Liaisons chimiques Flashcards
(16 cards)
Il existe 4 types de liaisons, vrai ou faux ?
C’est faux, il y a 2 types de liaisons : forte ou faible.
Les liaisons sigma sont un recouvrement latéral (minimal) et les liaisons pi sont un recouvrement axial (maximal). Vrai ou faux ?
C’est faux :
- sigma = recouvrement axial (maximal) -> recouvrement fort
- pi = recouvrement latéral (minimal) -> recouvrement faible
A quel couche s’intéresse-t-on quand on parle de liaisons chimiques ?
La couche externe.
Quand on fait de la liaison chimique, on s’intéresse aux électrons des couches externes mis en
commun entre 2 atomes, donc des couches de valences dits périphériques. Les électrons des
couches internes sont plus difficiles à enlever que ceux des couches externes car les électrons internes
sont attirés vers le noyau. Donc tout processus chimiques implique la redistribution des électrons des
couches périphériques ou des électrons de valence. Chimie = question d’énergie
La formation de liaison issue de l’interaction mutuelle entre deux atomes A et B pour former une
molécule AB.
L’état moléculaire doit être plus stable que l’état non combiné, sinon les atomes se détacheraient et
retourneraient à l’état non combiné. Une molécule se forme que si il y a un gain d’énergie car ça la rend
plus stable.
La liaison est l’ensemble des forces assurant les liens entre atomes permettant de former des
molécules. On entend par force = énergie des liaisons, qui peuvent être forte ou faible.
Les liaisons covalentes (la plus forte) et ioniques sont fortes contrairement aux liaisons hydrogènes qui
sont faibles.
Le lien entre les atomes est l’attache (création-réaction chimique) générée par réaction chimique. La
molécule est l’assemblage stable thermodynamiquement, grâce à la stabilité énergétique.
Pour savoir combien de liaisons, on va pouvoir établir par rapport à un élément chimique donné, on va
s’intéresser aux électrons de valences, d’où l’importance de la structure électronique.
NB : si molécule pas stable → pas de réaction chimique
Qu’est-ce qui définit le nombre de liaisons des atomes ?
La valence d’un atome.
Notion de valence
* Valence d’un atome : nombre de possibilités de liaisons d’un atome qui correspond au :
o Nombre d’électrons célibataires présent dans la couche de valence
o Nombre d’électrons de la couche de valence susceptibles d’être cédés à une autre
espèce (lien avec la notion du degré d’oxydation)
exemple : C(Z=6) → 4 électrons de valence = peut faire 4 liaisons
* Règle de l’octet : (que pour la deuxième période )
o Octet : configuration électronique où la couche externe renferme 8 électrons (octet)
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o Tout atome, que ce soit pour ioniser positivement ou négativement ou pour se lier à
d’autres éléments, tend à compléter sa couche de valence à 8 électrons pour devenir
stable, c’est-à-dire remplir son orbitale.
Pour les éléments ayant des orbitales disponibles, on pourra mettre jusqu’à 18 électrons dans sa couche
de valence. Cela concerne notamment les métaux de transitions et certains éléments à droite du tableau
comme le soufre ou le phosphore.
Les halogènes ont tendance à prendre 1 e- (ex: Cl-), à l’inverse des éléments alcalino-terreux, qui vont
avoir tendance à en perdre.
Comment se forme une liaison ?
atome A + électron qui gravitent autour même chose pour B
→ autant de protons que d’électrons
Rapprochement de 2 atomes qui entraîne la survenue de phénomènes de nature
énergétiques
(attraction et répulsion) :
* Forces s’exerçant entre atomes
* Rapprochement
* Formation de l’orbitale moléculaire: création d’une liaison
On va avoir des phénomènes liés aux charges entre les deux atomes : répulsion quand les charges
sont de même signe (entre 2 noyaux (charge positive) ou entre les e- (charge négative)) et attraction
quand les charges sont de signes différents (entre noyaux et e-).
Les phénomènes d’attraction et de répulsion ont lieu simultanément.
Influence de la distance : plus on éloigne les noyaux A et B, plus les phénomènes de répulsion
diminuent. Plus on approche les noyaux A et B, plus l’attraction devient forte. Il y a une distance
moyenne où la formation des liaisons est favorable.
