Hypolipidémiants, Hémostase

Question 1

Vrai ou Faux: Les acides gras saturés, les acides gras insaturés trans et le cholestérol ont un potentiel athérogène.

Answer 1

Vrai.

Question 2

Quelle est la voie des pré-chylomicrons?

Answer 2

Les pré-chylomicrons, via le canal thoracique, atteignent la veine cave où ils s’enrichissent d’apoE, apoAI et apoC et se transforment en chylomicrons. Les chylomicrons atteignent les cellules endothéliales des capillaires du tissu adipeux et des muscles où ils sont transformés en résidus de chylomicrons par déplétion des triglycérides par la lipoprotéine lipase (LPL); les résidus sont captés par le foie et dégradés. Le cholestérol des résidus est utilisés pour former les acides biliaires et les lipoprotéines

Question 3

Quels sont les lipoprotéines?

Answer 3

HDL, VLDL, IDL, LDL
Les lipoprotéines véhiculent dans le sang les triglycérides, le cholestérol estérifié et les phospholipides vers les tissus où ils
sont source d’énergie (muscle), sont mis en réserve (tissu adipeux), sont utilisés pour produire des hormones (glandes surrénaliennes) ou sont éliminés (foie).

Question 4

Quelles pathologies une plaque athérosclérotique peut-elle causer?

Answer 4

ACV, infarctus angine, hypertension, insuffisance rénale, maladie vasculaire périphérique

Question 5

Quels sont les mécanismes responsables de l’hyperlipidémie familiale?

Answer 5

hauts taux de LDL dans le sang, mutations dans LDLR, augmentation de PCSK9, mutation dans ApoB

Question 6

Quels sont les traitements pour l’hyperlipidémie familiale?

Answer 6

Médicaments agissant sur la résorption du cholésterol: Produits chélateurs des acides biliaires
Inhibiteurs du transporteur membranaire « Niemann–Pick C1-like-1 » (NPC1L1) (influx)

Question 7

Quels sont les effets des chélateurs des acides biliaires?

Answer 7

Cholestérol non absorbé se lie avec les sel biliaire, augmentation de la production des sels biliaires via l’augmentation de CYP7A1 et CYP27A1, la diminution des niveaux de cholestérol dans la cellule hépatique, augmentation des récepteurs à la surface de la cellule, augmentation de l’absorption du cholestérol, diminution [cholestérol] plasmique.

Pharmacocinétique: Pas absorbés, éliminés dans les fèces
Indication: LDL élevées.
Effets indésirables: Constipation, symptômes GI (40%), Arthralgies et myalgies (0,4%), ALT élevés ≥3 fois (0,1%)
↑ triglycérides de 6 à 25%.

Interactions médicamenteuses. Adsorption avec haute
affinité de multiples médicaments et diminution de la
biodisponibilité.

Question 8

Quels sont les effet de l’Ézétimibe qui inhibe NPC1L1?

Answer 8

Diminue l’absorption du cholestérol des gras alimentaires et des acides biliaires

Absorption: bonne, accélérée par aliments riche en gras. Premier passage intestin/foie et formation d’Ez glucuronidé (EzG), plus actif que l’Ez
Élimination: Ez/EzG éliminés dans la bile et soumis au cycle entérohépatique pour bloquer les NPC1L1
Substrat de la P-glycoprotéine, du MRP2 et des
OATP1B1 et OATP1B3

Indication: LDL élevées.
Effets indésirables: céphalées, arthromyalgies, diarrhées, douleurs abdominales et fatigue. Augmentation ALT/AST.
L’inhibition de l’absorption du cholestérol peut
augmenter la synthèse intracellulaire de cholestérol et les LDL.

Interactions médicamenteuses: Les fibrates augmentent et les chélateurs diminuent la biodisponibilité de l’Ez. L’Ez peut inhiber le transport d’autres substrats par les MRP2, le OATP1B1 et le OATP1B3.

Question 9

Quels sont les médicaments agissant au niveau du métabolisme des lipoprotéines?

Answer 9

1. Statines: inhibiteurs de l’hydroxy-méthylglutaryl-coenzyme A réductase, HMG-CoA-Reductase
2. Acide nicotinique
3. Fibrates
4. Huile de poissons

Question 10

Quels sont les effets secondaires et interactions médicamenteuses des statines?

