Hipersensibilidades (I, II, III e IV) Flashcards
(30 cards)
O que é hipersensibilidade?
É uma reação anormal ou exagerada frente à ingestão ou inalação de uma substância (geralmente uma proteína).
Explique como um alérgeno entra no organismo e como as célula do sistema imune vão interagir com este para formar uma reação de hipersensibilidade do tipo I.
Primeiro os alérgenos (proteínas que normalmente têm função enzimática) precisam romper a barreira epitelial por meio de enzimas e ir para o tecido subjacente.
As células epiteliais apresentam receptores que reconhecem padrões (PAMPs/DAMPs), os chamados PRRs. Ao reconhecer um patógeno ou alérgeno, essas células produzem e liberam citocinas como IL-25, IL-33 e TSLP. Essas citocinas são chamadas de alarminas, e vão ativar uma célula chamada ILC2 (célula linfóide inata do tipo 2), que por sua vez vai produzir e liberar IL-5 e IL-13.
Paralelamente, a célula dendrítica no tecido (abaixo do epitélio) também pode reconhecer o alérgeno. Porém, o alérgeno é um fraco indutor de IL-12. Mesmo assim, na presença desse microambiente, a célula dendrítica migra para o linfonodo e vai apresentar o alérgeno (via MHC II) para os linfócitos T, promovendo a diferenciação em Th2 devido ao microambiente composto por IL-4, IL-5 e IL-13.
Porque apenas uma proteína pode desencadear uma hipersensibilidade do tipo I?
A hipersensibilidade do tipo I é mediada por anticorpos da classe IgE, as reações do tipo 1 são comumente chamadas de alergias. Se a principal molécula que temos é a IgE, então o tipo de antígeno que desencadeia a reação é um peptídeo soluvel (proteína). Para ocorrer a troca de isotipo, precisamos da célula Th2. Logo, precisamos que o MHC reconheça o antígeno — ou seja, ele precisa ser uma proteína, pois MHC só reconhece proteínas.
Quais as citocinas que levam a diferenciação de células Th2? Quais as funções das citocinas que essas células vão produzir?
A célula Th0 vai se diferenciar em uma célula Th2 devido ao microambiente composto por IL-4, IL-5 e IL-13.
A Th2 vai produzir IL-4, IL-5 e IL-13:
- IL-4 leva à troca de isotipo de IgM para IgE.
- IL-5 vai aumentar a quantidade de eosinófilos na circulação.
- IL-13 vai aumentar a produção de muco pelas células epiteliais.
A produção inicial de IL-5 e IL-13 vem das células ILC2, que são ativadas pelas alarminas (IL-25, IL-33 e TSLP) liberadas pelas células epiteliais após contato com o alérgeno.
*IL-5 e IL-13 são produzidas pela ILC2, ativada pelas alarminas (IL-25, IL-33 e TSLP).
Qual o papel da IgE e do mastócito na hipersensibilidade do tipo I?
Na circulação, a IgE vai se ligar ao mastócito, pois este apresenta um receptor de alta afinidade para IgE( FcεRI), levando a sensibilização da célula.
Ao entrar em contato novamente com o alérgeno, temos células Th2 de memória, e esses contatos sucessivos levam ao contato entre a IgE (ligada ao mastócito) e o alérgeno, levando à liberação de histamina dos grânulos dos mastócitos. Por isso, esse tipo de hipersensibilidade também é chamado de hipersensibilidade imediata.
Quando o alérgeno se liga à IgE já ligada ao mastócito, também ocorre fosforilação das cadeias ITAM do receptor FcεRI, o que leva à ativação do mastócito e à produção de proteases (como triptase), prostaglandinas (PG), TNF e leucotrieno C4 (LTC4), ou seja, moléculas que vão contribuir para o processo inflamatório/imunológico.
O que a histamina causa?
