Notes Fred Calon Partie 5 Flashcards
1
Q
À quoi ressemblent les inhibiteurs des enzymes?
A
Au substrat endogène de ces enzymes (se lient à l’enzyme pour la tromper et diminuent son potentiel catalytique)
2
Q
Quels paramètres peut-on évaluer avec un graphique qui montre la vitesse de la réaction en fonction de la concentration en susbtrat?
A
La Vmax, le Km (concentration à laquelle on a la moitié de la Vmax)
3
Q
Substance qui diminue l’activité d’une enzyme sans être modifiée par la réaction
A
inhibiteur
4
Q
2 modes d’actions des inhibiteurs
A
Après leur liaison:
Empêcher la fixation du substrat sur le site actif ou
Provoquer un changement de conformation de l’enzyme qui inactive celle-ci
5
Q
Ki (constante d’inhibition) reflète _________ pour l’enzyme et s’exprime en __________
A
l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme
unité de concentration
6
Q
Plus la valeur de Ki est petite, plus __________ est ______
A
L’affinité d’un inhibiteur pour l’enzyme cible
grande
7
Q
Concentration de l’inhibiteur qui conduit à une réduction de 50% de la vitesse de l’enzyme
A
IC50
8
Q
Ki correspond aussi à la ______________
A
constante de dissociation du complexe enzyme-inhibiteur
9
Q
IC50 va dépendre des ________ comme la concentration de l’enzyme et du substrat
A
conditions expérimentales
10
Q
L’IC50 est une donnée __________ que le Ki
A
moins absolue
11
Q
Se lie de façon réversible, sans liens covalence, au même site que le substrat naturel d’une enzyme
A
Inhibiteur compétitif
12
Q
L’effet net de l’inhibiteur compétitif est de __________
A
diminuer la concentration d’enzyme libre
13
Q
3 exemples d’inhibiteurs compétitifs
A
5-fluorouracile
Atorvastatine
Anastrazole
14
Q
Impact de l’ajout d’un inhibiteur compétitif sur la Vmax et sur le Km (constante de Michaelis)
A
Aucun impact sur la Vmax car on a juste à ajouter plus de substrat pour l’obtenir
Augmente le Km car il faut plus de substrat pour atteindre Vmax
15
Q
Impact de l’ajout d’un inhibiteur non compétitif sur le Km et sur la Vmax
A
Aucun impact sur le Km et diminution de la Vmax
16
Q
nommer les 3 grands groupes d’inhibiteurs non compétitifs
A
Allostériques
Irréversibles
Pseudo-irréversibles
17
Q
Inhibiteur qui exerce une action réversible et possède son propre site de liaison sur l’enzyme (un site différent du site actif où se lie le substrat)
A
Inhibiteur non compétitif allostérique
18
Q
Mode d’action des inhibiteurs non compétitifs allostériques
A
Modifie la conformation de l’enzyme, la rendant incapable soit de lier le substrat soit d’effectuer la catalyse
19
Q
Comment sait-on si un inhibiteur non compétitif est irréversible
A
On regarde s’il forme un lien cavalant avec l’enzyme
20
Q
Nommer 2 exemples classiques d’inhibiteurs non compétitifs irréversibles
A
Pénicilline et aspirine
inhibiteurs des pompes à protons aussi
21
Q
Nommer un avantage et un désavantage des inhibiteurs non compétitifs irréversibles
A
+ Durée d’action plus longue
- Risque de toxicité plus élevé
22
Q
Inhibiteur non compétitif qui ne forme pas de lien cavalant, mais que son affinité pour l’enzyme est tellement forte qu’il occupe longtemps le site actif
A
Inhibiteur non compétitif pseudo-irréversible
23
Q
Exemple d’inhibiteur non compétitif pseudo irréversible
A
Inhibiteurs de cholinestérases
24
Q
Inhibiteurs qui se lient au complexe enzyme/substrat et ne peuvent se lier sur l’enzyme libre
A
Inhibiteur incompétitifs (ou anti-compétitifs)
25
Maximisent les réactions enzymatiques
Co-facteurs et co-enzymes
26
Exemples de co-facteurs
acide folique et autres vitamines
27
Nommer les facteurs qui influencent la réponse aux médicaments (6)
```
Âge
Sexe
Poids
État de santé
Facteurs génétiques
Idiosyncrasie ou tolérance
```
28
Pq la réponse aux médicaments est différente chez hommes et femmes?
