HC week 2 Flashcards
(180 cards)
1
Q
hoe groot is de kans dat je staphylococcus aureus bij je draagt?
A
30% (sepsis 0.3%)
2
Q
uit welke stappen bestaat de overgang van kolonisatie naar systemische infectie?
A
- kolonisatie en adhesie (bv. aan huid of slijmvlies, irreversibele attachment)
- groei en biofilm formatie
- lokale infectie (bv. huidinfectie)
- verspreiding (systemisch of lokaal)
3
Q
waaraan bindt de staphylococcus aureus zich?
A
keratine in epidermis (door clumping factor B)
4
Q
waaraan bindt de escherichia coli zich?
A
urogenitaal epitheel (d.m.v. pili) –> UWI’s
5
Q
noem 3 aspecifieke afweermechanismen tegen staphylococcus aureus
A
- verliezen van huidschilfers
- lage pH (5.5 door vetzuren uit talg) huid
- droge huid
6
Q
noem 2 aspecifieke afweermechanismen tegen escherichia coli
A
- reiniging door urine
- spermine in semen
7
Q
welk medicijn maakt kwetsbaar voor infecties?
A
omeprazol (want maagzuurremmer –> vermindering zuurbarrière maag tegen infecties)
8
Q
noem 1 aspecifiek afweermechanisme van het maagdarm-stelsel
A
maagzuur, gal, pancreassap en darmsappen (reiniging)
9
Q
wat doe je wanneer vancomycine oraal niet werkt bij behandeling van clostridium difficile na een kuur augmentin? (toxische stam)
A
faecestransplantatie (herstel van veranderde microbioom door augmentin)
- vaak van een familielid/ huisgenoot (want vergelijkbaar microbioom)
10
Q
welk aspecifiek afweermechanisme bevindt zich in de darmen en de vagina?
A
competitie door commensale flora
11
Q
wat is biofilm formatie?
A
= gunstige omgeving voor bacteriën (habitat)
- vorming slijmlaag om zich heen (glycocalyx)
- extracellulair DNA (afleiding immuunsysteem)
- producten bacteriën (suikers)
- varianten van bacteriële cellen (resistent, tolerant, antibiotica-gevoelig)
- VBNC (kunnen zorgen voor recidief)
12
Q
waartegen beschermen exopolysacchariden (suikers) in biofilm?
A
- fagocytose
- sheer stress
- antibiotica
13
Q
welk genetisch materiaal wordt uitgewisseld in biofilm?
A
plasmides
14
Q
welke infecties kan S. aureus veroorzaken?
A
- huidinfecties
- botten en gewrichten
- luchtwegen
- hart en thorax
- toxine-gemedieerde ziektebeelden (toxisch shock syndroom)
15
Q
wat is de belangrijkste complicatie bij S. aureus?
A
prothese-gerelateerde infecties
16
Q
hoe krijg je een prothese-gerelateerde infectie van S. aureus? noem 2 manieren
A
- (vaakst) wondinfectie
- elders infectie, hechting op prothese
17
Q
wat doe je bij herhaaldelijke S. aureus infecties van protheses (geen nieuwe prothese mogelijk)?
A
3 maanden antibiotica + levenslang suppressieve antibiotische therapie
18
Q
levert biofilm chronische ontsteking op?
A
ja
19
Q
waaraan is infectieuze endocarditis te herkennen?
A
- splinter bloedingen
- petetchiën
- Janeway lesions
- Osler nodes
20
Q
wat is de definitie van sepsis?
A
levensbedreigende orgaanschade door een ontregelde afweer tegen infectie
21
Q
wat is de SOFA-score?
A
sepsis-related organ failure assessment:
(bij meer dan 2 punten)
- verlaagde saturatie (longen)
- glasgow coma scale verlaagd (hersenen)
- hypotensie of vasopressors (hart, circulatie)
- verhoogd bilirubine (lever)
- verlaagde bloedplaatjes (stolling)
- verhoogd creatine, oligurie (nieren)
22
Q
wat is zowel de oorzaak van sepsis als van vatbaar zijn voor secundaire infecties?
A
verstoorde balans tussen pro-inflammatoir en anti-inflammatoire reactie
23
Q
wanneer spreek je van een septische shock?
A
wanneer de hypotensie persisteert na het geven van intraveneus vocht (anders gewoon sepsis)
24
Q
wat zijn klinische symptomen van ontsteking?
A
- rood
- warm
- pijn
- zwelling
- functieverlies
25
wat is een ontstekingsreactie?
reactie van gevasculeerd weefsel op beschadiging met als doel het elimineren van de schadelijke agens en het in gang zetten van het herstel van de schade
26
welke oorzaken van ontstekingsreacties zijn er?
- infecties
- weefselnecrose
- immunologische reacties
- genetische afwijkingen
27
wat is het verschil tussen necrose en apoptose?
- apoptose levert geen ontstekingsreactie
- necrose geeft wel een ontstekingsreactie
28
wat gebeurt er bij een vasculaire ontstekingsreactie?
- netto verwijding vaten
- vertraging bloedstroom
- uittreden eiwitten en ontstekingscellen
29
wat is het verschil tussen een transudate en een exsudate vasculaire reactie?
- exsudaat = eiwit en vocht lekkage
- transudaat = enkel vochtlekkage (door lage osmotische druk) --> hongeroedeem
30
uit welke 3 onderdelen bestaat de cellulaire reactie?
- leukocyt adhesie + transmigratie + chemotaxis
- leukocyt activatie
- fagocytose en afbraak schadelijk agens
31
tussen welke 2 membranen vinden interacties plaats bij de cellulaire reactie van leukocyten?