La somme de ces phénomènes donne l’énergie moyenne nécessaire à la formation des liaisons.
Cela permet de déterminer un minimum d’énergie potentielle qui est la distance de la liaison: endroit ou
attraction et répulsion se compensent.= résultante
Qu’est-ce qu’une orbitale moléculaire ?
Une orbitale est une zone d’espace autour du noyau dans laquelle va se situer, très
probablement, un électron. Elle donne une probabilité de présence.
Une orbitale moléculaire : nouvelle zone d’espace près du noyau dans laquelle vont se situer les deux
électrons qui vont constituer la liaison covalente. C’est également le résultat de la combinaison entre 2
orbitales atomiques.
Liaison covalente : recouvrement de 2 orbitales atomiques, les deux électrons se mettent en commun et
on crée une liaison chimique.
Ces OA ont différents niveaux d’énergie et différentes représentations
Quelles sont les différentes formes d’orbitales ?
- s (sphère) : sphérique donc dans ce cas l’électron va être dans une sphère autour du noyau
- p (altère) : deux sphères collées l’une à l’autre avec au centre un plan nodal (nœud) où la
densité électronique est nulle. Ces OA ont une forme d’haltère.
Ces orbitales p pointent selon les 3 directions de l’espace (px, py, pz). - d (double altère) : 5 orbitales différentes : les orbitales dxy, dxz, dyz, dx 2-y2
, dz2
Pour l’orbitale xy, les lobes vont être dans le plan xy, par contre à 45° des axes. De même pour
l’orbitale xz, on va se situer avec des lobes qui pointent à 45° de l’axe des coordonnées. De
même pour yz.
Décrire les interactions ligand-récepteur.
La force motrice de l’interaction ligand-récepteur est l’état
de basse énergie (stable) du complexe ligand/récepteur
formé. L’énergie est +/- stabilisée en fonction du nombre de
liaisons créées.
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Plus ΔG° est grand, plus la molécule est stable et donc plus la durée de vie est importante.
Une liaison instable ne persiste pas dans le temps donc on n’aura pas ou peu d’effet thérapeutique.
L’activité biologique est liée à l’affinité du ligand pour le récepteur, i.e. la stabilité du complexe donc les
liaisons créées. Ce sont donc des phénomènes thermodynamiques.
La constante de dissociation du complexe ligand/récepteur (Kd) donne une idée de la puissance du
principe actif (ligand). Plus Kd est faible, plus le composé est puissant (et les liaisons sont fortes) donc
plus le produit reste longtemps à la cible et l’effet est fort. (vu au S2 en pharmacologie)
Les lois de la thermodynamique et les équilibres chimiques permettent de décrire ce processus
(interaction ligand/récepteur est un équilibre chimique):
Kd = K-1/K1 = [D].[R] / [DR]
(D: drug (ou ligand); R: récepteur)
Comment se fait la liaison ligand-récepteur ?
La liaison entre le ligand et le récepteur se fait par des points d’attaches, pour un composé chimique, ce
sont les groupes fonctionnels, c’est-à-dire les fonctions chimiques. Les groupes fonctionnels utilisent
leurs propriétés électroniques et leur forme dans le processus de formation des liaisons.
Sauf cas particulier, qui est la liaison covalente (irréversible), les liaisons sont faibles donc réversibles
(dans la majorité des cas). Ainsi, la liaison d’un médicament à sa cible se fait à l’état d’équilibre.
Les liaisons se font au niveau de zones de liaisons entre ligand et récepteur et via des
groupements/fonctions chimiques, donc au niveau de résidus d’acides aminés de ces groupements.
Les interactions ligand-récepteurs sont de 2 types, lesquels ?
- Irréversibles (= permanentes) : interaction forte par établissement d’une liaison covalente
(énergie de liaison entre 200-400 kJ/mol), c’est le seul type de liaison irréversible. - Anticancéreux (pour tuer les cellules cancérogène) par exemple
- Réversibles : différents types d’interactions plus faible (pour un effet thérapeutique recherché
plus court) - Ionique / pont salin (électrostatiques)
- Dipôle-dipôle
- Liaison H (hydrogène)
- Transfert de charge
- Hydrophobes… (Van der Walls)
Pour les liaisons réversibles, l’énergie d’interaction dépend de la
distance.