Hommes ont souvent poids total et volume d'eau plus grand que femmes
Femmes ont pourcentage de tissu adipeux plus grand (influence distribution et métabolisme)
Réponse réelle est différente
Femmes sont plus à risque de rapporter effets indésirables ou toxiques
29
Pq le poids est un facteur important de la réponse aux médicaments?
Car le poids, le volume d'eau et le pourcentage de gras influencent l'effet pharmaco d'une dose de médicament
dose change selon poids ou surface corporelle
30
L'état de santé est-il important à tenir compte dans les facteurs influençant la réponse aux médicaments ?
Oui, pour des choses comme le degré de déshydratation, les maladies hépatiques, l'insuffisance rénale, etc.
31
Réaction indésirable imprévisible unique à un individu dont on ignore la cause
Idiosyncrasie ou intolérance
32
2 catégories de réponse immunitaire aux composés exogènes
Humorale
| Cellulaire
33
La réponse immunitaire humorale implique des _________ tandis que la réponse immunitaire cellulaire implique des ________
```
Macromolécules (anticorps, protéines du complément et peptides antimicrobiens)
Cellules effectives (mastocytes, lymphocytes T cytotoxiques, macrophages, neutrophiles)
```
34
5 types de réponse immunitaire
```
Classe 1
Classe 2
Classe 3
Réaction pseudo-allergique
Réaction d'un mécanisme immun mal précisé (classe 4 et 5)
```
35
La réaction de classe 1 correspond à une réaction allergique ou __________ envers un _______________
d'hypersensibilisation
| composé impliquant des IgE
36
Lors d'une réaction allergique de classe 1, la molécule du médicament étrangère est jugée ______ comme _______ pour l'organisme
par erreur
| dangereuse
37
Une allergie ne dépend pas _____________
de la dose d'un médicament
38
Vrai ou faux, les symptômes d'une réaction allergique doivent apparaitre immédiatement pour qu'on considère ça comme une réaction allergique?
Faux
| Ils peuvent apparaître après des semaines même
39
Une réexposition subséquente au même médicament/allergène peut entraîner une réaction similaire, souvent __________________ que la précédente
d'apparition plus rapide et parfois pire
40
Vrai ou faux, les gens ne perdent jamais leurs allergies
Faux, ils peuvent les perdre après un certain nombre d'années
41
Médicaments les plus fréquemment rencontrés pour les réactions allergiques de classe 1
Beta-lactamines
| Sulfamides
42
La réaction de classe 2 implique le développement d'________________
anticorps monoclonaux neutralisants
43
Les réactions de classe 2 produisent essentiellement des ____________
IgG spécifiques contre le médicament
44
Conséquence de la production d'IgG spécifiques contre le médicament lors d'une réaction de classe 2
Réduction de l'effet thérapeutique
| Déclenchement d'effets toxiques attribuables à l'activation des lymphocytes T cytotoxiques
45
Exemple de médicament avec potentiel de réaction de classe 2
Insuline et anticorps monoclonaux
46
La réaction de Classe 3 fait suite à l'activation de la cascade du __________
complément
47
Réaction pseudo-allergique dont l'expression clinique ressemble à une allergie
Réaction classe 3
48
Pour quelle réaction est-ce que les symptômes sont visibles dès la première administration du composé et diminuent à la seconde exposition
Réaction de classe 3
49
Type de réponse immunitaire caractérisée par une réaction similaire à celle d'une allergie, sans toutefois impliquer une réaction allergique médiée par un anticorps IgE
Réaction pseudo-allergique
50
Médicaments suscitant des réactions pseudo-allergiques
Aspirine, anti-inflammatoires, narcotiques comme codéine
51
Ce type de réponse immunitaire appartient au groupe des réactions idiosyncrasiques
Réaction pseudo-allergique
52