- leukocyt membraan
- endotheel membraan
32
noem een voorbeeld van een adhesiemolecuul die de hechting van leukocyten mogelijk maakt
P-selectine
33
wat is chemotaxis?
migratie cellen van lage concentratie naar hoge concentratie
34
waardoor worden leukocyten geactiveerd?
herkenning van microbes of mediators
35
benoem 3 stappen van fagocytose
1. herkenning en binding microbe aan fagocyt
2. insluiting microbe door membraan facocyt = fagozoom + fusie met blaasje lysozymen
3. killing en degradatie microbe
36
zet in de juiste volgorde van optreden: oedeem, neutrofielen, monocyten/ macrofagen
oedeem --> neutrofielen --> monocyten/ macrofagen
37
wat betekent pleiotrope effecten?
zowel pro- als anti-inflammatoire werking (bv. NO)
38
welke 2 groepen ontstekingsmediatoren zijn er?
- uit de lever (meeste)
--> uitscheiding voorvorm, nog activatie nodig
- uit ontstekingscellen
--> opslag activatie of synthese
39
wat remt phospholipase?
steroiden (2 cascades remming)
40
wat remt cyclooxygenase?
COX-1 en COX-2 (aspirine, ibuprofen)
41
welke 3 effecten hebben ontstekingsmediatoren?
- lokale ontsteking
- systemische beschermende effecten (koorts, acute fase eiwitten, neutrofiele granulocyten uit beenmerg)
- systemische pathologische effecten (bv. minder hart-output, insuline-resistentie)
42
welke functie hebben complement C3a en C3b?
C3a --> inflammatie (mediator)
C3b --> phagocytose
43
welke 4 processen worden aangetrokken door factor XII (na necrose)?
- kinine cascade
- fibrinolyse systeem
- complement cascade
- clotting cascade
44
onder welke voorwaarden eindigt een ontstekingsreactie? wie reguleert dit vooral?
- schadelijke prikkel geëlimineerd
- pro-ontstekingsmediatoren gedownreguleerd
- anti-ontstekingsmediatoren upgereguleerd
- herstel in gang gezet
vooral regulatie door macrofagen
45
welke 2 vormen macrofagen zijn er en met welke functie? door welke cytokinen wordt welke functie geactiveerd?
M1 = afbraak
- microbes, IFN-a
M2 = opbouw
- IL-13, IL-4
46
welke 2 vormen van herstel zijn er? waarvan is het afhankelijk welk herstel plaatsvindt?
- herstel van weefsel/ parenchym in oorspronkelijke vorm
- herstel door bindweefselvorming (litteken)
afhankelijk van:
- aanwezigheid stamcellen
- proliferatie-activiteit weefsel
- mate van beschadiging van extracellulaire matrix
47
noem 4 voorbeelden van niches van stamcellen bij herstel na ontsteking
- darm: bij Panethcellen
- oog: in Limbus
- lever: naast galgangen
- huid: naast haarfollikels
48
welke cytokinen sturen differentiatie van pluripotente stamcellen?
- Sox9 --> chondroblasten
- CBFA1 --> osteoblasten
- PPAR-y --> vetcellen
- VEGF en FGF2 --> endotheel
- myo-D, myogenin --> myotube (spier)
49
op welke 3 manieren kunnen differentiatiesignalen bij (stam)cellen komen?
- autocriene signalen (zichzelf)
- paracriene signalen (tussen buurcellen)
- endocriene signalen (via bloed, op afstand)
50
via welke 2 routes kan een extracellulair signaal naar binnen in de cel?
- via het cytoskelet
- via signaaltransductie pathways
51
welke celtypen herstellen snel? welke juist langzaam?
snel:
- epidermis (huid)
- darmepitheel
langzaam:
- neuronen
- cardiomyocyten
52
wat zijn genezing per primam en genezing per secundam?
- per primam =
intact tissue framework
--> regeneratie
- per secundam =
damaged tissue framework
--> repair (scar formation)
+ persistent tissue damage
--> fibrosis (tissue scar) (na chronische ontsteking)
53
welke cellen zijn de adaptieve immuuncellen?
B- en T-cellen
54
wanneer spreken we van een acute infectie en wanneer van een chronische?
- acuut = eerste 7 dagen (inflammation)
- chronisch = na 7 dagen (proliferation, maturation)
55
welke 3 verschijnselen treden op bij acute inflammatie?
- vascular changes
- neutrofielen-rekrutering
- mediatoren
56
welke 4 verschijnselen treden op bij resolutie?
- klaring van beschadigende stimuli
- klaring van mediatoren en acute inflammatoire cellen
- vervanging van beschadigde cellen
- normale functie
57
wat is het gevolg van fibrose
functieverlies
58
wat is een mogelijke behandeling van afwezigheid van een immunoglobuline?
subcutane infusies met humaan serumglobuline (het missende immunoglobuline)
59
wat is een synoniem van immunoglobulinen?
antilichamen, antistoffen
60
wat is de opbouw van een immunoglobuline?
- 2 zware ketens
- 2 lichte ketens
zowel zware als lichte ketens hebben:
- constante keten (begin) (3 bij zwaar)
- variabele keten (uiteinde)
deze paren met elkaar (van licht en zwaar)
de variabele keten-paren vormen de bindingsplaats voor antigenen
61
wat zijn het FC- en het Fab-gedeelte van een immunoglobuline?