Answer 10

Myalgies/arthralgie, myosite, rhabdomyolyse
L’incidence de la rhabdomyolyse est semblable pour toutes les statines; sévérité et fréquence sont dose-dépendantes et associées à l’âge, à un SNP, à la présence d’autres médicaments et d’autres pathologies, céphalées, troubles du sommeil, réactions allergiques et rashs cutanées.

Biodisponibilité des statines : augmentée par l’inhibition de la P-gp, diminuée par l’induction de la P-gp.
Clairance des statines : diminuée par l’inhibition de l’OATP1B1 et l’inhibition du CYP3A4 et CYP2C8/9, augmentée par l’induction de ces enzymes.

Question 11

Vrai ou Faux: Pour les gens qui n’arrive pas à réduire le LDL malgré une bonne diète et une quantité prescrite de statine, Bempedoic Acid (BA) est une pro-drogue inhibant l’enzyme en amont de HMG-CoA Reductase

Answer 11

Vrai.

Question 12

Quel est le mécanisme et les effets de l’acide nicotinique?

Answer 12

Agit dans l’adipocyte en réduisant l’adénylate cyclase, diminution de l’acide gras, diminution de production de VLDL, donc aussi de IDL, LDL. Diminution de la production de Lp(a)

L’acide nicotinique (AN) est bien absorbée.
Soumis au premier passage hépatique saturable, générant:
a) nicotinamide (haute affinité faible capacité), transformé en nicotinamide adénine, N’-méthylnicotinamide et nicotinamide-N-oxyde (hépatotoxiques),
b) acide nicotinurique (faible affinité haute capacité) (activateur de la PgD2 et vasodilatateur).

Vasodilatation transitoire faciale et tronculaire, avec rougeur,
chaleur et prurit. Hépatotoxicité, Dyspepsie, douleur
abdominale, nausées. L’AN augmente l’incidence des myopathies, d’hépatotoxicité et les manifestations GI des statines et fibrates. Augmentation des concentrations plasmatiques d’acide urique et de glucose de 15 et 5%.
Interactions médicamenteuses: L’aspirine diminue la vasodilatation en inhibant PgD2. Les antioxydants diminuent les concentrations d’Apo A1 et l’augmentation des HDL induite par l’AN.

Question 13

Vrai ou Faux: Lp(a) ne peut pas être co-mesuré avec les niveau de LDL.

Answer 13

Faux.

Question 14

Vrai ou Faux: Lp(a) est une mutation génétique du plasminogen.

Answer 14

Vrai. Ses hauts niveaux augmentent les risques de mortalité. La thérapie antisense de Lp(a) vise à réduire l’inflammation des proies artérielles.

Question 15

Quels sont les effets des fibrates?

Answer 15

Agissent sur PPAR-alpha et LXR pour augmenter les niveaux de HDL et diminuer les niveaux de LDL plasmatique.

Effets indésirables: Dyspepsie, nausées, flatulence, constipation/diarrhées, Prurit et éruptions cutanées, Myalgies et arthralgies, ↑ CK (3-9%); rhabdomyolyse très rare
Dysfonction érectile, impuissance et diminution de libido (2%).
Hépatotoxicité (0,8-1% ) et cholélithiase (0,6%).
Augmentation de la créatinine plasmatique (2%) et de
l’homocystéine par un mécanisme PPARα dépendant. Augmentation des LDL (possiblement par augmentation de PCSK9)

Interactions médicamenteuses: avec médicaments acides, hautement fixés à l’albumine et des substrats du CYP2C8.
Les fibrates (substrats des OAT et des OATP1B1) peuvent
inhiber le transport d’autres substrats acides.
Les fibrates induisent les MDR1 et MRP2 et peuvent affecter
l’absorption et l’élimination de multiples substrats.

Question 16

Vrai ou Faux. L’huile de poisson est mauvais pour le cholestérol.

Answer 16

Faux. Acide gras polyinsaturé oméga-3 (PUFA-omega3) présent dans certains poissons gras (saumon, hareng, maquereau, thon, anchois et sardine), le lin, la noix et le colza. Traitement pour l’hypercholesterolémie.

Effets indésirables: Infections, symptômes grippales, dyspepsie, mauvais goût à poisson, éruptions cutanées, Saignements.

Interactions médicamenteuses: Les PUFA-omega3 inhibent CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, mais l’importance clinique de ces observations n’a pas été mise en évidence. Les PUFA-omega3 peuvent augmenter la réponse pharmacologique des anticoagulants.

Question 17

Vrai ou Faux: Des anticorps et siARN afin d’inhiber PCSK9 sont de nouvelles technologies afin de combattre l’hypercholestérolémie.

