La biologie moléculaire et la thérapie en oncologie - 7

Question 1

Quand et qui a instauré le premier programme national de lutte contre le cancer?

Answer 1

En 1971, le président américain Richard Nixon a officiellement déclaré la “guerre contre le cancer” en signant le National Cancer Act et donnant 1,6 milliards pour la recherche.

Question 2

En quoi le programme national de la lutte contre le cancer ciblait?

Answer 2

1. Compréhension de la biologie de la tumeur
2. Développement de nouvelles thérapeutiques
3. Création d’essais cliniques

Question 3

Le programme national de la lutte contre le cancer avait pour but de développer de nouvelles thérapeutiques : nomme des exemples de ces nouvelles approches

Answer 3

À la place de chirurgies mutilantes, les nouvelles thérapies telles la chimiothérapie, la radiothérapie, les thérapies ciblées, immunothérapie sont mis de l’avant.

Question 4

Qu’est-ce que la biologie moléculaire?

Answer 4

C’est une discipline qui entoure la génétique, la biochimie et la physique qui étudie les mécanismes moléculaires de la cellule.
C’est également un ensemble de techniques de manipulation des acides nucléiques pour étudier la structure de génome et ses altérations.

Question 5

Comment utiliser l’immunohistochimie pour détecter des anomalies?

Answer 5

1. Fixation du tissu biologique
2. Incubation d’un anticorps qui cible une protéine spécifique
3. Incubation d’un anticorps secondaire lié à une enzyme (HPR) qui reconnaît le premier anticorps (amplifie le signal)
4. L’ajout d’un substrat spécifique tel Ag+ en converti en une précipitation visible (coloration)

Question 6

Quelle a été la première anomalie chromosomique associée à un cancer humain découverte? En quelle année?

Answer 6

La chromosome de Philadelphie en 1960

Question 7

Comment en caractérisé la leucémie myéloïde chronique? LMC

Answer 7

1. Présence du chromosome Philadelphie (Ph)
2. Augmentation de la rate et du foie
3. Sang purulent par l’accumulation de cellules nucléées et granuleuses

Question 8

Quelle voie de signalisation est associée à la leucémie myéloïde chronique?

Answer 8

la voie myéloblaste – promyélocyte — myélocyte — métamyélocyte — Band — Neutrophile

ce qui résulte en une accumulation de neutrophiles

Question 9

Le chromosome Philadelphie (Ph) résulte de la fusion de quels chromosomes, quels gènes? Découvert en quelle année?

Answer 9

1. Fusion du chromosome 9 et 22
2. Plus particulièrement les gènes ABL (9) et Bcr (22)
3. Translocation découvert en 1973

Question 10

Quelles sont les fonctions de la protéine de fusion BCR-ABL?

Answer 10

La prolifération et la survie dans la lignée myéloïde

comme des mauvais herbes dans un jardin

Question 11

Pourquoi est-ce que la biologie cellulaire est essentielle pour les patients atteints de LMC?

Answer 11

1. Pour assurer un diagnostic
2. Pour assurer une thérapie
3. Pour mesurer la réponse (MMR)

Question 12

Quelle médicament peut-on donner pour contrôler la LMC? Et comment fonctionne ce dernier?

Answer 12

L’imatinib, un inhibiteur de tyrose kinase, qui se fixe au site de liaison de l’ATP sur BCR_ABL et empêche ainsi la phosphorylation de ces substrats (tyrosines) = mort de la cellule

Question 13

Quelle était l’objectif de l’étude IRIS?

Answer 13

Comparer l’efficacité et la tolérance de l’imatinib par rapport au traitement standard (IFN-α + cytarabine).

Imatinib a révélé être efficace, mais on ne peut rien dire sur la survie

Question 14

Quelles sont les 3 méthodes de détection de la LMC?

Answer 14

1. Caryotype
2. Fluorescence in situ (FISH)
3. PCR

Question 15

Comment effectuer un caryotype?

Answer 15

1. Mise en culture des cellules en ajoutant de la colchicine (blocage en métaphase)
2. Récolte de cellules et lyse de ceux-ci
3. Fixation et étalement sur une lame
4. Coloration au Giemsa

Question 16

Comment fonctionne FISH?

Answer 16

1. Fixation des cellules et dénaturation des chromosomes
2. Ajout de sondes avec séquence d’ADN connu et couplé à un fluorophore
3. Hybridation si séquence complémentaire
4. Observation sous microscope fluorescent

Question 17

Quelles sont les avantages et désavantages d’utiliser FISH?