- FC-gedeelte = constante zware ketens (binding aan celreceptoren)
- Fab-gedeelte = variabel zwaar, constant zwaar, variabel licht, constant licht (bindingsplaats antigeen)
* zie plaatje
62
welke 2 varianten van lichte ketens zijn er?
kappa en lambda
63
hoe noem je het antigeen-bindende gedeelte van een immunoglobuline?
idiotype
- 2 bindingsplaatsen per immunoglobuline
- 6 contactpunten (CDR gebieden)
- ieder idiotype uniek
64
wat bepaalt de specificiteit van immunoglobulinen?
CDR-gebieden (hoogste variatie)
--> in het idiotype (antigeen-bindend gebied)
65
wat is de definitie van een antigeen?
molecuul waartegen de adaptieve immuunrespons gericht is
66
wat is de definitie van een immunogeen?
molecuul dat -op basis van moleculaire structuur- adaptieve immuunrespons kan opwekken
67
wat is de definitie van een epitoop?
antigene determinant = deel van antigeen waaraan antigeenreceptor (Ig/ TCR) echt bindt
68
wat is de definitie van een hapteen?
niet-immunogeen molecuul, <5 kDa
(bv. penicilline, nikkel)
69
wat is de definitie van een carrier?
eiwit dat epitopen aanbiedt aan T-helper cel
--> sterke antistofrespons tegen hapteen, indien gekoppeld aan carrier
70
wat wordt bepaald door het constante domein?
Ig-klasse/ isotype
--> impact op effector functie
(geen andere eiwitherkenning)
- IgM
- IgD
- IgG
- IgE
- IgA
71
vertel wat over IgM
- pentameer
--> 5 immunoglobulinen gebonden door zwavelbruggen
+ J-keten
= meervoudige, flexibele binding
- eerste molecuul wat gemaakt wordt
- hart en longen
72
vertel wat over IgE
- monomeer
- vooral in de huid
- antigeenbinding
- mestcelbinding via FcE-receptoren
--> mestcel-activatie en degradatie (bv. parasiet, allergie)
73
vertel wat over IgA
- vaak dimeer, soms monomeer
--> met zwavelbruggen en J-keten
--> secretoire component voor transport door mucosale epitheelcel heen (lamina propria --> lumen)
- mucosale weefsels (spijsverteringsstelsel, luchtwegstelsel)
- rol net onder epitheel --> uitscheiding over epitheel
74
vertel wat over IgG
- monomeer
- 4 subklasses (verschil in constante domeinen, zwavelbruggen)
- kan op iedere plaats voorkomen (behalve brein of bij foetus)
75
wat zijn effectorfuncties van immunoglobulinen?
- neutralisatie
- aantrekking complement --> lysis
- opsonisatie (voor opname (macrofaag) --> fagocytose)
- antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxie (aantrekking bv. NK-cel of granulocyt)
76
welke Ig's zorgen voor neutralisatie?
- IgG (++) (1 tm 4)
- IgA (++)
77
welke Ig's zorgen voor opsonisatie?
- IgG1 (+++)
- IgG3 (++)
78
welke Ig's zorgen voor antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxie?
- IgG1 (++)
- IgG3 (++)
79
welke Ig's zorgen voor mestcel-binding?
- IgE (+++)
80
welke Ig's zorgen voor activatie van het complement-systeem?
- IgM (+++)
- IgG3 (+++)
- IgG1 (++)
81
wat is de functie van IgD?
onbekend
82
geef een voorbeeld van antistoftherapie
anti-CD20 antistoffen (retuximab)
--> B-cel leukemie
--> lymfoom
--> autoreactieve B-cellen
(binding antistoffen aan CD20) --> effect
83
wat zijn een chimeer en een gehumaniseerde antistof? waarvoor staat tu? waarvoor staat li?
- chimeer = alleen variabel deel van muis, constant van mens
--> xi
- gehumaniseerd = bijna helemaal van mens, alleen CDR gebieden van muis
--> zu
tu = tegen tumoren gericht
li = immuunmodulerend
84
hoe werkt de uitrijping van B-cellen?
beenmerg --> circulatie (contact met antigenen) --> geheugencellen of plasmacellen
plasmacellen vervolgens terug naar beenmerg
85
op welke plaatsen kan je B-cellen vinden in het lichaam?
- lymfeklieren (activatie en proliferatie)
- lymfevaten
- bloedvaten
- beenmerg
(differentiatie vaak in circulatie)
86
wat is de functie van geheugencellen?
- snellere secundaire respons
- heftigere secundaire respons (meer antistoffen)
- hogere affiniteit antistoffen (bindingssterkte)
- meer IgG (primair IgA)
87
wat zijn 2 unieke kenmerken van een secundaire respons?
- antigeenspecifiek
- immunologisch geheugen
88
welke cytokinen sturen welke antistoffen aan?
aansturing B-cel tot plasmacel: IL-21 en IL-6
- IgG = IFN-gamma, IL-21
- IgM
- IgA = IL-10, TGF-B
- IgE = IL-4, IL-13
89
wat kan een oorzaak zijn van een kind die geen B-cellen aanmaakt?
germline mutatie in BTK (Bruton's Tyrosine Kinase) gen
- X-chromosomaal (vaker bij jongetjes)
- aanmaak stopt in beenmerg
- agammaglobulinemie
--> antistoffen geven via injecties (humaan serumglobuline)
90
waaruit bestaat een T-cel receptor?
- TCRa
- TCRb
(of gamma/ delta)
- ook constante en variabele delen
--> constant deel voor binding aan cel
--> variabel deel voor eiwitherkenning
- wordt gebonden door MHC klasse 1 (HLA-A1)
91
wat gebeurt er bij V(D)J-recombinatie
- Variabele genen
- Diversity genen
- Joining genen
(D wordt tussen J gezet, daarna wordt V hier nog bijgezet)
--> transcriptie --> splicing --> translatie
(D alleen bij bèta en delta)
92
welke enzymen knippen bij de coderende delen voor de V(D)J-recombinatie?