Type de réaction allergique où une allergie se manifeste de façon plus particulière (rash, hépatite, etc.) Souvent un mécanisme immunologique syncrasique, et dans certains cas il y a génération d'autoanticorps
Réaction d'un mécanisme immun mal précisé (classe 4 et 5) (ex. lupus)
53
Exemples les plus courants de médicaments contre lesquels des résistances apparaissent
Antibiotique, antiviraux, anticancéreux
54
Nommer les 4 types d'interactions médicamenteuses
```
Interactions:
Pharmaceutiques
Nutraceutiques
Pharmacodynamiques
Pharmacocinétique
```
55
Interaction de nature chimique entre 2 médicaments ou un médicament et un excipient. Certains médicaments forment des complexes entre eux et ne peuvent donc pas être mélangés dans la mm seringue
Interactions pharmaceutiques
56
Interaction avec un aliment
Interaction nutraceutique
57
Réduction ou potentialisation de l'effet d'un médicament par un autre médicament sans que la concentration du médicament ne soit altérée au site d'action
Interaction pharmacodynamique
58
Type d'interaction pouvant être prédit et produit généralement par une compétition à un site d'action ou par un effet sur un système physiologique commun
Interaction pharmacodynamique
59
Altération des concentrations d'un médicament à son site d'action à cause de l'effet d'un 2e médicament. Peut avoir lieu au niveau de l'absorption, de la distribution, du métabolisme ou de l'élimination
Interaction pharmacocinétique
60
Diminution de la réponse à un médicament suite à une administration répétée. On doit alors augmenter les doses pour garder un effet stable
Tolérance pharmaceutique
61
Réponse à un médicament qui diminue plus rapidement que lors d'une tolérance
Tachyphylaxie
62
Exemples de tachyphylaxie
Action vasoconstrictrice qui diminue avec application répétée de stéroïdes de façon topique ou avec application intra nasale répétée de décongestionnants
63
5 mécanismes d'action de la désensibilisation des récepteurs
Endocytose (cell réintègre les récepteurs)
Diminution de synthèse (cellule produit moins de récepteurs)
Augmentation de la dégradation (la cell métabolise plus rapidement ses récepteurs)
Changement au niveau de la signalisation (transduction est altérée)
Découplage fonctionnel/phosphorylation/arrestine
64
La désensibilisation survient suite à un traitement
continu (chronique)
65
Exemple de désensibilisation des récepteurs
Récepteurs beta-adrénergiques avec insuffisance cardiaque
| resensibilisation avec les beta-bloqueurs
66
Inverse de la tolérance (effet d'une même dose augmente suite à l'administration chronique d'un médicament)
Sensibilisation
67
À la suite d'un blocage prolongé d'un récepteur par l'administration chronique d'un antagoniste, la sensibilisation s'effectue par un mécanisme de _________ via l'augmentation du nombre de récepteurs
rétrocontrôle positif
68
exemple de sensibilisation
Beta-bloqueurs et récepteurs beta-adrénergiques dans le coeur
69
Nommer les deux types de dépendances
de type désir (garde contrôle)
| de type besoin (pas de contrôle car agit sur systèmes associés au plaisir)
70
Exemples de médicaments pouvant créer dépendance de type besoin
Benzo à courte action, opioïdes
71
Survient lorsqu'un syndrome d'abstinence physique s'installe
Dépendance physique
72
Patient ne peut se défaire du besoin de consommer le produit. Plus forte que la dépendance physique, peut ne jamais disparaître
Dépendance psychologique
73
Domaine où le moment de la prise d'un médicament devient un paramètre important
Chronopharmacologie
74
Exemple de chronopharmacologie
Antihypertenseurs administrés de façon à contrôler le pic de tension artérielle du matin
75
Quel est l'avantage de se trouver dans l'ère post-génomique?