Answer 17

Avantage: simple, identifications de différents types de mutations, sondes multiples possibles, utilisable avec des cellules en division ou non
Désavantage: doit connaître ce que l’on cherche, sondes limités, corrélation souvent avec un caryotype utile

Question 18

À quoi sert la PCR?

Answer 18

En amplifier une séquence d’ADN

amplification exponentielle

Question 19

C’est quoi la PCR FRET?

Answer 19

La PCR FRET repose sur l’utilisation de deux sondes fluorescentes utilisées pour surveiller en temps réel l’amplification d’ADN

Question 20

Qu’est-ce que la PCR peut faire que les autres techniques de détections ne peuvent pas?

Answer 20

Elle peut identifier des mutations ponctuelles, car elle permet l’analyse de la séquence exacte

Question 21

Classe les techniques par seuil de sensibilité du plus sensibles ou moins sensibles

Answer 21

1. Caryotype
2. FISH
3. PCR

Question 22

De quelles façons peut-on déterminer le seuil de réponse?

Answer 22

1. Réponse hématologique
2. Réponse cytogénétique (CCR, MMR)

Question 23

Jalons thérapeutiques de la réponse hématologique complète (RHC), Réponse cytogénétique compléte (RCC) et Réponse moléculaire majeure (RMM).

Answer 23

1. RHC : 3 mois
2. RCC : 12 mois
3. RMM : 18 mois

Question 24

Les néoplasies myélo-prolifératives chroniques peuvent affecter quelles types de cellules?

Answer 24

Toutes les cellules de la lignée myéloïde

Question 25

Par rapport aux néoplasies myélo-prolifératives chroniques, lesquelles sont Bcr-ABL et non Bcr-ABL?

Answer 25

Bcr-ABL : seulement LMC Non Bcr-ABL : Polyglobulie Vaquez, thrombocytose essentielle et myélofibrose primaire

Question 26

98% des patients atteints de polyglobulie Vaquez ont une mutation _____

Answer 26

JAK2-V617 (gain de fonction)

Question 27

JAK2 est activé de quelle façon?

Answer 27

Lorsque EPO se lie à son récepteur, cela induit un changement conformationnel du récepteur, ce qui active les JAK associés.(conduit à phosphorylation de Stat5)

Question 28

Comment est activé JAK2 dans les cancers ?

Answer 28

Par mutation ponctuelle, ce qui conduit à une activation constitue du récepteur. (autonomie du signal)

Question 29

Quelle est un Inhibiteur des kinases JAK1 et JAK2?

Answer 29

Ruxolitinib

Question 30

Quelles sont les différences entre néoplasie chronique vs aigue?

Answer 30

Chronique : vitesse d'évolution plus lente et affecte souvent les cellules matures Aigue : vitesse d'évolution rapide (survie globale : 5 ans) et affecte souvent les cellules immatures, hautement hétérogène (agressif)

Question 31

Leucémie Myéloïde Aiguë représente ___ des leucémies aigues de l’adulte

Answer 31

80%

Question 32

Quel est le régime thérapeutique de la Leucémie Myéloïde Aiguë?

Answer 32

Régime 7+3 (AraC (analogue nucléotide) et anthracycline (bloque dépliement de l'ADN))

Question 33

Qu'est-ce que l'allogreffe médullaire?

Answer 33

C'est une procédure médicale où la moelle osseuse d'un donneur compatible est transplantée chez un patient qui souffre de maladies graves du sang, comme des leucémies.

Question 34

Qu'est-ce que les traitements classiques en chimiothérapies IDAC et HDAC?

Answer 34

Induction (IDAC) : L’objectif est de tuer un maximum de cellules leucémiques et d'atteindre une rémission. Consolidation (HDAC) : Une fois la rémission obtenue, le traitement de consolidation sert à éradiquer les cellules leucémiques résiduelles et à prolonger la rémission, réduisant ainsi les risques de rechute. 4x

Question 35

Quelles sont les risques de l'allogreffe médullaire?

Answer 35

1. Taux de mortalité de 10 à 30% 2. Effet GVL (cellules du greffon attaquent les cellules leucémiques du patient)

Question 36

Quels sont les facteurs qu'on regarde pour définir quelle thérapie donne t'on?

Answer 36

1. L'âge 2. Indice de performance 3. Antécédent : ATCD maladie hématologique, chimiothérapie et/ou radiothérapie 4. Leucocytose et thrombopénie 5. Risque cytogénétique

Question 37

Quelle thérapie donne t 'on si patient : 1. À risque favorable 2. Risque intermédiaire 3. Faible risque

Answer 37

1. Chimiothérapie 2. Cela dépend, on va regarder les anomalies des gènes (selon cytogénétique) 3. Allogreffe

Question 38

Nomme des exemples d'anomalies retrouvés au sain des patients à risque intermédiaire?