RAG1/2 complex binds
- binden aan RSS (markeringspunt voor deze coderende delen)
- knip tussen coderend deel en RSS (ds-knip)
blunt signal ends (de 2 vlaggetjes) vormen een signal joint = bijproduct
uiteindelijke product = coding joint
* gebeurt random
93
wat betekent RSS en hoe zit dit in elkaar?
recombinatie signaalsequentie
heptameer (7) --> 12 of 23 space --> nonameer (9)
spacer 12 en 23 mogelijk
94
wat is junction heterogeniteit? welk enzym veroorzaakt dit?
= variatie in de overgangssequenties
zelfs met dezelfde V, D en J nog diversiteit
--> deletie en insertie in junctions (overgangsgebieden)
de insertie in junctions wordt veroorzaakt door TdT-enzym! (op een random manier)
95
hoe groot is het totale receptor repertoire?
10 tot de macht 12
96
waar bevinden de voorloper B-lymfocyten zich? en de voorloper T-lymfocyten (thymocyten)?
B --> beenmerg
T --> thymus
97
waarom is beenmerg een primair lymfoïd orgaan?
omdat hier ontwikkeling plaatsvindt
(waar de reacties zijn = secundair)
98
omschrijf de opbouw van het beenmerg, in relatie met de ontwikkeling van de B-cellen
- binnen het bot zit merg --> stromale cellen
- stamcellen aan buitenkant
--> stromale cel in
(--> pro-B-cellen --> pre-B-cellen)
--> B-lymfocyten in circulatie (veneuze afvoer via centrale sinus)
differentiatie dus van buiten naar binnen, met uiteindelijk afvoer via centrale (veneuze) sinus
99
wat is flowcytometrie?
techniek waarbij je aan antistof een fluoriserend molecuul hangt om een bepaald eiwit te identificeren
--> oplichting door laser
--> detectie emitted light door flowcytometer
--> data processing en analyse
* forward scatter = FSC
--> afhankelijk van celgrootte (groter = sterker)
* side scatter = SSC
--> afhankelijk van interne structuur (complexer = sterker)
100
waarbij past de flowcytometrie vogelvorm?
thymocyten
- DN = dubbel negatief (CD4- en CD8-)
- DP = dubbel positief (CD4+ en CD8+)
- SP = single positief (CD4+ of CD8+)
101
hoe verloopt de ontwikkeling in de thymus?
- binnenkomst centraal uit bloedvat (dubbel negatief)
--> naar buitenkant ontwikkelen
--> terug naar binnenkant ontwikkelen
uiteindelijk dubbel positief --> selectie of het CD4+ of CD8+ wordt
102
uit welke stadia bestaat de B-cel ontwikkeling in beenmerg?
1. stamcel
2. pro-B
--> D en J
3. pre-B-I
--> D en J
4. pre-B-II large
--> hier heb je alleen nog zware keten (door toevoeging V)
--> pre-BCR (receptor) (met surrogate light chain!)
--> testen of zware keten functioneel is!
* prolifereren
5. pre-B-II small
--> herschikking kappa en lambda ketens
6. immature B-cel
--> BCR (met eigen lichte ketens)
tussenselectie op functionaliteit zware keten
103
in welke volgorde komen DN, DP en SP voor in de thymocyten-ontwikkeling? en wat is de hierarchie van de recombinatie? en vindt er een tussenselectie plaats?
DN --> DP --> SP
SP = CD4+ of CD8+
DP in combinatie met CD3+ en CD3-
hierarchie recombinatie:
1. delta
2. gamma
3. bèta (vergelijkbaar met zware ketens)
4. alfa (vergelijkbaar met lichte ketens)
tussenselectie door pre-T-alfa:
= pre-T-alfa is surrogaat voor de alfaketen (om functionaliteit bèta-keten te controleren)
104
wat zijn paralellen tussen TCR en BCR selectie?
IgH-chain (lichte keten) selectie - bèta-keten selectie
selectie op totale BCR - selectie op totale TCR
105
zit er variatie in het constante deel van T-cellen?
nee
(in tegenstelling tot bij B, met bv. IgM, IgG)
106
waartoe leidt een V(D)J-recombinatiedefect? hoe kan dit vroeg ontdekt worden?
blokkade --> SCID
SCID = severe combined immune defiency
--> ontdekken via hielprik screening
- T-celreceptor excisiecirkels (TREC's)
= bijproduct V(D)J-recombinatie (uniek)
= extrachromosomaal, circulair
= stabiel
= geen replicatie (uitdunning na celdeling)
107
wat gebeurt er specifiek voor B-cellen in een kiemcentrum (germal center) in de follikels van de lymfeklieren?
(niet allemaal, sommige buiten kiemcentrum om --> plasmacel)
- binnenkomst als naïeve B-cel
--> differentiatieprocessen
--> plasmacel OF geheugencel
(bij volgende antigeenherkenning kan deze kiemcentrum-differentiatie weer opnieuw plaatsvinden --> finetuning antigeenherkenning)
108
wat is SHM?
somatische hyper mutaties
--> waarna selectie voor de B-lymfocyten met de hoogste affiniteit (door FDC)
zorgt voor toename diversiteit (wel minder dan primaire aantal voor selectie)
109
wat is CSR?
class switch recombination
110
wat gebeurt er in de lymfeklier?
eerste contact tussen B-cel en antigeen --> herkenning
- zowel aanvoer vanuit lymfebanen als bloedbanen
111
wat is de opbouw van het folliculaire centrum?
het kiemcentrum
- lichte zone
- donkere zone (veel lymfocyten, komen hier binnen)
1. B-lymfocyt met antigeen komt binnen in donkere zone
(samen met T-helper cel)
2. proliferatie, somatische hypermutatie en isotype switching
2. migratie naar lichte zone, hier zitten ook macrofagen en FDC's
3. in lichte zone selectie en differentiatie
--> geheugen B-lymfocyt of plasmacel (geoptimaliseerd)
112
wat zijn FDC's?