Si il y a plusieurs interactions, toutes les énergies de liaisons
s’additionnent, le complexe est formé. (tableau pas à
apprendre)
C’est à dire que vu que dans la majorité des cas, ce sont des
liaisons faibles si on additionne plusieurs liaisons faibles cela
équivaut à une interaction forte et donc suffisamment longue.
Les liaisons formées peuvent être fortes (liaisons covalentes)
mais elles sont généralement faibles. Lorsqu’un effet à court
terme est souhaité de façon à mettre fin à l’action d’un
médicament, on préfère une molécule formant des liaisons
faibles avec le récepteur (par exemple les antidépresseurs). A l’inverse, pour une action
prolongée, elle doit former un complexe irréversible avec son récepteur (chimiothérapie sur
une tumeur).
Qu’est-ce qu’une liaison covalente ?
Partage mutuel de 2 électrons entre 2 atomes
* Fortes, irréversibles (stabilisation forte de 40 à 110 Kcal/mol)
* Peu fréquentes dans les interactions molécules actives-récepteurs
* Plus répandues dans les interactions PA-enzyme ou PA-ADN
Ki est la constante d’équilibre
E est l’enzyme et I une molécule active
(inhibiteur).
La molécule rentre et se positionne d’abord
au niveau du site actif par des interactions
faibles (pas de liaisons covalentes au début),
on est dans une situation d’équilibre.
Il y a ensuite formation de la liaison covalente
irréversible, c’est à dire que on a perdu
l’équilibre c’est donc un processus un
processus permanent.
Dans le cas d’un inhibiteur covalent (par
rapport à un inhibiteur non-covalent
classique), une fois le complexe inhibiteur-enzyme formé, une liaison covalente se crée (liaison
permanente) → inactivation de l’enzyme.
La formation du complexe positionne correctement le site électrophile à proximité du nucléophile dans le
site enzymatique, ce qui permettra ensuite la réaction chimique (formation de la liaison covalente).
LA CRÉATION D’UNE LIAISON COVALENT :
La plupart des liaisons covalentes sont créées par réaction entre un fonction électrophile d’une espèce
(très souvent l’inhibiteur) avec une fonction nucléophile (=apporte des e-) de l’autre espèce (enzyme).
* Les principaux groupes fonctionnels nucléophiles présents dans le milieu biologique (chaînes
latérales des acides aminés) sont :
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- Thiol de la cystéine (meilleur) : fonction R-S-H
- Hydroxyle de la sérine (fonction alcool) : R–O-H
- Amine de la lysine (fonction basique) : R-NH2
- Carboxylate de l’acide glutamique (fonction acide carboxylique déprotonée) : R-COO-
- Phénol de la tyrosine (mais bcp plus rare)
- + exemple
/!\ examen peut demander si création de liaison si site électrophile/nucleophile mais donne les AA
rappel :
(-)nucleophile= espèce qui aime les charges positives/noyaux donc cède des e- pour accepter proton
(+)electrophile= qui aime les electrons qui veut des electrons donc site en manque d’électrons
* Les groupes fonctionnels électrophiles :
- Accepteurs de Mickael
- Époxydes, carboxyles…
Les accepteurs de Mickael sont des alcènes (ou alcynes)
conjugués avec des groupements carbonyles, les e- pi
de l’alcènes étant délocalisés vers l’oxygène du
carbonyle, l’un des carbones de la fonction est
électrophile (si vous écrivez la forme limite, vous verrez
quel carbone de la double liaison est δ+).
/!\ être capable de reconnaitre accepteur de mickael
Rq : Avec les époxydes (cycle de 3 atomes et un
oxygène), on peut ouvrir le cycle avec un nucléophile et
donc créer une liaison sur le carbone qui a été attaqué (cf.
exemple Fosfomycin). Et générer un alccol après ouverture.
/!\ ne pas pas apprendre les exemples juste pour illustrer
Sur le schéma ci-dessous nous avons quelques exemples historiques de médicaments se liant à leur
cible par liaison covalente (aspirine et antibiotique de type βετα-lactames…), donc avec un effet
irréversible.
Les sites électrophiles sont surlignés en gris. Pour l’oméprazole, c’est le métabolite qui a un site
électrophile, tout comme le clopidogrel pour qui le métabolite contient cette fois une site nucléophile
surligné en gris et non un site électrophile, du côté du médicament et non du côté du site actif.
