Resposta Imune a Transplantes Flashcards
(19 cards)
O que é um transplante ortotópico e um transplante heterotópico?
- Transplante ortotópico: o enxerto é colocado no mesmo local anatômico do órgão ou tecido original.
- Transplante heterotópico: o enxerto é colocado em um local diferente do original.
Qual o objetivo de um transplante?
O transplante é uma técnica utilizada para repor o déficit de células, tecidos ou órgãos, por meio do implante de um enxerto.
Fale brevemente sobre os experimentos de Peter Medawar
O imunologista Peter Medawar foi um dos pioneiros a demonstrar que a falha de enxertos de pele não era apenas um problema técnico ou infeccioso, mas sim consequência de uma resposta inflamatória gerada pelo sistema imunológico do receptor.
Quando animais da linhagem B receberam enxertos de pele de animais da linhagem A, observou-se rejeição do enxerto entre 10 a 14 dias após o transplante. Esse intervalo é compatível com o tempo necessário para a ativação da resposta imune adaptativa.
A rejeição observada era específica e apresentava memória imunológica, duas características típicas da imunidade adaptativa.
O que são aloantígenos?
Moléculas presentes no enxerto que são reconhecidas como estranhas pelo sistema imune do receptor
Quais são os tipos de transplante?
- Transplante autólogo: transplante do próprio indivíduos, não há rejeição. Exemplos: enxerto de pele, medula óssea.
- Transplante singênico: transplante entre indivíduos geneticamente idênticos, não há rejeição (sem resposta imune).
- Transplante alogênico: transplante entre indivíduos geneticamente diferentes da mesma espécie, grande maioria é rejeitado devido ao reconhecimento de moléculas como estranhas (aloantígenos).
- Transplante Xenogênico: transplantes entre indivíduos de espécies diferentes (antígeno do grupo sanguíneo H diferente), é fortemente rejeitado devido a uma rejeição hiperaguda.
Cite três características do MHC/HLA.
- Polimorfismo
- Co-dominância
- Hereditariedade em blocos (haplótipos): Os genes do HLA estão localizados muito próximos uns dos outros no cromossomo 6. Por isso, são geralmente herdados em blocos, chamados de haplótipos (um do pai e outro da mãe). Isso significa que os alelos de um mesmo haplótipo tendem a ser transmitidos juntos.
Informação extra: Pais e filhos são haploidênticos, ou seja, compartilham em média 50% dos alelos HLA (um haplótipo de cada genitor).
Explique o que é seleção negativa e qual aspecto é importante para a rejeição a transplantes.
Seleção negativa: elimina linfócitos T que reconhecem o MHC próprio com alta afinidade, prevenindo autoimunidade.
No entanto, linfócitos T que reconhecem MHC alogênico (de outro indivíduo) com alta afinidade não são eliminados (cerca de 1 a 2% dos linfócitos T sobrevivem com esse potencial), e esses serão os responsáveis pelas reações de rejeição ao enxerto.
Como ocorre o reconhecimento direto de antígenos?
Ocorre quando uma APC alogênica (do doador) apresenta diretamente moléculas intactas de MHC do enxerto, carregadas com peptídeos próprios.
Os linfócitos T do receptor reconhecem essas moléculas como estranhas e são ativados.
Isso leva à morte da APC alogênica por linfócitos T CD8⁺ (citotóxicos), via MHC classe I.
Como ocorre o reconhecimento indireto de antígenos?
As moléculas de MHC alogênico do enxerto são capturadas, processadas e apresentadas por APCs do receptor, agora associadas ao MHC próprio do receptor.
Isso ativa linfócitos T alorreativos, principalmente CD4⁺ (auxiliares), o que leva à produção de citocinas inflamatórias e ativação de mecanismos efetores de rejeição (como ativação de macrófagos e produção de anticorpos).
Quais são as fases da resposta imune contra transplantes?
Fase de Sensibilização:
Nesta fase, ocorre o reconhecimento do aloenxerto pelas células do sistema imune adaptativo, via reconhecimento direto e indireto dos antígenos.
O órgão transplantado contém células dendríticas (DCs) do doador, e o receptor possui DCs próprias, que podem chegar ao local através dos vasos linfáticos.
O microambiente inflamatório criado pela cirurgia e dano tecidual favorece a ligação e formação de novos vasos linfáticos e o tráfego de DCs e linfócitos entre o enxerto e os linfonodos.