Folliculair Dendritische Cellen met antigeenpresenterende functie
--> voeren selectie uit van B-lymfocyten na SHM (testen hogere of lagere affiniteit voor antigeen)
1. presenteren antigeen via FcR (met immuuncomplexen)
+ complement receptor type 3 (CD21, CD35, C3b)
2. wanneer B-cel bindt aan gepresenteerd antigeen wordt deze positief geselecteerd
113
wat is het tweede signaal dat B-cellen nodig hebben voor activatie?
- 2e signaal van de T-helpercel = CD4+
- CD40 (B) bindt CD40L (Th) --> signaal
- herkenning door Th door MHC-II-molecuul en een peptide
(peptide van antigeen)
* antigeen-specifieke T-cel geeft activatie aan B-cel!
(eerste signaal = antigeenbinding)
114
wat zijn de mogelijkheden na activatie van B-cellen?
- plasmacel
--> secretie antilichaam (niet meer verankerd in membraan)
- mRNA niveau: splicing, stukje voor verankering eraf
- affiniteitsrijping geheugencel (bindend deel)
- isotype switching geheugencel (zware keten)
--> door kleine veranderingen in V-domeinen (SHM = somatische hyper mutaties)
(random proces)
115
in welk gebied nemen mutaties toe bij een stijgende affiniteit?
CDR-gebieden
(voor affiniteitsrijping (steeds beter wordende affiniteit))
116
in welke cellen gebeurt CSR? en in welke ketens?
alleen in de zware ketens van B-cellen
117
wat gebeurt er bij CSR (class switch recombination)?
- V(D)J-exon koppelt door RNA-splicing aan ander C-exon --> ander isotype
(switching area's DNA binden met elkaar en alles er tussenin vormt een rondje met genetisch materiaal) (streng wordt hierdoor korter)
- AID enzym zorgt voor ds-breuken
- UNG enzym zorgt voor reparatie DNA-breuken
118
wat gebeurt er bij een defect in je AID of UNG enzymen?
class switching defect --> patiënten kunnen alleen IgM maken = afweerprobleem
119
wat zijn gevolgen van problemen met het CD19-complex (bij interactie B-Th)?
= defect in BCR-signalering, wel rijpe B-cellen
- hypogammaglobulinemie
- kleine kiemcentra
- verlaagde geheugencellen
--> sterk verlaagd serum IgG
--> geen CD19+ lymfocyten (maar WEL B-cellen)
--> verlaagde vaccinatierespons
120
wat is de functie van het CD19-complex?
regulator van B-cel activatie
- verlaagt drempel voor BCR-signalering
- vormt signaaltransductiecomplex met CD21, CD81 en CD225 (voor VERSTERKING signaal)
- pan B-cel marker
121
wat zijn gevolgen van problemen met de CD40-CD40L interactie?
defect in somatische hypermutatie Ig-klasse switch
- hyper-IgM syndroom
- class switch defect
- wel rijpe B cellen, geen kiemcentra
- verlaagde geheugen B-cellen
- vaak door CD40L-deficiëntie (X-chromosomaal, dus vaak bij jongetjes)
--> hoog IgM, geen IgG en IgA
122
waaraan lees je geheugen B-cellen af?
CD27
(dit zit op geheugen B-cellen)
123
wat is T-afhankelijke celactivatie (TD)?
signaal 1 van BCR + CR2 (complement-receptor)
signaal 2 van CD40+ (Th) met cytokines
TD = thymus dependent
* komt het meest voor
124
wat is T-onafhankelijke B-cel activatie (TI)?
TI = thymus independent
A. tweede activatie door TLR = toll like receptor (op B)
--> pattern recognition receptor, herkenning vreemde structuur
B. tweede activatie door cross-linking BCR's
(door groot molecuul met repeterende sequenties, bestrijkt meerdere receptoren, dit geeft versterking signaal)
= repetitief antigeen
125
welke 2 typen diversiteit van T-cel receptoren zijn er?
- combinatie diversiteit
- junction diversiteit
126
welke 2 markers definiëren thymusstadia?
CD4 en CD8
127
vanuit waar worden de T-voorloper cellen aangeleverd in de thymus?
in de cortico-medullary junction, via bloedvaten (vanuit het beenmerg)
(dubbel neg --> dubbel pos --> single pos)
128
hoe wordt de migratierichting van cellen in de thymus bepaald?
chemokines
(aflezing door chemokine-receptoren)
129
waarop worden T-cel receptoren geselecteerd?
cortex (door cTECs):
positieve selectie op het goede affiniteit voor lichaamseigen HLA-molecuul (of MHC)!
--> apoptose
+
negatieve selectie op cellen die auto-reactief zijn
(te sterke affiniteit voor HLA-molecuul, waardoor eigen peptides ook aangevallen kunnen worden)
--> apoptose
medulla (door mTECs en DCs):
negatieve selectie op cellen met te hoge affiniteit voor lichaamseigen peptides in HLA
--> apoptose
* intermediare interacties worden juist WEL geselecteerd
(niet negatief en niet te sterk is nodig!)
