Pharmacocinétique - Élimination

Question 1

Quelle est la première partie de l’élimination?

Answer 1

La bio transformation (substance libre -> foie, reins, poumons, etc. -> métabolites]

Question 2

Quels sont les organes essentiels à l’élimination ?

Answer 2

Reins
Foie

Question 3

A quoi sert le métabolisme des médicaments?

Answer 3

Grand majorite des médicaments sont liposolubles pour pénétrer dans la membrane cellulaire et avoir leur effet thérapeutique mais ils doivent devenir hydrophile (par le métabolisme) pour être éliminé dans la bile ou le rein
Métabolisme: liposolubles -> hydrosolubles

Question 4

Quelles sont les 2 phases du métabolisme ?

Answer 4

Phase 1 : métabolite actif ou inactif (2 possibilités)
Phase 2 : conjugaison

Question 5

En général, la substance mère ou ses métabolites ont plus d’effets?

Answer 5

Substance mère

Question 6

Quelles sont les réactions du métabolisme?

Answer 6

Phase 1 : oxydoréduction et/ou hydrolyse
Molécule devient polaire
Phase 2 : conjugaison
Molécule devient hydrophile

Question 7

Quelle enzyme medie la phase 1?

Answer 7

Cytochrome P450 (grande famille d’enzymes essentielles à l’humain et pour les médicaments)
Hépatique ou extra hépatique
Beaucoup d’isoformes

Question 8

Quel type de réaction fait CYP450?

Answer 8

Oxydoréduction (parce que elle a un noyau de fer)
Image diapo 54

Question 9

Comment son classes les différents isoformes de CYP450?

Answer 9

Famille : plus de 40% de similarité (ex: CYP2)
Sous-famille : plus de 55% de similarité (CYP1A1 et CYP1A2) et entre 40% et 50% 2 sous-familles différentes (CYP1A et CYP2B)

Question 10

Quels sont les isofromes à savoir ?

Answer 10

CYP2C19
CYP2C9
CYP2D6
CYP3A4/5/7 (plus grande famille -> biotransformation de 60% environ des médicaments)

Question 11

Quels sont les rôles du CYP450?

Answer 11

Biotransformation des composés exogènes (chaque isoformes biotransforme plusieurs substrats via plusieurs réactions)
Biotransformation des composés endogènes
Synthèse de composés endogènes

Question 12

Que sont les pro drogues?

Answer 12

Métabolites actifs à la suite de la biotransformation des composés exogènes

Question 13

Donner un exemple de métabolite toxique?

Answer 13

Acetaminophen
Toujours juste petite quantité du métabolite toxique pour cellules hépatiques formé par sa biotransformation par un CYP450 et envoyée en detoxification par une autre enzyme
Si trop grande dose, pas tout detoxifie et donc nécrose

Question 14

Qu’est-ce qui module l’expression des isoformes du CYP450?

Answer 14

Génétique (polymorphismes)
Inhibition
Induction

Question 15

Quels sont les impacts des variations interindividuelles sur les différents CYP450?

Answer 15

CYP3A4/3A5: système de redondance entre les isoformes donc s’il en manque un les autres compensent
CYP2D6: dépend du type de metaboliseur donc on sait jamais vrm si substance mère ou métabolite va avoir effet (diapo72)
CYP2C9: pharmacogénétique serait très utile surtout pour les médicaments à index thérapeutique très étroit
CYP2C19:

Question 16

Quels sont les types d’inhibition?

Answer 16

Inhibiteur réversible : compétition pour la même enzyme qui dépend de la demie-vie de l’inhibiteur (une des 2 médicaments à plus l’interaction)
Inhibiteur irréversible : plus rare, dépend de la fixation covalente d’un métabolite au l’enzyme (rendue pas utile), inactivation plus longue, faudrait une synthèse d’une autre enzyme pour que ça reprenne

Question 17

Quels sont les principaux inhibiteurs du CYP450?

Answer 17

Médicaments (différents pour les isoformes)
Pathologies (hépatiques, infections sévères et insuffisance rénale)
Produits naturels

Question 18

Quel est l’impact de l’inhibition du CYP450 sur l’élimination du medicament?