A histamina aumenta a permeabilidade vascular e causa vasodilatação, ou seja, vemos pápula (inchaço/edema) e eritema (vermelhidão).
Quais as células que caracterizam a hipersensibilidade do tipo I? E qual a molécula efetora?
Células que caracterizam a hipersensibilidade: mastócitos ativados e Th2.
Molécula efetora: IgE.
Como medicamentos podem gerar hipersensibilidade do tipo I?
Efeito hapteno-carreador: ocorre quando um antibiótico ou outro medicamento se liga a uma proteína própria tecidual, formando um complexo que pode ser reconhecido como estranho e gerar resposta imune.
No caso da hipersensibilidade do tipo I, esse complexo (hapteno + proteína própria) pode ser reconhecido por células apresentadoras de antígeno, levando à ativação de linfócitos Th2, que induzem a troca de isotipo para IgE nos linfócitos B.
Com isso, o organismo passa a produzir IgE específica contra esse complexo, e em exposições futuras ao mesmo medicamento (hapteno), pode ocorrer reação alérgica imediata com ativação de mastócitos e liberação de histamina.
Os linfócitos B reconhecem o hapteno (como um medicamento) ligado à proteína carreadora (proteína própria do organismo). Esse complexo é endocitado pelo linfócito B, que então processa a parte proteica (carreadora) e a apresenta em MHC classe II. Com isso, ocorre a ativação de linfócitos T auxiliares (Th), que reconhecem o peptídeo do carreador. Essa cooperação entre B e T é essencial para a troca de isotipo e produção de IgE específica contra o hapteno.
Explique o que ocorre na fase imediata da hipersensibilidade do tipo I.
Fase imediata:
O grânulo é ativado por meio da fosforilação da miosina, o que leva à migração dos grânulos para a membrana plasmática.
O mastócito libera histamina, heparina, serotonina e outras substâncias armazenadas nos grânulos.
Depois da desgranulação, o mastócito pode refazer os grânulos.
Principal célula: mastócito
Principais moléculas efetoras: IgE e histamina
Efeitos: vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, formação de eritema e pápula (reação local visível).
Explique o que ocorre na fase tardia da hipersensibilidade do tipo I.
Fase tardia (ocorre em horas):
Outras vias de fosforilação intracelular levam à transcrição de genes no núcleo e produção de:
Mediadores lipídicos (prostaglandinas e leucotrienos)
Citocinas (ex: IL-4, IL-5, IL-13)
Proteases, como a triptase
A triptase tem ação local, degrada tecido e aumenta a inflamação.
Na hipersensibilidade tardia, a reação de pápula e eritema fica mais dispersa.
Células envolvidas na fase tardia: mastócitos, células dendríticas, células Th2, plasmócitos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos e monócitos
Basófilos e eosinófilos migram para o local da alergia, havendo aumento dessas células na região afetada.
Explique o que é a hipótese da higiene.
Essa hipótese relaciona o contato entre irmãos, ambiente rural e exposição a patógenos ambientais com a modulação da resposta imune, sugerindo que a exposição precoce pode alterar a tendência a desenvolver alergias.
A hipótese da higiene sugere que o ambiente extremamente limpo durante a infância pode prejudicar o desenvolvimento do sistema imunológico e aumentar o risco de doenças como a asma. Já a exposição moderada a microrganismos ajuda a “treinar” o sistema imune, promovendo saúde pulmonar.
Fale sobre formas de tratamento para a hipersensibilidade do tipo I.
Anti-histamínicos: bloqueiam o receptor de histamina e aliviam os sintomas imediatos da alergia.
Corticosteroides (alérgias crônicas): Bloqueiam a produção de citocinas inflamatórias, reduzindo o recrutamento celular e a inflamação. Muito usados no tratamento da asma e rinite alérgica crônica.
Existem medicamentos que bloqueiam os receptores de IL-4 e IL-13 (citocinas Th2 importantes na alergia).