Certaine molecules doivent se metaboliser pour générer un site electro ou nucleo pour pouvoir générer
effet therapeutique
Qu’est-ce qu’une liaison ionique ?
- Ce type de liaison est plus faible que les liaisons covalentes (5-10 kcal/mol) mais parmi les
liaisons faibles, c’est la plus forte. - Interactions électrostatiques = interaction de charges
- Type de liaison très répandu dans les interactions ligand-récepteur, c’est souvent la première
liaison à se faire. - Le principe actif doit porter une charge opposée à celle du résidu aminoacide ionisé trouvé dans
le récepteur ou l’enzyme.
A l’examen bien faire la corrélation entre liaisons ioniques et fonction acide/base car elles peuvent générer des charges
exemple : acide carboxylique peut générer carboxylate (charge négative) ou fonction amine peut générer des ions
ammoniums (charges positives)
Si la molécule possède une charge + alors récepteur possède une charge - ( charge inverse )
Au niveau du site de liaison, les acides aminés portent un résidu acide carboxylique (ac. Aspartique et
ac. Glutamique) déprotoné génèrent un environnement anionique.
De façon similaire, les acides aminés portant un résidu basique (Histidine, Lysine et Arginine) protoné
génèrent un environnement cationique, ce sont les AA avec NH2.
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Exemple: Pivagabine (antidépresseur) qui fait une liaison ionique entre la fonction acide carboxylique
présente sur sa structure et un résidu arginine de la cible.
Soit charge positive est sur le récepteur et la charge négative est sur le médicament ou l’inverse
Qu’est-ce qu’une liaison ion-dipôle et dipôle-dipôle ?
- Dipôle électrique formé lorsqu’une liaison est polarisée dûe à la différence d’électronégativité.
- Au sein de la liaison polarisée, un des 2 atomes sera partiellement positif et l’autre partiellement
négatif. - Pour que l’interaction existe, il faut que les dipôles soient proches dans l’espace : influence de la
distance, de la géométrie et la position, et donc de
l’hybridation. - Ces charges partielles (densité de charge des dipôles bcp +
faibles) vont pouvoir former une liaison électrostatique avec
d’autres atomes partiellement chargés ou ionisés.
Exemple : Zaleplon (prise en charge de l’insomnie).
Ce sont des interactions faibles mais leur addition donne des
interactions plutôt fortes.
/ !\ examen : objectif voir la structure d’un médicament et identifier où on peut faire les liaisons et quel type
Qu’est-ce qu’une liaison Pi-stacking ?
Interactions importantes, notamment en termes de sélectivité.
Ce sont des interactions faibles.
Il nous faut des dérivés aromatiques : on a 6 électrons pi sur le cycle aromatique
* 0,5-5 kcal/mol
* Distances comprises entre 2,5 et 4,5 angströms
Pi-stacking = penser directement à un
noyau aromatique
Le plus courant est le pi-pi-stacking ( c’est
à dire une interaction entre 2 noyaux
aromatiques)
Ce sont des acides aminés aromatiques
(cad phénylalanine, histidine, tyrosine
et tryptophane) qui réagissent avec des
molécules comprenant des cycles
aromatiques.
Tryptophane est celui qui donne les interactions les plus fortes.
Ils peuvent être soit parallèles ou perpendiculaires.
Pour exam : “est ce qu’il y a possibilité de faire une liaison pi stacking ?” → regarder directement si il y a
un système aromatique, si il y en a un alors c’est possible
Qu’est-ce que les interactions hydrophobes ?
→ interactions faibles, qui existent uniquement lorsqu’il y a une proximité spatiale = très favorables
pour la sélectivité ++ (plus il y a de liaisons hydrophobes, plus il y a de la sélectivité)
→ il s’agit pour la plupart de contacts multiples et faibles, mais lorsqu’on fait la somme de ces
interactions, elle n’est pas négligeables et l’énergie devient donc importante
→ les interaction hydrophobes sont composés de deux éléments :
● interactions de Van der Waals
● facteurs entropiques : déplacement d’eau
Une protéine dans l’organisme que l’on prend de façon isolée, elle est entourée d’eau, donc ces
molécules interagissent avec la cible. Si on veut créer certaines liaisons par exemple, on va devoir
déplacer les molécules d’eau en rompant des liaisons, ce qui déstabilise le système. Donc créer une
1
liaison n’est pas toujours simple car ici on a dû rompre d’autres liaisons qui étaient très favorables en
énergie.