Answer 18

Diminution de l’élimination si inhibition de son metaboliseur

Question 19

Qu’est-ce que l’induction ?

Answer 19

Concerne les transporteurs
Augmentation de l’activité transcription elle
Stabilisation de l’Arn messager
Processus plus lent

Question 20

Quelles sont les étapes de l’induction enzymatique?

Answer 20

Activation des récepteurs nucléaires
Translocation nucléaire
Dimerisation
Synthèse ARNn
Migration ARNm aux ribosomes
Synthèse CYPcet migration au SRE
Diapo90

Question 21

Que se passe-t-il si on inhibe CYp450 et que la substance mère est active?

Answer 21

Effet du médicament augmente (contraire si c’est le métabolite qui est actif)

Question 22

Quelles sont les réactions de phase 2?

Answer 22

Toutes des réactions de conjugaison
Plusieurs types
Utilisent enzymes et cofacteur

Question 23

Quelle est la réaction de conjugaison la plus importante de la phase 2?

Answer 23

Glucuronidation (conjugaison acide glucuronique avec bilirubine)
Enzyme : UGT1A1 (multiples variants)
Métabolise médicaments

Question 24

Vrai ou faux. Il y a plusieurs isoformes de chaque enzyme de phase 2?

Answer 24

Vrai

Question 25

Qu’est-ce qui inhibe ou induit les enzymes?

Answer 25

Médicaments
Produits naturels
Polymorphismes
Pathologies
Changent cinétique du médicament

Question 26

Dans quoi sont aussi impliquées les réactions de conjugaison?

Answer 26

Apparition de :
Métabolites toxiques
Pathologies
Cancer

Question 27

Comment est-ce que la génétique influence les réactions de conjugaison?

Answer 27

Peut avoir polymorphismes qui diminue nombre d’enzymes et donc metaboliseurs lents vs rapide -> médecine personnalisée

Question 28

Qu’est-ce que la Biotransformation ?

Answer 28

Transformation du médicament par réaction de conjugaison grâce aux enzymes et conditions du corps pour que le médicament soit hydrosoluble et qu’il puisse être éliminé

Question 29

Quel est l’organe le plus important pour le métabolisme des médicaments?

Answer 29

Foie : métabolisme de premier passage (veine porte) et métabolisme systémique (quand arrive de l’artère hépatique)

Question 30

Qu’est-ce que la clairance ?

Answer 30

Constante
Volume de sang épuré d’un médicament dans le temps
Reflète la capacité de l’organisme à éliminer le médicament
Directement en lien avec vitesse d’élimination
Indirectement ne lien avec concentration plasmatique

Question 31

Quels sont les types de clairance?

Answer 31

Totale
Rénale
Métabolique (foie)
Propre à l’organe
Propre à enzyme/transporteur

Question 32

Quels sont les facteurs qui modulent l’élimination métabolique ?

Answer 32

Débit à l’organe (ex: hypotension)
Liaisons aux protéines plasmatiques (seule fraction libre entre dans le foie)
Activité enzymatique (clairance intrinsèque)

Question 33

Qu’arrive t il au medicament quand il passe dans le foie?

Answer 33

Perd une t1/2
Donc faut qu’il soit résistant au premier passage (plus sa demi-vie est grand, plus il est résistant, plus il dure longtemps)

Question 34

Diapo 33

Question 35

Quels sont les deux types de médicaments se,on la clairance hépatique?

Answer 35

Débit-indépendant : pas vraiment de premier passage hépatique parce que biodisponibilité élevée (pas beaucoup d’enzymes)
Débit dépendant : important premier passage hépatique parce que petite biodisponibilité et SSC orale «< SSCintraveineux

Question 36

Quels sont les effets de certains changements sur la clairance métabolique des médicaments?

