Pharmacologie et soins pharmaceutiques du Parkinson Flashcards Preview

PHA-2052 : Nerveux #2 > Pharmacologie et soins pharmaceutiques du Parkinson > Flashcards

Flashcards in Pharmacologie et soins pharmaceutiques du Parkinson Deck (97):
1

Nommez les agonistes dopaminergiques

Alcaloïde de l'ergot

► Bromocriptine (ParlodelMD) …cabergoline (Dostinex®) …quinagolide (Norprolac®)

Dérivés synthétiques

► Pramipexole (MirapexMD)

► Ropinirole (RequipMD)

► Rotigotine (NeuproMD) transdermique

Apomorphine - injection sous-cutanée (pas au Canada)

2

Pourquoi le Bromocriptine (ParlodelMD) est-il peu utilisé dans le traitement du Parkinson?

Agoniste dopaminergique - alcaloïde de l'ergot

- Risque d’ulcères gastroduodénaux, fibrose pleuropulmonaire et des valvules cardiaques = rarement utilisé

- substrat majeur du 3A4 (risque d'interactions)

- principale utilisation qu’il lui reste: effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine (peut être utilisé chez les femmes avec trop de montées laiteuses)

3

Seule différence entre le Pramipexole (MirapexMD) et le Ropinirole (RequipMD) qui pourrait influencer le choix de traitement?

Agonistes dopaminergiques - Dérivés synthétiques

- Pramiprexole est éliminé dans l'urine 90% inchangé: ajuster la dose si Clcr < 50 ml/min

- Ropinirole est transformé au CYP1A2 en métabolite inactif et ne nécessite pas d'ajustement en IR

**Pour les 2: Début à faible dose puis augmentation progressive pour une meilleure tolérabilité

Si EI, peut changer pour un autre à dose équivalente quotidienne

4

Quel agoniste dopaminergique est sous forme de timbre transdermique?

Rotigotine (NeuproMD) La dysphagie est un problème récurrent chez le patient parkinsonien = utilité du timbre

► Avantage: libération 24h;

► RAMQ: non couvert;

5

Effets indésirables des agonistes dopaminergiques

► Nausées, vomissements;

► ❗️Hypotension orthostatique (HTO)❗️, étourdissements;

► ❗️Somnolence ad somnolence diurne excessive, narcolepsie (tomber endormi d’un seul coup)❗️;

► Confusion;

► Hallucinations;

► Troubles du contrôle des impulsions :

► Constipation;

► OEdème membres inférieurs;

6

Place des agonistes dopaminergiques dans la traitement de la maladie de Parkinson

► Plus efficace que IMAO-B, Amantadine, AntiAch;

► Moins efficace que L-DOPA;

► Monothérapie stade précoce :

o Premier choix si moins de 60-70 ans… sauf si déficit cognitif, comorbidité ou maladie sévère;

o Permettrait de retarder introduction de L-DOPA… donc diminution du risque de complications motrices;

► Après 5 ans, moins de 20% des patients seront encore sous monothérapie avec un agoniste dopaminergique;

► Association avec L-Dopa possible en stade avancé.

7

Méthode d'arrêt des agonistes dopaminergiques

- Ne pas cesser de façon brusque sinon retour des symptômes parkinsoniens et symptômes de retrait qui sont semblables à la cocaïne

- diminuer la dose graduellement sur environ 1 semaine

8

Nommez les médicaments contenant de la Levodopa (toujours en combinaison au Canada)

► Levodopa/Benserazide (ProlopaMD);

► Levodopa/Carbidopa (SinemetMD, DuodopaMD);

► Levodopa/Carbidopa/Entacapone (StalevoMD).

*tjrs en combinaison avec IDD pour augmenter la biodisponibilité de la L-Dopa

9

Biosynthèse de la dopamine et importance de la localisation de cette transformation

- Synthèse en périphérie = à partir de la L-Dopa qui est naturellement présente dans l’organisme. C’est l’énantiomère S de la lévodopa qui est actif. Elle constitue le précurseur métabolique de la dopamine. La décarboxylation qui mène à la dopamine est perpétrée par la dopa-décarboxylase (AADC).