Quais os dois tipos de mediadores que mastócitos liberam e quais seus efeitos?
Leucotrienos (LTC₄, LTD₄, LTE₄) e PAF: Causam bronconstrição (fechamento das vias aéreas).
Aminas biogênicas, TNF, IL-4, IL-5 e outras citocinas: Causam inflamação, recrutando células como eosinófilos e neutrófilos. Esse processo inflamatório pode causar lesão tecidual e agravamento da resposta alérgica.
Quais os medicamentos usados para o tratamento da asma alérgica?
Antagonistas de leucotrienos (ex: montelucaste): Bloqueiam os efeitos dos leucotrienos, evitando broncoconstrição.
Epinefrina e teofilina: Induzem relaxamento brônquico, ajudando a reverter a broncoconstrição de forma rápida (como nas “bombinhas” de asma).
Quais são os alvos e os mecanismos efetores da hipersensibilidade do tipo II?
Alvos: antígenos na superfície celular de origem externa ou interna.
Mecanismo efetor (morte celular):
IgG: opsonização e fagocitose (via receptor FcyRI).
IgM: ativação do sistema complemento —-> formação do MAC.
Qual o antígeno do sistema ABO? E qual o anticorpo? Porque o tipo O é doador universal e o tipo AB é receptor universal?
Aglutinogênio: antígeno.
Aglutinina: anticorpo.
O: Doador universal, pois não tem nenhum antígeno.
AB: Receptor universal, pois não há nenhum anticorpo.
Explique como a IgM atua na hipersensibilidade do tipo II.
Lise celular via IgM:
A IgM se liga ao antígeno na superfície da célula (ex: hemácia).
Isso ativa a via clássica do sistema complemento pela ligação da proteína C1.
O complemento é ativado em cascata (C5-C9), formando o Complexo de Ataque à Membrana (MAC).
O MAC perfura a membrana da célula-alvo, causando lise celular — neste caso, hemólise intravascular.
Explique como fármacos, como a penicilna, podem induzir a anemia hemolítica.
A penicilina pode agir como hapteno, ligando-se covalentemente a proteínas da membrana da hemácia, formando o complexo hapteno-carreador. O sistema imune reconhece esse conjugado hapteno-carreador como estranho e inicia uma resposta imune, levando à destruição da hemácia.
1. Fagocitose e apresentação do antígeno: Macrófagos fagocitam a hemácia modificada e apresentam peptídeos do carreador no MHC classe II.
2. Ativação de linfócito T CD4⁺ (Th1):
O linfócito T reconhece o complexo MHC II-peptídeo através do seu TCR (1º sinal).
Recebe o 2º sinal através da interação CD40-CD40L com a célula apresentadora.
A ativação completa promove a diferenciação em Th1, que secreta interferon-gama (IFN-γ).
3. Ativação de linfócito B: Linfócitos B reconhecem o hapteno com seus receptores (BCR), endocitam o complexo e apresentam peptídeos do carreador no MHC II.
Com a ajuda do Th1 e seus sinais, ocorre:
- Troca de isotipo (classe) de IgM para IgG (induzida por IFN-γ)
- Diferenciação em plasmócitos produtores de IgG
CR1 (Complement Receptor 1): Receptor presente na superfície de eritrócitos e fagócitos, reconhece fragmentos de complemento como C3b. Importante na fagocitose de hemácias opsonizadas com IgG + complemento no segundo contato → hemólise extravascular.
Destruição das hemácias na hemólise extravascular: Ocorre por fagocitose e destruição por macrófagos do baço, mediada por receptores Fcγ (FcγR) que reconhecem hemácias opsonizadas com IgG.
Qual a diferença de hemolíse intra e extravascular?
Hemólise Extravascular: Destruição das hemácias no baço e fígado, é mediada por IgG e macrófagos.
Hemólise Intravascular: Destruição dentro dos vasos sanguíneos, é mediada por IgM e complemento (MAC).