130
omschrijf de opbouw van HLA klasse I en II
HLA-I
- gevouwen alfa-keten (waar peptide tussen past)
+ b2-microglobuline (voor stabilisatie)
* ondersteund door CD8
HLA-II
- alfa-keten + bèta-keten
*ondersteund door CD4
in beide past een peptide om aan te bieden aan het immuunsysteem
131
wat zijn de 2 selectiecriteria voor T-cellen?
1. positieve selectie op intermediaire affiniteit voor eigen HLA (+ peptide)
2. negatieve selectie voor te sterke affiniteit voor eigen HLA of lichaamseigen peptides
132
hoe wordt getest of T-cellen lichaamseigen peptides herkennen? wat als dit defect is?
expressie van weefselspecifieke antigenen door AIRE
= auto-immune regulator (gen)
(produceert speciaal hiervoor peptides uit --> herkenning --> negatieve selectie)
deze negatieve selectie leidt tot tolerantie
= centrale tolerantie
AIRE defect --> auto-immuun polyglandulair syndroom (APOCED)
133
welke vormen van perifere tolerantie zijn er? (voor fouten in de centrale tolerantie, geen foutloos systeem)
- vorming Treg = regulatoire T-lymfocyt
--> demping op andere immuuncellen --> onderdrukking immuunrespons
- anergie (latent leven, geen activatie)
- apoptose
134
hoe werkt CD4+ T-cel activatie?
- signaal T-cel receptor
- signaal CD4
--> activatie
* targetcel: [CD80 / CD86 + CD28] op T-cel
--> activatie op transcriptieniveau, voor juiste proces
* targetcel: [CD80/ CD86 + CTLA-4] op T-cel
--> inhibitie
* targetcel: [PD-L1/ PD-L2 + PD-1] op T-cel
--> inhibitie
(medicamenteus: blokkerende antibodies voor checkpoint-inhibitie --> blokkeren CTLA-4 (ipilimumab) en PD-1 (nivolumab) -ab)
135
welke soorten T-helper cellen zijn er?
- Th0
- Tfh --> differentiatie van B-lymfocyten (IL-6 en IL-21)
- Th1 --> macrofaagactivatie + regulatie humorale immuniteit (IL-12 en IFN-y)
- Treg --> regulatie humorale immuniteit, inhibitie (bij auto-immuun), dempend (TGF-b)
- Th2 --> regulatie humorale immuniteit (IL-4)
- Th17 --> regulatie ontsteking (IL-6, TGF-b)
* dit zijn de cytokines die de differentiatie aansturen, niet die tot uiting komen (zie schema met belangrijk)
136
welke stadia zitten er in de differentiatie van naïeve CD8 cellen naar effector cellen?
naïef (nog geen contact met antigeen)
--> effector (geheugen) (RA-) --> snellere 2e respons
--> effector (RA+) --> chronisch gestimuleerd --> uitputting (SP)
137
wat zijn gamma-delta-TCR T-cellen? welke 2 typen zijn er?
- ook VDJ-recombinatie
- herkenning antigeen ZONDER klassiek MHC
--> snelle effector respons
- tussen innate en adaptief in
2 typen:
V-delta-2+
- vooral in bloed
- herkenning fosfo-antigenen van microben
- herkenning fosfo-antigenen van dode cellen
--> productie inflammatoire cytokinen
V-delta-1+
- vooral in weefsels
- herkenning van stress-geïnduceerde MHC-achtige moleculen
138
wat zijn cytokines? (benoem een aantal feitjes)
- kleine, oplosbare eiwitten
- lokaal (autocrien en paracrien) en systemisch
- pleiotroop en redundant
- functioneren in een netwerk --> kunnen elkaars activiteit synergetisch of additief versterken, of inhiberen
- procesfase- en concentratie-afhankelijk
- vaak verdeling in pro- en anti-inflammatoir (simplificatie)
- verschillende cytokine-families, vaak evolutionair en functioneel verwant (bv. IL-2 familie, IL-6 familie, G-CSF familie etc.) (vaak zelfde receptor)
139
in welke 3 groepe zijn cytokines te verdelen?
cytokine = glycoproteïne (10-30 kDa) dat gedrag/ functie van andere cellen beïnvloedt
- groeifactoren
--> cytokine dat proliferatie (en maturatie) van cellen stimuleert
(bv. Epo, GM-CSF, CSF2)
- chemokines
--> cytokine met chemotactische (en activerende) werking op cellen
(bv. CCL2/MCP-1, CXCL12/SDF-1)
- overig
--> cytokines met andere functionele effecten (bv. activerend of remmend)
(bv. interleukines (tussen witte bloedcellen) IL-1, IFN-y, TGF-b)
140
wat is pleiotropie?
1 cytokine beïnvloedt meerdere cellen en heeft uiteenlopende effecten
141
wat is redundantie?
verschillende cytokines hebben overlappende functies
(bv. IL-1 met IL6 en TNF-a)
142
wat zijn de 3 soorten effecten van cytokines?
- autocrien
--> cytokine heeft effect op eigen producerende cel
- paracrien
--> cytokine heeft effect op cellen die in de buurt liggen
- endocrien
--> cytokine via de bloedbaan effect op andere weefsels
143
wat is een belangrijk onderscheid tussen cytokines en hormonen?
hormonen worden altijd maar in 1 orgaan/ type weefsel gemaakt
cytokines vaak in meerdere celtypen/ meerdere weefseltypen
144
welke mogelijke onderlinge effecten hebben cytokines?