Génome humain décodé, donc il est plus facile d'identifier les origines génétiques des maladies humaines
76
Protéine thérapeutique qu'on produit en grande quantité en faisant pousser des cellules en culture + Un exemple
Protéine recombinante
| Insuline
77
Avantages des anticorps monoclonaux
Fortes spécificité et affinité envers leur cible thérapeutique
Longue demi-vie
78
Mécanisme des anticorps monoclonaux
Bloquer des fonction physiologiques à plus long terme
79
Composition des anticorps monoclonaux
2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères
| Chaque chaîne comporte une partie constante et une partie variable
80
Région liant l'antigène sur les anticorps monoclonaux
Fragment fab
81
Voie par laquelle sont administrés les anticorps monoclonaux
IV (mais parfois SC ou IM)
82
La liaison d'un anticorps à son antigène ressemble à l'interaction __________, car elle provient de la combinaison de liaisons non-covalentes
ligand-récepteur
83
Exemple d'anticorps monoclonal
Infliximab (Remicade) contre inflammation
84
Lacunes des anticorps monoclonaux
Importante variabilité de la réponse thérapeutique et des effets indésirables entre les patients
Peuvent pas être donnés PO (doit utiliser voies parentérales)
Traversent pas BHE, donc peuvent pas être utilisés pour passer BHE
85
3 types d'anticorps monoclonaux
Chimériques, humanisés, humains
86
Pourquoi on humanise un anticorps?
Pour réduire le potentiel immunogène des immunoglobulines
87
Comment on humanise un anticorps?
On remplace des parties des régions constantes de l'immunoglobuline animale par des segments humains
La partie variable liant l'antigène vient donc de l'animal, mais la partie constante est humaine
88
Intégration (transfection) d'un gène dans des cellules par des vecteurs viraux, principalement
Thérapie génique
89
À quoi sert la thérapie génique
à remplacer un gène défectueux
90
Thérapie consistant à insérer un petit fragment d'ADN ou d'ARN dirigé contre l'ARN messager ciblé
Thérapie antisens
91
Qu'est-ce qui est ciblé par la thérapie antisens
Une séquence de paires de base très spécifique dans un ARN messager
92
En théorie, quel est l'avantage de la thérapie antisens
Le médicament est supposé cibler un seul et unique ARN messager et donc avoir une excellente spécificité
(en pratique --> résultats décevants)
93
Approche antisens qui utilise des petits bouts d'ARN qui se fixent à l'ARN messager cible pour mener à sa dégradation et à la réduction de la synthèse de la protéine correspondante
Approche RNA interference
94
RNAi utilise des petits bouts _____ tandis que la thérapie antisens classique utilise des petits bouts _____
d'ARN
| d'ADN
95
La découverte et le développement d'un médicament se déroule en 2 parties: ...
Partie 1: Phases précliniques
| Partie 2: Phases cliniques
96
Nommer les 5 phases précliniques
```
Identification de la cible thérapeutique
Découverte d'un principe actif potentiel
Pharmacologie expérimentale
Toxicologie
Pharmacocinétique
```
97
Nommer les 4 phases cliniques
Études de phase 1: innocuité et métabolisme
Études de phase 2: efficacité du produit sur de petites populations
Études de phase 3: Essai thérapeutique à grande échelle chez patients malades
Études de phase 4: Commercialisation et pharmacovigilance
98
Découverte du PA potentiel peut se faire par 3 méthodes:...
criblage des sources naturelles
Méthodes chimiques (chimie combinatoire)
Méthodes de biologie moléculaire
99
Sur quoi fait-on des tests à l'étape de la pharmacologie expérimentale?
Des systèmes moléculaires inertes, des cell et des cultures de cell
Efficacité évaluée sur des modèles animaux de maladies humaines
100
Tests de toxicologie se font sur? afin de prédire?
cellules et animaux
| effets secondaires
101
Étape de la pharmacocinétique: on étudie:...