Answer 36

Débit- indépendant :
Induction et inhibition d’enzyme -> effet sur la quantité d’enzymes (il y en a la base peu)
Changement de la liaison aux protéines plasmatique -> effet sur medicament libre
Changement de débit -> pas effet

Débit-dépendant :
Induction et inhibition d’enzyme -> pas effet (juste débit qui importe)
Changement de la liaison aux protéines plasmatique -> pas effet (juste débit qui importe)
Changement de débit -> effet

Question 37

Est-ce que les polymorphismes ont un impact sur la clairance métabolique de tous les médicaments ?

Answer 37

Débit-indépendant : ouiii (déjà pas beaucoup d’enzymes donc impact ++)
Débit-dépendant : possible si grande mutation

Question 38

Quels sont les facteurs qui influencent la clairance métabolique?

Answer 38

Ceux qui influencent enzymes du métabolisme et transporteurs hépatiques :
Produits naturels
Interactions médicamenteuses
Génétiques
Pathologies

Question 39

Vrai ou faux. La clairance métabolique concerne seulement la phase 2?

Answer 39

Faux, elle inclue la phase 1 aussi

Question 40

Quelles sont les répercussions de variations de la vitesse de Biotransformation sur la cinétique ?

Answer 40

Lorsque activité et toxicité sont associées à substance mère (pas aux métabolites)
Si Clairance métabolique augmente : Cmax diminue, tmax diminue, pente de déclin plus apique, SSC diminue, effet max et toxicité diminuent
Si clairance métabolique diminue : Cmax augmente, tmax augmente, pente de déclin qui s’allonge, SSC augmente, effet max et toxicité augmente

Question 41

Quelles sont les 3 façons d’excrétion des médicaments ?

Answer 41

Filtration glomerulaire : phénomène passif qui dépend du poids moléculaire et de la liaison aux protéines plastiques (seulement médicalement libre peut être filtre)
Sécrétion tubulaire (tubule prox) : phénomène actif qui dépend des transporteurs (affinité transporteur et médicaments, de liaison aux protéines plasmatiques et du débit sanguin (lorsque dissociation pour médicament) libre diapo58
Réabsorption tubulaire : phénomène en partie passif qui dépend du grandirent de concentration, des propriétés physico-chimiques du médicament (qui doit être neutre) et probablement un dé actif avec des transporteurs

Question 42

Comment se calcule la clairance rénale totale ?

Answer 42

Clr = vitesse de filtration glomerulaire + sécrétion tubulaire - réabsorption tubulaire

Question 43

Quelles sont les répercussions des variations de la clairance rénale sur la cinétique du médicament ?

Answer 43

Si Clairance rénale augmente : Cmax diminue, tmax diminue, pente de déclin plus apique, SSC diminue, effet max et toxicité diminuent
Si clairance rénale diminue : Cmax augmente, tmax augmente, pente de déclin qui s’allonge, SSC augmente, effet max et toxicité augmente

Question 44

Quels mécanismes diminuent la clairance rénale?

Answer 44

Insuffisance rénale (diminution filtration donc sécrétion aussi)
Interactions médicamenteuses (ex: inhibiteur de transporteurs)
Polymorphisme (variations interindividuelles)

Question 45

Qu’est-ce qui est essentiel dans une administration répétée ?

Answer 45

Doit atteindre un équilibre (ce qui entre = ce qui sort) : après 5e dose

Question 46

Que se passe-t-il une fois l’état d’équilibre atteint?

Answer 46

Moyenne reste toujours la même si change pas les paramètres

Question 47

Quelle est l’influence des variations de clairance totale sur le temps nécessaire pour atteindre l’équilibre ?

Answer 47

Si Clairance augmente : équilibre atteint plus tard (parce que medicament s’accumule)
Si clairance diminue : équilibre atteint plus tôt

Question 48

Quelles sont les influences du volume de distribution, de la clairance et de la quantité absorbée ?

Answer 48

Diapo 76

Question 49

A quoi sert le monitoring?

Answer 49

Comme on peut pas prédire exactement l’effet que ça va avoir on observe relation entre taux de médicaments et efficacité thérapeutique surtout pour médicaments d’index thérapeutique étroit

Question 50

Quelles sont les 2 façons de faire du monitoring de médicaments ?

Answer 50

Monitoring de l’effet du médicament (pharmocodynamie)
Monitoring du taux sérique du médicament