Ici, on voit que nos molécules sont entourés de molécules d’eau =
système organisé
On déplace les molécules d’eau pour que nos 2 composés
interagissent entre eux = création de désordre et donc l’entropie
ΔS du système augmente : Finalement, l’entropie ΔS a une
influence sur l’affinité
ΔG = ΔH - T ΔS
ΔG = -RT ㏑ Kd
relation entre affinité et ΔG
rappel : plus ΔG est grand, plus le complexe est stable, plus si sera difficile à dissocier, plus affinité
sera forte et donc la molécule sera puissante
Exemple de 2 composés ayant un ΔG = 10 kcal/mol
(ie Kd = 71,9 nM)
1ere molécule : la facteur enthalpique ΔH est
défavorable car il est positif. En revanche j’ai un
facteur entropique ΔS très très favorable à l’activité
2eme molécule : ΔH et ΔS sont tous les 2 favorables
Si on fait la somme de ΔH + ΔS pour chaque
molécule, on arrive à la même énergie, donc la même affinité
Rappel : + ΔG est négatif, plus il est grand, plus affinité est forte. Tout ce qui est positif est défavorable
Retenir que les facteurs thermodynamiques sont importants pour l’activité du médicament :
l’interaction d’un médicament et sa cible, ce sont des liaisons chimiques mais il y a également
des facteurs entropiques qui interviennent.
Quelques exemples types d’annales :
Exemple question type annale (partiel d’il y a trois ans) :
- A partir ketorolac :
1) Donner exemple AA nucléophile pouvant donner une liaison covalente par réaction avec une fonction
électrophile → cystéine, sérine, lysine ( avec le tableau des AA fournis).
2) En prenant un des médicaments fournis : quelle fonction pouvait donner lieu à une interaction ionique
→ c’était la fonction acide carboxylique qui permettait d’obtenir un charge négative.
3) En prenant toujours le même médicament : donner quelle fonction pouvait générer une fonction
dipolaire → fonction cétone, très bon dipôle car cette dernière a une liaison π
- A partir de lacosamide
4) Donner quelle fonction ou cycle peut générer une interaction du type pi-pi stacking ?→A partir du
cycle avec un acide aminé qui a un cycle aromatique
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Exemple question type annale (partiel de l’année dernière) :
De façon générale, l’interaction entre un médicament et sa cible se fait grâce à des liaisons créées entre
certaines fonctions chimiques du principe actif et certains résidus d’acides aminés de sa protéine cible.
En fonction de la nature des liaisons créées, la molécule pourra interagir suffisamment longtemps pour
qu’il y ait une réponse biologique. Si le temps d’interaction est trop court, il n’y aura pas d’effet
biologique.
a) En prenant le fentanyl, quel(le) fonction ou cycle pourrait générer une liaison ionique ? Donner un
exemple d’AA avec lequel cette interaction peut se faire.
atome d’azote génère une liaison ionique
-> acide aspartique
-> acide glutamique
Important à connaître : R-CO2H / R-CO2- →charge négative
R-NH2 / R-NH3+ → charge positive
Pyridine donne un pyridinium
b) Le fentanyl possède-t-il une fonction donneur de liaison hydrogène ? Si oui, laquelle ?
-> pas de donneur
exemple de donneur de liaison → Alcool
c) En prenant le fentanyl, quel(le) fonction ou cycle peut générer une interaction de type pi-stacking ?
Donner un exemple d’AA avec lequel cette interaction peut se faire.
-> par le cycle aromatique avec par exemple tryptophane, phénylalanine, tyrosine ou histidine.
Exercice type exam :
Olanzapine avec log P =2,7 Clozapine avec log P = 3,8
1) Comparer ces 2 molécules, laquelle est la plus lipophile ? C’est la Clozapine, car
- olanzapine : présence de soufre S (qui augmente la polarité) et 3 carbones
- clozapine : présence de 4 carbones
plus le log P est grand plus la molécule est lipophile
2) Quelle est la conséquence sur la biodisponibilité ?
Le log de P est supérieur à 3, il est moins soluble et possède donc une biodisponibilité plus faible.
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