Absorption, distribution, métabolisme, élimination
102
Des volontaires sains reçoivent le médicament à dose croissante. On procède à études pharmacocinétique avancées pour déterminer ADME du produit
Études de phase 1: innocuité et métabolisme
103
Se fait sur quelques centaines de patients volontaires On y regarde la dose optimale, l'étendue des doses et le régime pomologique pour lesquelles l'effet thérapeutique est le meilleur pour un minimum d'effets secondaires
Études de phase 2: efficacité du produit sur de petites populations
104
Étape où on teste sur patientes malades. On y détermine les précautions d'emploi et les interactions avec d'autres produits
Études de phase 3: essai thérapeutique à grande échelle chez des patients malades
105
On présente un dossier aux autorités gouvernementales pour obtenir une AMM. On y détecte aussi des effets indésirables rares et on y cerne le rôle du médicament dans l'arsenal thérapeutique disponible. (important pour optimiser l'utilisation d'un produit)
Études de phase 4: commercialisation et pharmacovigilance
106
Lorsqu'un brevet est échu, on fait des études pour prouver que le médicament créé par telle autre compagnie a la même aire sous la courbe que le produit original afin de s'épargner toutes les phases de développement
Études de bioquivalence
107
PBU = ?
produits biologiques ultérieurs
108
Approbation d'un PBU va requérir de nouvelles ________ prouvant son ________
études cliniques
| efficacité clinique
109
Nommer les 4 étapes de l'évaluation de l'effet thérapeutique d'un médicament
In vitro: Bioessai
In vivo: modèle animal
Étude épidémiologique rétrospective ou prospective
Essai clinique
110
étape de l'évaluation de l'effet thérapeutique où on mesure la puissance d'un médicament et l'effet en fonction des concentrations de médicament
In vitro: bioessai
111
On y évalue la cinétique plasmatique, la toxicologie, l'impact sur un modèle animal de maladie humaine
In vivo: modèle animal
112
On retourne dans le passé pour voir si des patientes qui ont présenté un symptôme ou une telle maladie ont consommé un tel médicament (cas témoin)
Étude (épidémiologique) rétrospective
113
On suit à partir d'un moment donné une cohorte de sujets pour comparer les événements en relation avec la prise d'un médicametn
Étude prospective
114
Études planifiées de la sécurité, de l'efficacité ou du schéma pomologique optimal d'une ou plusieurs drogues diagnostiques, thérapeutiques, prophylactiques, de service ou de technique, choisies selon des critères prédéterminés d'acceptabilité et observées pour leur évidence prédéfinie pour leurs effets favorables et défavorables
Essai clinique
115
C'est _______________ qui déterminera le potentiel réel d'un médicamnet
l'essai clinique
116
Se baser sur des essais cliniques = ___________
médecine basée sur des données probantes
117
But des médicaments contre la maladie de Parkinson
Remplacer l'activité dopaminergique manquant ou rétablir l'équilibre d'un autre neurotransmetteur
118
La __________ de la lévodopa occasionne des effets indésirables notables
décarboxylation
119
Comment permettre pénétration au SNC d'un plus forte proportion de lévodopa tout en prévenant effet indésirables de la décarboxylation de la lévodopa
en ajoutant inhibiteur de la I-DOPA-décarboxylase périphérique
120
Après quelques années de traitement à la lévodopa, il y a _______ de la durée d'action de chaque dose et des ____________ soudaines entre la mobilité et l'immobilité.
On observe aussi des _________
réduction
fluctuations
dyskinésies
121
En utilisant un inhibiteur de la I-DOPA-décarboxylase périphérique, on augmente ___________ et la ____________ de la lévodopa sans modifier Cmax et Tmax
l'aire sous la courbe
| demi-vie d'élimination
122
EN plus de la lévodopa, il est possible de sugggérer, en traitement initial de maladie de Parkinson, des ___________
agonistes dopaminergique, qui stimulent les récepteurs D2 et DA comparément à la lévodopa qui stimule D1 et D2
123
Bénéfice des agonistes dopaminergiques comparés à la lévodopa
Efficacité comparable mais incidence diminuée de détérioration de la réponse motrice
124
Quoi donner pour traiter complications motrices après plusieurs années de dopathérapie?
Agonistes dopaminergiques
125
Moyens pas pharmacologiques pour lutter contre parkinson et bénéfices
Pallidotomie, subthalamotomie (ces deux-là réduisent symptômes), deep brain stimulation réduit symptômes et dyskinésies (a aussi un caractère réversible)
126
Nouveautés dans le traitement parkinson permettent notamment de ...
retarder l'évolution des symptômes, maintenir une stimulation plus constante des récepteurs de la dopamine