Fase Efetora (Rejeição):
Após a ativação nos linfonodos, os linfócitos migram para o local do transplante (aloenxerto) e mediam a rejeição:
Linfócitos CD8⁺ (CTLs) reconhecem células do enxerto que expressam MHC I alogênico e induzem morte celular direta por apoptose.
Linfócitos CD4⁺ (principalmente Th1 e Th17) secretam citocinas inflamatórias como:
- IFN-γ, que ativa macrófagos e aumenta a expressão de MHC;
- TNF-α, que amplifica a inflamação;
- IL-17, que recruta neutrófilos.
Explique o que é rejeição hiperaguda e seu mecanismo imunológico.
A rejeição hiperaguda é uma forma imediata e violenta de rejeição do enxerto.
É causada por anticorpos pré-formados no receptor contra antígenos do enxerto, o que significa que não depende da ativação do sistema imune adaptativo, pois:
Já existem anticorpos circulantes, geralmente:
- IgG contra antígenos HLA de classe I (devido a exposições anteriores como transfusões sanguíneas, gestação ou transplantes);
- IgM ou IgG contra antígenos do sistema ABO, que também são expressos nas células endoteliais do enxerto.
Mecanismos imunológicos da rejeição hiperaguda:
1. Ligação dos anticorpos (IgG ou IgM) ao endotélio vascular do enxerto (alvo: antígenos HLA ou ABO);
2. Ativação da via clássica do complemento (C1q);
3. Formação do complexo de ataque à membrana (MAC) → lise endotelial;
4. Ativação e agregação de plaquetas;
5. Formação de trombos → trombose intravascular;
6. Necrose isquêmica do tecido transplantado.
Explique o que é rejeição aguda e seu mecanismo imunológico.
É a forma de rejeição mais comum, ocorrendo dias a semanas após o transplante. Atualmente, o uso de imunossupressores e corticosteroides (anti-inflamatórios potentes) ajuda a prevenir e tratar essa rejeição.
Tipos de rejeição aguda:
1. Rejeição aguda celular:
Linfócitos CD4⁺ ativados produzem IFN-γ, que:
- Induz ativação de macrófagos.
- Macrófagos promovem lesão inflamatória, levando a danos nos túbulos renais (tubulite) e endotelite.
Linfócitos CD8⁺ promovem morte direta das células do enxerto.
Resultado: inflamação tecidual e destruição celular.
2. Rejeição aguda humoral:
- Lesão endotelial causada por anticorpos contra aloantígenos (principalmente HLA).
- Ativação do sistema complemento.
- Formação de trombose intravascular no enxerto.
- Produção de citocinas inflamatórias e fatores pró-coagulantes, que intensificam a lesão vascular.
Consequências:
- Lesão do parênquima do enxerto.
- Comprometimento dos vasos sanguíneos do órgão transplantado.
- Reação inflamatória que atinge principalmente as células endoteliais vasculares (que expressam moléculas HLA).
Explique o que é rejeição crônica e seu mecanismo imunológico.
Desenvolve-se em qualquer transplante de órgão vascularizado, geralmente entre 6 meses a 1 ano após o procedimento. Pode ocorrer quando a pessoa para de tomar os imunossupressores ou quando há uma resposta imunológica persistente e de baixa intensidade.
- Mesmo após o transplante, pequenos níveis de antígenos do doador (principalmente moléculas HLA) continuam sendo reconhecidos pelo sistema imune do receptor. Isso provoca uma estimulação persistente dos linfócitos T, principalmente os linfócitos T CD4⁺ que produzem TNF-γ (fator de necrose tumoral gamma) que mantêm a resposta inflamatória de forma crônica e de baixo grau.
As citocinas e fatores produzidos pelos linfócitos T ativados estimulam as células musculares lisas presentes nas paredes das arteríolas do enxerto a proliferar e migrar para a íntima (camada interna do vaso). Essa proliferação leva ao espessamento da parede vascular.
- A resposta imune persistente também causa dano gradual ao endotélio vascular. O endotélio lesionado fica ativado e começa a expressar moléculas de adesão, atraindo mais células inflamatórias e promovendo um ciclo contínuo de inflamação. Como parte da resposta inflamatória crônica, há aumento de TGF-β (fator transformador de crescimento beta) que estimula a produção de matriz extracelular (colágeno, fibronectina), levando à fibrose (formação de tecido cicatricial) na parede dos vasos e no tecido do enxerto.
