Multifactoriële overerving en populatiescreening

Question 1

Voorbeelden van aandoeningen die multifactorieel overerven

Answer 1

Neurale buisdefecten, klompvoetjes, pylorushypertrofie, Hirchspung, aangeboren hartafwijkingen, schizofrenie en astma

Question 2

Genetische heterogeniteit en multifactoriële overerving

Answer 2

• Genetische heterogeniteit: meerdere verschillende genetische oorzaken die tot zelfde ziektebeeld kunnen leiden, soms kan zelf overervingswijze verschillen
• Multifactoriële overerving: zowel verschillende genetische als exogene factoren (kan je aanpassen als die bekend is) zijn noodzakelijk voor veroorzaken van een ziekte.

Question 3

Overervingskans dominante en recessieve aandoeningen

Answer 3

Dominant: 50% en recessief: 25%. Bij multifactoriële aandoeningen is berekenen herhalingsrisico niet mogelijk, wordt empirisch bepaald met populatiescreening.

Question 4

3 voorbeelden populatiescreening

Answer 4

• Bij neonaten testen op autosomaal recessieve stofwisselingsziekten die behandelbaar zijn
• Bij zwangere vrouwen combinatietest om risico op kind met syndroom van Down te bepalen
• Detectie voor heterozygotie voor CF bij mensen met kinderwens

Question 5

Neonatale screening

Answer 5

Kan via hielprik (vrijwillig). Daarnaast is er sprake van voorlichting en begeleiding

Question 6

Screenen op PKU (phenylketonurie)

Answer 6

Phanylalanine in bloed meten, via hielprik en dan opvangen. Dan bacteriegroei bepalen en dan massaspectrometrie. Uitvoeren bij pasgeborenen

Question 7

CF

Answer 7

Erft autosomaal recessief over, je wilt koppels screenen op dragerschap via DNA onderzoek.
Je wilt kinderen die het hebben vroeg diagnosticeren. Screenen: bloedafname via hielprik en dan kijken naar immunoreactief trypsinogeen, 2e stap is DNA onderzoek

Question 8

Wat is van belang voor multifactorieel overervende aandoeningen?

Answer 8

Ze zijn polygenetisch: meerdere genen spelen een rol.
Daarnaast spelen omgevingsfactoren een rol bij ontstaan van de aandoening. Ze erven niet-Mendeliaans over. Binnen monozygote tweelingen kan voorkomen van ziekte verschillen en komt meer voor binnen bepaalde bevolkingsgroepen

Question 9

Kwantitatief en kwalitatief fenotype

Answer 9

• Kwantitatief: aandoeningen kunnen in meer of mindere mate tot uiting komen, vaak uitdrukbaar in hoeveelheid. Vb.: bloeddruk, lengte en gewicht, dus meerdere genen dragen bij aan expressie van meetbare eigenschap
• Kwalitatief: all or nothing; zijn dus aanwezig of niet. Sprake van drempelmodel. Vb.: pylorushypertrofie of schisis.

Question 10

Herhalingsrisico multifactoriële aandoeningen

Answer 10

Is moeilijker te voorspellen dan van puur genetische afwijkingen. Want meerdere genen betrokken en invloed omgevingsfactoren kan verschillen. Herhalingskans berekenen op basis van populatiescreening, empirische herhalingskans berekenen. Herhalingskans binnen gezin stijgt met aantal aangedane kinderen.
Ziekte kan alleen worden voorkomen door aanpassen omgevingsfactoren (want genen kan je niet veranderen)

Question 11

Autisme

Answer 11

Is genetisch gezien polygenetisch (veel kleine genen spelen een rol, met ieder klein eigen effect). genetische factoren berusten vooral op SNP’s (single nucleotide polymorfisme) en CNV’s (copy number variations), hierbij ontbreken sommige stukken DNA door deletie of zijn er gedupliceerde stukken DNA.

Question 12

Omgevingsfactoren die rol spelen bij autisme

Answer 12

Prenatale blootstelling, maternale infecties, complicaties tijdens geboorte en overig (stress/luchtvervuiling)
Bij meisjes ligt drempelwaarde voor ontwikkelen van autisme hoger dan bij jongens. Als 1e kind van ouders meisje is, dan is kan op nog een kind met autisme groter dan als 1e kind jongen is.

Question 13

SMA

Answer 13

Autosomaal recessieve aandoening waarbij motorneuronen degenereren. Dan symptomen als spierzwakte en atrofie.
Oorzaak is mutatie in SMN1 gen, geen SMN eiwit wordt gevormd. Maar hoe meer SMN2 genen de patiënt heeft, hoe beter de prognose. Dragers frequentie in NL is 1/45

Question 14

4 typen SMA

Answer 14

1. Symptomen ontstaan <6mnd
2. Symptomen ontstaan tussen leeftijd 6-18mnd
3. Symptomen na 18mnd. 3a: tussen 18mnd-3jr en 3b: na 3jr
4. Symptomen ontstaan op volwassen leeftijd

Question 15

Behandeling SMA

Answer 15

Nusinersen (antisense oligonucleotide (ASO) en bouwt een andere nucleotide in op splice site; plek waar exon van intron gekliefd wordt (op plek van intron 7). dan stabilisatie van splice site en is SMN2 eiwit stabieler.

Question 16

PCT/preconceptioneel dragerschap testen

Answer 16

-Onderzoek om testen of ouders drager zijn van recessief overerfbare aandoeningen.
Als blijkt dat beide ouders drager is kans dat kind aandoening krijgt 1/4. Ouders hebben dan 4 opties:
1. Zwanger worden en vruchtwaterpunctie doen om te kijken of kind is aangedaan
2. Zwanger worden, niet testen en afwachten
3. Zwanger worden m.b.v. IVF, alleen gezonde embryo’s terugplaatsen
4. Zwanger worden met ei of spermadonor.