Answer 38

NPM, C-EBPα, et FLT-3

Question 39

Il est possible de guérir d'une leucémie aigue sans une chimiothérapie intensive ou une allogreffe?

Answer 39

Vrai, une seule exception (LMA **pro-myélocytaire** (FAB-M3))

Question 40

Qu'est-ce qui caractérise une LMA pro-myélocytaire?

Answer 40

1. Prolifération cellulaire accrue = nécrose 2. Libération du contenu cellulaire 3. Activation excessive et généralisée de la coagulation sanguine (CIVD)

Question 41

Le chromosome menant à une LMA pro-myélocytaire résulte de la fusion de quels chromosomes, quels gènes?

Answer 41

1. Chromosome 15 et 17 2. Plus précisément, les gènes PML(15) et RARa(17) Création de la protéine de fusion PML-RARa

Question 42

Comment traiter la LMA pro-myélocytaire (FAB-M3)?

Answer 42

Avec de l'acide rétinoïque et l'arsenic

Question 43

Qu'est-ce qu'entraîne la fusion PML-RARa? (mécanisme)

Answer 43

1. Formation homodimères interagissant avec N-CoR 2. Interaction avec répresseurs transcriptionnels 3. Blocage de différenciation 4. Accumulation de promyélocytes

Question 44

Vrai ou Faux? Le mélanome diminue d'années en années?

Answer 44

Faux

Question 45

Quels sont les facteurs de risque du mélanome?

Answer 45

1. Exposition soleil ou radiations 2. Prédisposition génétique

Question 46

40-60% mélanomes métastatiques sont causées par ____

Answer 46

BRAF V600E/K (kinase)

Question 47

Quelle façon est la plus efficace pour traiter le mélanome?

Answer 47

Bloquer la cascade de signalisation à 2 endroits : Cobimetinib (agit sur MEK) et vemurafinib (agit sur BRAF)

Question 48

Vrai ou Faux. Le cancer du poumon se développe quasi-exclusivement chez les fumeurs?

Answer 48

Faux

Question 49

EGFR correspond à ___ % des mutations associées au cancer du poumon?

Answer 49

15%

Question 50

EMLK-ALK (fusion) correspond à ___ % des mutations associées au cancer du poumon?

Answer 50

5-7%

Question 51

Comment peut-on diagnostiquer une mutation EML4-ALK?

Answer 51

1. Immunohistochimie 2. FISH 3. RT-PCR

Question 52

Qu'est-ce qu'entraine la fusion de ALK?

Answer 52

une dimérisation du récepteur de façon indépendante du ligand et à une activation constitutive de la kinase

Question 53

Quelles sont les avantages d'une thérapie ciblée?

Answer 53

1. Individuellement 2. Optimise les chances de réponse 3. Évite une thérapie inefficace pour d’autre 4. Minimisation de la toxicité et des effets secondaires 5. Économie de coûts

Question 54

Quel GTPase est fréquemment muté dans le cancer colorectal ?

Answer 54

KRAS

Question 55

Quelles sont les différentes lignes de traitement pour le cancer colorectal?

Answer 55

Chimiothérapie combinant du 5FU +/- irinotécan ou oxaliplatine Troisième ligne : thérapie ciblée

Question 56

Quel récepteur est muté dans le cancer colorectal? et son rôle lorsqu'activé?

Answer 56

EGF : Surexprimé dans les cancers du colon et contribue à la croissance cellulaire des tissus épithéliaux (par les voies de signalisation MAPK)

Question 57

Vrai ou Faux. Inhibiteur de EGF est bénéfique si KRAS est muté?

Answer 57

Faux

Question 58

Nomme des toxicités des anti-EGF

Answer 58

1. Transfusion 2. Rash 3. Hypomagnésium

Question 59

Vrai ou Faux. Souvent un rash nous indique que la thérapie anti-EGFR fonctionne?

Answer 59

Vrai

Question 60

Qu'est-ce qu'une thérapie adjuvante vs métastatique?

Answer 60

Adjuvante : en prévention Métastatique : Incurable

Question 61

Quelle est l'efficacité (survie sans progression) de ces composés par rapport à la chimiothérapie ou autres traitements? 1. Cetuximab dans le cancer colorectal (vectibix) 2. Crizotinib dans le cancer du poumon

Answer 61

1. 3,7 mois vs 1,9 mois 2. 7,7 mois vs 3 mois