**Avant même qu’elle ne se rende à la BHE, deux enzymes peuvent dégrader la lévodopa : l’AAAD et la COMT. La conversion par l’AAAD entraîne seulement des effets indésirables, puisqu’il y a formation de dopamine en dehors de l’encéphale. Ainsi, il est ❗️primordial que la lévodopa soit convertie en dopamine une fois qu’elle a traversé la BHE.❗️

- Dégradation de la dopamine dans le SNC (striatum) par les enzymes COMT et MAO-B

10

Caractéristiques pharmacocinétiques de la L-Dopa

Absorption

► Rapide par transport actif intestin grêle (compétition avec acides aminés);

► Les repas riches en protéines peuvent réduire l’absorption de L-Dopa = ❗️prendre à jeûn❗️

► F = 1% (combinée à d'autres Rx pour ↑)

Distribution

► Petite portion se rend au cerveau;

► Compétition avec les acides aminés pour passage à la BHE.

Délai action : Rapide - 15-30 minutes.

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Nommez les Inhibiteurs de la dopadécarboxylase (IDD)

Bensérazide et Carbidopa

► Levodopa/Benserazide (ProlopaMD)

► Levodopa/Carbidopa (SinemetMD, DuodopaMD)

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Avantages du mécanisme d'action des Inhibiteurs de la dopadécarboxylase (IDD)

- Diminution de la conversion de la L-Dopa en dopamine par l’AAAD en périphérie (avant le passage à travers la BHE) = augmentation de la biodisponibilité de L-dopa et des concentrations plus élevées atteignent le cerveau.

- Permet d'administrer de plus petites doses de lévodopa pour une même efficacité (4-5x moins) et de diminuer les EI périphériques dopaminergiques (HTO, nausées, vomissements)

- Passage du temps de demi-vie de la L-Dopa de 60 à 90 minutes **Les IDD sont inactifs s’ils sont administrés sans L-dopa, puisqu’il n’y a naturellement de la lévodopa que dans l’encéphale (aucune concentration dans le sang).

13

Comparaison Levodopa/Carbidopa (SinemetMD) CR vs non-CR

La biodisponibilité du CR est 25% plus faible, avec une absorption erratique et un Tmax de 2 heures plutôt que 30 minutes = désavantages

► Donner la forme CR au coucher pour effet plus longue durée (possible)

► Attention si le patient ne peut pas avaler les comprimés : tenir compte de la biodisponibilité différente (200 mg CR = 150 mg régulier);

► Parfois combinaison des deux formulations : dans la même journée ou en prise simultanée (puisque la forme régulière prend 15 minutes à agir et le CR embarque un peu plus tard);

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Posologie de la levodopa

► Dose initiale : 50-12,5 mg TID ou 100-25 mg DIE ou BID;

► Augmenter de 50/12,5 à 100/25 aux 3 jours

► Doses usuelles : 400-800 mg/jr de L-dopa, au départ en 3 ou 4 prises, mais en davantage de prises (jusqu’à 10 par jour) au stade plus avancé.

*Maximum de 1600-2000 mg de L-dopa *combinaison avec minimum 75 mg et maximum 200 mg de carbidopa ou benserazide

15

Durée de l'effet de la levodopa selon le stade de la maladie de parkinson

► Durant le stade précoce, la durée va de 6 à 8 heures, ce qui permet une prise TID-QID;

► Durant le stade avancé, la durée est de 4 heures et parfois beaucoup moins, c’est pourquoi on voit des prises jusqu’à 10 fois par jour.

*Il est très important que l’heure des prises soit religieusement respectée. Une variation de ± 1 heure peut faire toute la différence (on accepte un intervalle aussi serré que ± 15 minutes, voire moins). Il est important également que les prises se fassent toujours dans les mêmes conditions par rapport aux repas.

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Effets indésirables en début de traitement avec la L-Dopa

► Nausées :

o Augmenter les doses graduellement pour éviter cet EI

o Prendre avec nourriture (en début de traitement seulement, puisque diminue la biodisponibilité);

o S’assurer d’un minimum de 75 mg de carbidopa ou benserazide;

o Ajout de dompéridone à considérer (anti-dopaminergique au niveau périphérique).