Answer 17

Vrai.

Question 18

Quels sont les fonctions et principaux anticoagulants?

Answer 18

Prophylaxie et/ou traitement des évènements
thromboemboliques veineux (ETEV)

Prévention des AVC et embolies systémiques chez les patients
atteints de FA avec facteurs de risques

Agents: Les Coumarins, Nouveaux Inhibiteurs directs (II, X) (NACO), Heparins

Question 19

Vrai ou Faux: Il y a deux systèmes de coagulation qui interagissent

Answer 19

Vrai. Facteur extrinsèque déclenché par bris dans l’endothélium

Fibrine, activé par la thrombine, produit le caillot, stabilisé par le facteur XIII. Plasmine inhibe la fibrine.

Une rétroaction positive pour promouvoir la formation de la thrombine et de la fibrine, très facilement ce système peut produire un caillot de plus en plus gros qui pourrait causer des problèmes

Question 20

Quel est le mécanisme du coumarin en lien avec la vitamine K?

Answer 20

Coumarins bloquent l’activité de la réductase qui réduit la vitamine K, alors il y a moins de vitamine K produit et donc pas de co-enzyme pour transformer les facteurs II, VII, IX et X en facteurs fonctionnels.

Question 21

Quelle est la biodisponibilité des anticoagulants oraux?

Answer 21

Les coumariniques sont des racémates; l’énantiomère (S) est 5 fois plus actif que l’énantiomère (R). Les coumariniques sont métabolisé par CYP2C9

Problème avec coumarin: surveiller le plasma du patient
Effets secondaires: hémorragies majeures, ostéoporose, tératogénie

Question 22

Vrai ou Faux: Les doses utilisées dépendent du génotype du CYP2C9 et de la Vit K époxyde réductase

Answer 22

Vrai.

Question 23

Quels sont les NACOs (Nouveaux antiocoagulants oraux)?

Answer 23

Dabigatran
Rivaroxaban, apixaban, edoxaban: inhibent facteur Xa

Question 24

Quel est le mécanisme du Dabigatran (coagulant)?

Answer 24

Inhibiteur direct du Facteur IIa et donc inhibe fibrinogène
Dabigatran étexilate: pro-médicament donné p.o. bien absorbé, tmax 1,5-2 h; activé dans le foie (dabigatran) par des estérases.

Élimination: reins; t½ 8 h, 15 h après doses multiples
Anticoagulation prédictible: ne requiert pas de surveillance de routine, début et fin d’effet rapides évitant i.v. ou s.c. initiale
Hémorragies intracraniènnes diminuées
Effets indésirables: saignements, gastrite et dyspepsie;
réactions allergiques et anaphylaxie; hépatotoxicité

Question 25

Vrai ou Faux: Le Dabigatran n’a pas d’antidote

Answer 25

Faux. L’Idarucizumab est un fragment d’anticorps humanisé qui a pour cible le dabigatran.

Question 26

Vrai ou Faux. Les NACOs ont des antidotes plus efficaces que ceux du warfarin.

Answer 26

Vrai. Chaine légère de facteur X combiné avec la chaine lourde du facteur X (Andexanet alpha) activé se lie mieux avec l’inhibiteur qui ne se liera plus avec le facteur Xa

NACO ont des antidotes plus efficaces que ceux du warfarin

Question 27

Vrai ou Faux: L’Héparine de bas poids moléculaire se lie avec le facteur X et II avec la même affinité

Answer 27

Faux. Héparines se lie à un facteur sur les plaquettes qui induit des anti corps anti-plaquettaires ce qui cause une chute des niveaux de plaquettes dans le plasma. Combinaison d’antithrombine III et Héparine non fractionnée se liera au Facteur II activé ou au Facteur X activé (il peut agir de deux façons)

Héparine de bas MW: n’ont pas de partie qui se lie au facteur II (il se lie, mais l’effet est moins prononcé) a donc se lie principalement au facteur X activé

Mettre le patient sur un anti-coagulant qui n’a pas une longue durée d’action

Question 28

Quels sont les effets indésirables des héparines?