Explique como ocorre hemólises de transfusões de sangue por grupo ABO-incompatível, típicos da hipersensibilidade do tipo II.
Incompatibilidade ABO: ocorre quando o paciente recebe hemácias com antígenos incompatíveis com seus anticorpos naturais.
A resposta é imediata, com lise das hemácias transfundidas já no primeiro contato.
Isso ocorre porque os anticorpos anti-A ou anti-B são naturalmente presentes (sem necessidade de sensibilização prévia).
A lise ocorre por meio da IgM.
Quais os alvos e mecanismos efetores da hipersensibilidade do tipo III?
Alvos: Antígenos solúveis (soros heterólogos e anticorpos monoclonais).
Mecanismo efetor (inflamação):
IgG: formação de imunocomplexos.
Ativação do sistema complemento.
Desgranulação de mastócitos (C5a) e ativação de neutrófilos (FcRI).
Como imunocomplexos atuam na ativação ou não do complemento na hipersensibilidade do tipo III?
Agregados IC maiores: Formados quando a quantidade de anticorpo é equivalente à de antígeno (fase intermediária da resposta imune).
- Fixam o complemento eficientemente (ativação da via clássica via C1q).
- São facilmente removidos pelo sistema fagocitário mononuclear (macrófagos do baço e fígado).
Agregados IC menores: Formados no início (muito antígeno, pouco anticorpo) ou no final (muito anticorpo, pouco antígeno) da resposta imune.
- Tendem a depositar-se nas paredes dos vasos sanguíneos, pois são pequenos e não ativam bem o complemento.
- Para ativar a C1q, é necessário que pelo menos duas moléculas de IgG estejam próximas — isso não ocorre em IC pequenos.
- Sem ativação do complemento, os IC não são marcados para remoção.
Não geram resposta inflamatória eficaz imediata, tendem a se depositar nas paredes dos vasos sanguíneos, glomérulos renais e outros tecidos porque não são eliminados eficientemente. Esses depósitos podem causar inflamação crônica e lesão tecidual com o tempo, por recrutamento gradual de células imunes e ativação local.
IC grandes (maduros): Têm várias IgGs próximas → ativam C1q, iniciando a cascata do complemento.
Papel das hemácias: Imunocomplexos recobertos com C3b ligam-se ao receptor CR1 dos eritrócitos e são transportados para o fígado e baço, onde são fagocitados pelos macrófagos do sistema mononuclear-fagocítico. A hemácia não é destruída nesse processo.
Como ocorre a reação de Arthus? Com qual tipo de hipersensibilidade ela esta relacionada?
Reação de Arthus (localizada – pele/derme, hipersensibilidade do tipo III).
Reconhecimento dos imunocomplexos (IC): Mastócitos reconhecem IC via C5aR (C5a) e FcγRI.
Desgranulação dos mastócitos: Via FcγRI → liberação de histamina, promovendo:
Vasodilatação → eritema (vermelhidão)
Retração das células endoteliais → edema (extravasamento de líquido)
Influxo de neutrófilos: Recrutamento de células inflamatórias → endurecimento da pele (infiltrado inflamatório).
Manifestações clínicas:
→ Vasculite cutânea local.
→ Eritema, edema e infiltrado de neutrófilos.
Por qual mecanismo a deposição de imunocomplexos nos vasos sanguíneos causa projuízo pro indivíduo?
Ativação de Neutrófilos e Fagocitose Frustrada (Hipersensibilidade Tipo III)
Deposição de imunocomplexos (IC): Ocorre nos vasos sanguíneos ou nos glomérulos renais.
Migração e ativação de neutrófilos: Via FcγRI, que reconhece IgG nos IC.
Fagocitose frustrada: Neutrófilos não conseguem englobar os IC aderidos ao tecido.
Resultado: liberação de enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio (ROS) no meio extracelular levando a lesão tecidual local, inflamação intensa e possível necrose.