- additie
--> bij elkaar optellen van effecten
- synergie
--> versterking effect samen (meer dan additie)
- inhibitie
--> afname werking samen (minder dan additie)
145
hoe werkt het TNF-IL1-IL6 netwerk? welke effecten heeft dit netwerk? in welke volgorde worden de cytokinen geproduceerd?
samenvoeging IL-1 en TNF-a --> synergetische productie IL-6
IL-6 heeft een autocrien effect op zichzelf
+
IL-6 remt IL-1 en TNF-a (inhibitie)
effecten bovenstaand systeem:
* lokaal
- endotheel activatie --> toename permeabiliteit
- activatie leukocyten
- differentiatie T-cellen in bepaalde richting
* systemisch
- koorts (via hersenen)
- acute fase respons (eiwitten) lever (bv. CRP)
- toename leukocyt-productie in beenmerg
*pathologische effecten bij teveel
- verlaging output hart
- thrombusvorming in bloedvaten
- insulineresistentie
volgorde:
1. TNF-a
2. IL-1
3. IL-6
146
wat zijn LPS?
endotoxines --> stimulatie TLR-4 --> stimulatie leukocyten
147
omschrijf de verschillende productiemechanismen van cytokines
- al aanwezig op membraan --> in circulatie na enzym-activatie die cytokines losknipt (bv. proteases)
(bv. TNF op macrofagen)
- al aanwezig in vesikels --> in circulatie door degranulatie
(bv. IL-4 in eosinofielen, MIF in neutrofielen)
- aanwezig in cytosol als pro-cytokine --> activatie door inflammasoom (door caspases) --> actieve uitscheiding
(bv. IL-1 in macroafgen)
- de novo transcriptie en translatie na celactivatie
(bv. IL-2 in T-cellen)
148
wat zijn de pleiotrope effecten van IL-6?
pro-inflammatoir
(suppressie) bij lage concentratie
- remming IL-1 en TNF
- stimulatie IL-1R antagonist, IL-10, PMN apoptose, matrix productie fibroblasten
(activatie)
- koort via PGE2 in hersenen
- acute fase respons lever
- verhoogde myelopoiese en osteoclast activiteit in beenmerg en bot
- verhoogde B-cel proliferatie en IgA-switch
- remt Treg
- stimuleert Th17
- activeert endotheel
(merk op: zowel remmende als activerende effecten)
149
wat zijn de pleiotrofe effecten van IL-10?
anti-inflammatoir
(suppressie)
- remt Th1
- remming expressie APC MHC-II
- remming Ag-presentatie
- remming pro-inflammatoire cytokinen (bv. IL-1, TNF, IL-12 en GM-CSF)
(activatie) (bij hoge concentratie)
- stimulatie B-cel overleving
- stimulatie B-cel proliferatie
- stimulatie CD8+ T-cellen
- stimulatie IFN-y productie + cytotoxische granule secretie
150
wat bepaalt het effect van een cytokine?
de concentratie! (pleiotroop)
151
wat zijn de pleiotrope effecten van IFN-y?
pro-inflammatoir:
- verhoogde expressie MHC-moleculen --> verhoogde antigeenpresentatie
- verhoging differentiatie naar Th1 effector-type
- macrofaag-activatie
anti-inflammatoir:
- remming proliferatie T-cellen en apoptose
- remming mobilisatie neutrofielen
- stimuleren Treg
- inhibitie IL-17 productie
152
waarom is de timing van cytokine-aanvoer (in dit geval) bij macrofagen van belang?
- trigger te voreg (bij te onrijpe macrofaag) (IFN-y) --> werkt niet, juist suppressor cel (functioneert niet goed)
- juiste stadium --> killer macrofaag of killer DC
- trigger te laat --> verlies killing activiteit
153
hoe werkt priming door IFN-y?
modulatie op verschillende niveaus in de signalering van receptoren (IFN-y brengt bijna op ieder niveau veranderingen aan!)
(inclusief veranderingen van het chromatine, waardoor genen wel of niet afgeschreven worden)
154
wat zijn type-I interferonen?
type I IFN (a en b)
- belangrijk in afweer tegen virussen
- bij virusinfectie RNA-transcriptie IFN-a en b
--> autocriene en paracriene waarschuwing dat er een virus is (door IFN deeltjes)
--> IFN-I anti-virus respons:
- cellen worden resistent voor virale replicatie
- stimulatie NK-cel activatie (hogere expressie liganden voor NK-receptoren)
155
welke cel produceert (vooral) IFN (interferonen)?
plasmacytoïde DC
= professionele IFN-a producent
--> bij infectie snel op gang komen anti-virale respons
156
wat wordt bedoeld met cytokine crosstalk tussen macrofagen en NK-cellen?
macrofaag stimuleert NK-cel
--> NK-cel gaat prolifereren en cytokines produceren
(bv. IFN-y)
die vervolgens weer de macrofaag een killer-fenotype geeft
157
wat is de indeling van de chemokines?
structuur: cysteïnes met zwavelbruggen
- C-chemokines
- CC-chemokines
- CXC-chemokines
- CX3C-chemokines
functioneel: homeostatisch of inflammatoir
- homeostatisch
- inflammatoir
bij chemokines ook pleotropie en redundantie
158
wat zijn cytokine-receptoren? wat als in een receptor een mutatie zit?
- homo of heterodimeren (voor interleukines en interferonen)
- trimeren (voor TNF)
- 7-transmembraan (voor chemokines)
bij mutatie in gezamelijke y-keten (IL-2, 4, 7, 15 en 21) -->
X-linked immunodeficiëntie
159
welke stappen heeft de cytokine-receptor signalering?
cytokine gemedieerde dimerisatie receptor
--> fosforylatie receptor door JAK-kinases
--> binding STAT-eiwitten
--> JAK-gemedieerde dimerisatie en fosforylatie STAT-eiwitten
--> translocatie STAT-eiwitten naar kern als transcriptiefactoren
160
welke ziekten zijn geassocieerd met cytokinen?