Answer 28

Hémorragies avec ou sans surdosage (augmentées chez le vieillard et la femme)

Thrombocytopénies induites par l’héparine
L’héparine se fixe au facteur 4 et induit la production d’anticorps anti plaquettaires
→ activation et destruction des plaquettes
→ formation de thrombine et d’hypercoagulabilité

Réactions cutanées allergiques

Ostéoporose - inhibition de l’ostéoprotégérine avec augmentation de l’activité de la RANKL et des ostéoclastes

Question 29

Vrai ou Faux: Les Fibrinolytiques sont surtout utilisé lorsque le transport est trop long pour avoir accès à une intervention avec cathéter

Answer 29

Vrai. Peut donner un fibrinolytique pour résoudre le caillot.
Moins utilisé puisque le cathéter est davantage utilisé pour les obstructions

Les fibrinolytiques activent du plasminogène tissulaire, qui inhibe la fibrine

Question 30

Quelle est la pharmacocinétique des agents thrombolytiques?

Answer 30

Infarctus du myocarde, Thromboembolisme pulmonaire, Thrombose veineuse profonde, Occlusion artérielle aigue, Accident vasculaire cérébrale thrombotique

L’utilisation concomitante des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine augmente le risque de l’angio-œdème.

Question 31

Quels sont les types d’antiplaquettaires?

Answer 31

Antagonistes du P2Y12

Antagonistes de la TxA2 parInhibiteur de la Cyclooxygenase (COX)

Antagonistes du GPIIb/IIIa

Question 32

Vrai ou Faux: Antagoniste du P2Y12 GPCR résulte à l’inhibition de l’agrégation et de la dégranulation des plaquettes

Answer 32

Vrai. Les antagonistes du P2Y12 inhibent la signalisation en aval.

Question 33

Vrai ou Faux: Le Clopidogrel est un antagoniste de la TxA2

Answer 33

Faux. Le Clopidogrel est un antagoniste de P2Y12.

Effets indésirables: saignements, intracrâniens (plus fréquents chez patients <60 kg, >75 ans et antécédents d’AVC)

CV: douleur poitrine, dyspnée, hypotension, faiblesse
GI: dyspepsie, nausée, vomissements, diarrhée
SNC: céphalée, insomnie
Reins: hyponatremie

Question 34

Vrai ou Faux: Aspirine est le plus vieux antiplaquettaire

Answer 34

Vrai. L’aspirine inhibe COX1 et 2 ce qui inhibe la synthèse de TxA2 (thromboxane A2 synthétisé à partir de l’acide arachidonique). TxA2 active le GPCR qui active l’agrégation et la granulation.

Effets indésirables:
Hématologique: épistaxis, gingivorragies, purpura, etc.
GI: douleurs, ulcères gastriques, hémorragies digestives cause d’anémie ferriprive et perforations
SNC: céphalées, vertiges, sensation de baisse de l’acuité auditive, bourdonnements
Immunologique: urticaire, réactions cutanées, réactions anaphylactiques, asthme, œdème de Quincke, Syndrome de Reye

Question 35

Quels sont les effets des antagonistes du GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban)?

Answer 35

La glycoprotéine IIb/IIIa (GPIIb/IIIa ou intégrine αIIbβ3) fixe le fibrinogène afin d’initier l’agrégation plaquettaire et l’adhésion endothéliale.

Question 36

Quels sont les effets de l’Abciximab?

Answer 36

Abciximab (50 kD) se fixe (anticorps) irréversiblement
à la séquence arginine-glycine-aspartate du site de liaison
du fibrinogène sur le récepteur GP IIb/IIIa.

t½ 30 min, mais 4 h lorsque fixé à la plaquette l’anticorps libre - éliminé par protéolyse

Effet indésirables: thrombocytopénie et saignements
L’abciximab améliore le pronostique seulement des patients
sujets à une intervention coronaire percutanée puisqu’il y a un dérangement de l’endothélium. N’est pas utile pour situation chronique.

Question 37

Quels sont les effets du Tirofiban?

Answer 37

Dérivé de la tyrosine qui se fixe au récepteur GP IIb/IIIa,
mais se dissocie rapidement; t½ 2-4 h → effet rapidement réversible permettant des interventions chirurgicales rapidement après l’arrêt du médicament.

L’incidence de saignements est semblable à l’héparine.
Thrombocytopénie (plaquette <90,000/μl), moins fréquente qu’avec l’abciximab.

Question 38

Quels sont les effets de l’eptifibatide?

Answer 38

Heptapeptide cyclique: dérivé d’une protéine du venin du serpent à sonnette, de la classe des mimétiques arginine-glycine-aspartate, se fixe réversiblement aux plaquettes.

Liaison aux protéines plasmatiques de 25%
Clairance: rénale, métabolites déaminés et autres plus polaires,
éliminés dans l’urine.