Consequência: oclusão arteriolar leva à isquemia progressiva do tecido do enxerto, comprometendo sua função e causando falência do órgão transplantado a longo prazo.
- No pulmão, ocorre espessamento das vias aéreas;
- No fígado, há fibrose nos ductos biliares.
Fale sobre os seguintes testes usados em pré-transplantes:
- Tipagem do HLA I e II.
- Prova Cruzada (Crossmatch).
- Reatividade contra painel (PRA - Panel Reactive Antibodies).
Tipagem do HLA I e II: Identificação dos alelos de MHC classe I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) e classe II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP) do doador e do receptor.
Prova Cruzada (Crossmatch): Teste que verifica a presença de anticorpos no soro do receptor que possam reagir contra as células nucleadas do doador.
Reatividade contra painel (PRA - Panel Reactive Antibodies):
Avalia a porcentagem de anticorpos pré-formados no receptor que reagem contra um painel representativo de antígenos HLA de diferentes doadores.
Indica o grau de sensibilização do paciente, quanto maior o PRA, maior o risco de rejeição.
Qual a causa da doença GVHD (Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro)?
Qual o tratamento?
As células B e T presente na médula do doador favorecem o enxerto, mas também são altamente imunogênicas e podem desencadear a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD - Graft Versus Host Disease).
A GVHD ocorre quando o sistema imunológico do receptor está comprometido e incapaz de rejeitar as células do enxerto, permitindo que as células do doador ataquem o organismo do receptor.
A GVHD também pode ocorrer em transplantes de órgãos sólidos que contêm muitos linfócitos, como tecidos com mucosa em geral (pulmão, intestino).
Clinicamente, a pele é um dos órgãos mais afetados:
Pode ocorrer descamação;
- Necrose;
- Morte dos queratinócitos;
- Formação de bolhas.
Tratamento: A doença é grave e requer tratamento com imunossupressores e anti-inflamatórios.
Qual tipo de paciente pode precisar de um transplante de medula óssea?
O transplante de medula óssea contém principalmente células-tronco hematopoéticas, indicadas para o tratamento de doenças com defeitos no sistema hematopoético (Leucemias; Linfomas; Doenças autoimunes).
Explique como drogas imunossupressoras atuam.
Essas drogas inativam vários linfocitos independentes da especificidade.
1. Inibidores da transcrição gênica: Bloqueiam a ativação dos linfócitos, inibindo a expressão de moléculas essenciais para a ativação e proliferação.
Exemplos:
Ciclosporina
FK506 (Tacrolimus)
Mecanismo: inibem a transcrição de IL-2 e do receptor de IL-2, que são fundamentais para a ativação e proliferação dos linfócitos T.
2. Agentes inibidores da proliferação: Inibem a enzima mTORC (mammalian target of rapamycin complex), essencial para o ciclo celular dos linfócitos.
Exemplo: Sirolimus (Rapamicina)
3. Agentes anti-inflamatórios: Reduzem a inflamação e suprimem a resposta imune de forma geral.
Exemplos: Corticosteroides, como prednisona.
Efeito: induzem apoptose em linfócitos e reduzem a produção de citocinas inflamatórias.
Como a Proteína de fusão CTLA-4-Ig: atua? Porque uma IgG é conjulgada com a molécula?
Proteína de fusão CTLA-4-Ig: É uma proteína conjugada com IgG para aumentar sua meia-vida no organismo.
Mecanismo: liga-se às moléculas B7 nas células apresentadoras de antígeno (APCs) e impede a interação com o receptor CD28 nas células T.
Resultado: bloqueio do segundo sinal coestimulatória, essencial para ativação plena dos linfócitos T.
Como anticorpos monoclonais antilinfocitários atuam? Cite exemplos como o OKT3 e o Anti-CD25.
Atuam diretamente sobre moléculas específicas na superfície dos linfócitos para bloqueá-los ou eliminá-los.
Exemplos:
OKT3 (anticorpo anti-CD3) — bloqueia a molécula CD3, componente do receptor de célula T.
Anti-CD25 — bloqueia a cadeia alfa do receptor de IL-2, impedindo a ativação do linfócito T.
