatie --> vult ook pro-cytokines aan.
184
Klassieke macrofaag activatie met IFN-y moet op juiste moment gebeuren, 3 opties?
1. Trigger te onrijp = myeloïde suppressor cellen
2. Trigger op juiste stadium = killer macrofaag of killer dendritische cel
3. Trigger te laag = verlies van killing activiteit
185
Welk type interferonen is van belang bij reactie tegen virussen?
Type I interferonen: IFN-a of IFN-b
186
Wat zijn de stappen van de type I IFN-respons bij een virusinfectie?
1. Immuuncellen geactiveerd door viraal genetisch materiaal mbv TLR of PRR of receptoren in cytosol
2. Hierdoor wordt IFN-b geproduceerd
3. Via autocriene interactie wordt IFN-b gebonden aan type I IFN-receptor (IFNAR)
4. Hierdoor extra stimulatie van de cel zodat ook IFN-a gemaakt en uitgescheiden wordt
(IFN-b kan ook paracrien omliggende cellen activeren)
187
Wat zijn 3 gevolgen van de type I IFN antivirus respons?
- start antiviraal programma in de cel
- expressie van activerende receptoren
- activatie NK-cellen
188
Welke cel is de professionele IFN-a producent in lymfeklieren en bloed?
Plasmacytoïde dendritische cel
189
Indeling van chemokines kan op 2 manieren, welke?
1. Op basis van structuur
2. Op basis van functie
190
Hoe werkt de indeling van chemokinen op basis van structuur?
Cysteïnes (aminozuur) met zwavelbruggen
- 1 brug = C chemokine
- 2 bruggen = CC chemokine
- 2 bruggen met tussen 2 cysteïnes ook nog ander aminozuur = CXC chemokine, etc.
191
Hoe werkt de indeling van chemokinen op basis van functie?
1. Homeostatisch: chemokine belangrijk voor normale migratie van lymfocyten bijv. in de lymfeklier
2. Inflammatoir: gemaakt in respons op pathogene trigger
192
3 families van cytokine receptoren, welke?
1. Interleukine- & interferon-receptor familie
= homo- of heterodimeer receptoren
2. TNF-receptor familie = trimeer receptoren
3. Chemokine receptor familie = 7-transmembraan receptoren
193
[Cytokine receptor signalering] JAK-STAT-cascade gebaseerd op fosforylering, hoe werkt dit?
1. Bij binding cytokine aan receptor ondergaat JAK activerende transformatie
2. Vervolgens kan interactief STAT-molecuul (dimeer) binden en worden ze gefosforyleerd
3. Actieve STAT-eiwit komt vrij en gaat naar kern om voor expressie van responsieve genen te zorgen
194
Wat is een driver cytokine?
Een cytokine dat het immuunsysteem een bepaalde kant op stuurt = TNF
195
Wat is de definitie van kolonisatie?
Micro-organismen zijn aanwezig maar veroorzaken geen infectie op dat moment
196
Noem de 4 stappen van kolonisatie naar infectie?
1. Kolonisatie en adhesie
2. Biofilm formatie = samenklontering en slijmvorming ter bescherming
3. Lokale invasie/infectie: vaak ook activatie stollingssysteem
4. Verspreiding = systemische infectie
197
Welke niet-specifieke afweermechanismen heeft het lichaam?
- Reinigen darmkanaal mbv sappen
- Traanvocht, speeksel en slijm
- 'Tapis roulant' door trilhaarepitheel
- Droge huid met licht zure pH van 5.5
- Reinigende werking urine en sperma
- Competitie door commensale flora in darm en vagina
- Lysozym en secretoir IgA in secreten
- Verwijderen van huidschilfers
198
Het wel of niet kunnen koloniseren is afhankelijk van?
De mogelijkheid tot adhesie
- kleine pili/haartjes
- clumping factor B
199
Hoe vormt een biofilm?
Er ontstaan verbindingen tussen bacteriën bestaande uit fibrinedraden
200
Noem 3 voordelen van de biofilm?
1. Bescherming tegen gevaren van buitenaf: minder gevoelig voor stroming, fagocytose en antibiotica
2. Activatie van adhesiemoleculen
3. Uitwisselen van genetisch materiaal (plasmiden): overdragen antibioticaresistentie
201
Wat zijn voor de mens nadelen van de vorming van biofilm?
Veroorzaken chronische infecties
Langdurige antibiotica nodig
Doorbreken natuurlijke barrieres die lichaam normaal beschermen
202
Wat is sepsis?
Als er levensbedreigende orgaanschade ontstaat veroorzaakt door een ontregelde afweer tegen infecties.
Kan zich verder ontwikkelen tot septische shock, waarbij sprake is van aanhoudende hypotensie ondanks adequate vulling
203
Hoe werkt de SOFA-score? (sepsis-related organ failure assessment)
Tenminste aan 2 criteria voldoen:
- ademhaling: verlaagde PaO2/FiO2
- zenuwstelsel: verlaagd bewustzijn (GCS)
- circulatie: hypotensie of noodzaak tot gebruik vasopressine
- lever: verhoogd bilirubine
- stolling: verlaagd aantal trombocyten
- nieren: verhoogd creatinine en oliguria
204
Tussen welke 2 aspecten is sepsis een samenspel?
Pro-inflammatoire respons: leukocyt activatie, complement activatie, activatie stolling en necrotische celdood
Anti-inflammatoire respons: neuro-endocriene regulatie, verminderde functie immuuncellen, inhibitie gentranscriptie van pro-inflammatoire genen
ALS balans niet goed DAN overshoot immuunrespons = schade