- reumatoïde artritis
- multiple sclerose
- Crohn
- colitis ulcerosa
- psoriasis
161
wat is het fundamentele verschil tussen B-cellen en T-cellen?
B-cellen (BCR) directe herkenning
T-cellen (TCR) alleen herkenning APC met MHC
= major histocompatibility complex (algemeen)
--> HLA = human leukocyte antigen (humaan)
162
wat zijn de gevolgen van leven zonder MHC-moleculen?
--> geen T-cel activatie
bare lymphocyte syndrome
= primaire immuundeficiëntie (SCID)
--> diverse infecties
(bv. bij geen transcriptie door defect in complex met CIITA)
163
wat zijn 3 gevolgen van specifieke antigeen herkenning door T-cellen (adaptieve immuunrespons)?
- immuniteit tegen pathogenen
- predispositie voor ziekte
- transplantaat afstoting
164
welke receptoren vallen onder MHC klasse I?
en welke onder MHC klasse II?
MHC-I
--> HLA-A
--> HLA-B
--> HLA-C
MHC-II
--> HLA-DP
--> HLA-DQ
--> HLA-DR (veel polymorfismes)
165
wat is de structuur van MHC-I en -II?
MHC-I
--> 3 alfa-ketens
--> b2-microglobuline
MHC-II
--> alfa-keten (a1 en a2)
--> bèta-keten (b1 en b2)
--> a1 en b1 vormen een groeve voor peptide
- door geopende structuur kunnen grotere peptiden gebonden en gepresenteerd worden
166
wat is de expressie van MHC-I en -II?
MHC-I
--> expressie in vrijwel alle lichaamscellen
(niet op rode bloedcellen en geslachtscellen)
MHC-II
--> professionele antigeen-presenterende cellen
=
- DC = dendritische cellen
- monocyten/ macrofagen
- B-lymfocyten
(onder invloed van cytokinen (interferon-y) kan MHC-II up-gereguleerd worden naar meerdere celtypen:
- T-lymfocyten
- epitheelcellen
- endotheelcellen
167
hoe werkt transcriptie van MHC-II?
(door cytokinen zoals interferon-y)
upregulatie CIITA (class II trans activator)
--> binding CIITA aan promotor-regio gen (met alle transcriptiefactoren) = enhanceosoom
--> transcriptie
--> MHC-II expressie
168
wat is MHC-polymorfisme? noem een voordeel en een nadeel
structuurvariatie MHC
- voornamelijk in peptide-bindend gedeelte MHC-molecuul
geeft diversiteit in adaptieve immuunrespons
voordeel = overleving individu door brede afweer tegen pathogenen
nadeel = predispositie allergie en auto-immuunziektes door presentatie en TCR herkenning allergenen en auto-antigenen + transplantaat afstoting door reactie tegen niet-eigen MHC
(want ook herkenning eigen MHC-molecuul door T-cel receptor)
169
wat is polygenie?
HLA-variatie door verschil (variatie) in genen
er is sprake van co-dominantie:
- beide allelen even sterke expressie
- allelische variatie per locus, meerdere loci
je krijgt een half haplotype van je vader, en een half haplotype van je moeder
--> combinatie vormt haplotype kind
170
hoeveel MHC-moleculen zijn er mogelijk per persoon?
MHC-I
- minimaal 3
- maximaal 6
MHC-II
- minimaal 3
- maximaal 12
171
omschrijf de volgende begrippen:
- locus
- allelen
- polymorfisme
- polygenie
- co-dominantie
- MHC-haplotype
- MHC-genotype
- locus = locatie gen op chromosoom
- allelen = variant genen die locus bezetten
- polymorfisme = allelische variatie binnen dezelfde locus
- polygenie = meerdere genen vormen MHC-systeem
- co-dominantie = vergelijkbare expressie beide genen
- MHC-haplotype = combinatie MHC allelen op 1 chromosoom (die 2 rijtjes van ouders)
- MHC-genotype = combinatie beide MHC-haplotypes
172
welke moleculen worden door MHC gepresenteerd? en welke juist niet?
- MHC-moleculen presenteren alleen peptiden!
- GEEN polysacchariden, lipiden of nucelïnezuren
(lipiden --> presentatie door CD1)
173
wat is het verschil tussen de oorsprong van antigenen tussen MHC-I en MHC-II?
MHC-I
--> productie peptide in cel (intracellulair eiwit) (viraal DNA)
--> afbraak via proteasomen
--> exocytose en expressie op celoppervlak van MHC-peptide complex
MHC-II
--> opname van buiten de cel (endocytose)
--> via endolysozoom (endosoom met lysozoom)
--> exocytose en expressie op celoppervlak van MHC-peptide complex
174
wat wordt bedoeld met diversiteit van de presentatie van peptiden?
verschil in bindingssterkte tussen verschillende peptiden, op de MHC-receptor
verschillende MHC-allelen presenteren verschillende (sets) peptiden door structuurvariatie van hun bindingspockets
175
wat is (regionale) MHC-selectiedruk?
HLA-B53 beschermt tegen infectie met plasmodium parasiet (malariamug)
--> selectie door overleving
--> diversiteit HLA-B daalt
176
welke aandoening past bij expressie van HLA-B27? en welke bij HLA-B57?
HLA-B27:
spondyloartropathie
= ernstige sacroilitis
HLA-B57:
allergie voor abacavir
177
wat is antigeen-kruispresentatie?
wanneer een extracellulair eiwit in MHC-I komt
(normaal MHC-II)
--> via proteasomen toch CD8+ activatie
dit kan alleen in bepaalde dendritische (APC) cellen
178
179
180