► Hypotension orthostatique, étourdissements :

o S’assurer d’un minimum de 75 mg de carbidopa ou benserazide;

o Ajout de dompéridone à considérer

o Voir symptômes non moteurs.

► Constipation;

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Effets indésirables à long terme avec la L-Dopa

► Somnolence (moins que les agonistes dopaminergiques);

► ❗️Complications motrices❗️ : plus que les autres antiparkinsoniens;

► Hallucinations, confusion : moins que les autres antiparkinsoniens;

► Trouble du contrôle des impulsions (rare, surtout AG);

► Syndrome de dysrégulation dopaminergique (rare).

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Interactions de la L-Dopa

► Antiacides : dissolution incomplète possible des comprimés de L-dopa = absorption incomplète;

► Fer : chélation = prendre 2h avant ou après la L-dopa;

► Nourriture : éviter si possible de prendre la L-dopa avec repas hautement protéinés = espacer de 1 heure (surtout en stade plus avancé). Attention par contre à la dénutrition chez les parkinsoniens.

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Place de la L-Dopa dans la traitement de la maladie de Parkinson

► Gold standard;

► Agent le plus efficace;

► Peut aider au diagnostic;

► Améliore la rigidité et la bradykinésie;

► Effet moindre sur tremblements;

► Amélioration initiale (parole, déglutition, instabilité posturale);

► Risque plus élevé de développement de complications motrices.

- Une monothérapie en stade précoce est le premier choix pour :

o Patient âgé > 70 ans;

o Patient < 70 ans avec troubles cognitifs, comorbidité ou maladie sévère.

- bonne réponse pendant 2 à 5 ans, puis après 5 ans 50 % des patients ont des complications motrices.

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Comparaison agonistes dopaminergiques VS L-Dopa

Agonistes dopaminergiques

► Pas besoin d’être converti pour être efficace;

► Administration moins fréquente (T ½ plus long);

► Stimulation plus uniforme au niveau des récepteurs dopaminergiques (moins pulsatile);

► Moins de complications motrices que L-Dopa.

L-Dopa

► Le plus efficace;

► Gold standard;

► Titration de dose plus rapide = réponse initiale plus rapide;

► Mieux toléré, surtout chez patients âgés.

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Retrait sécuritaire de la L-Dopa

► Ne pas cesser de façon abrupte : retour des Sx parkinsoniens et risque de syndrome parkinsonisme-hyperthermie (fièvre, rigidité, confusion) ❗️ Attention si ajout simultané de bloqueur dopaminergique. Ex: antipsychotiques, metoclopramide.

► Cesser de façon progressive (1/2-1 co q3-7 jours)

22

Nommez les Inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (ICOMT)

Entacapone

► Levodopa/Carbidopa/Entacapone (StalevoMD)

► Entacapone (ComtanMD)

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Mécanisme d'action de l'entacapone

inhibition réversible de la COMT :

► Blocage du métabolisme périphérique de L-dopa (moins de 3-OMD est formé, donc compétitionne moins dans l'absorption GI et passage BHE de la L-Dopa)

► Augmentation de la biodisponibilité de L-dopa;

► Augmentation de la concentration de L-dopa au cerveau.

**inactive si administrée sans L-dopa (pas toujours combinés dans le même comprimé, mais nécessaire de les prendre en même temps)

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Avantages du mécanisme d'action de l'entacapone

inhibition réversible de la COMT

► Prolongation du T1/2 d’élimination de la L-Dopa;

► Augmentation de la biodisponibilité de 30% de la L-Dopa;

► Diminution du temps « off » (1-1,5h de moins)

► Diminution de l’épuisement de fin de dose; (solution pour contrer cette complication motrice)

► Réduction de dose de L-Dopa peut être nécessaire (10-30%), mais pas toujours.

*ne permet pas de diminuer les EI périphériques dopaminergiques contrairement aux IDD puisque COMT transforme L-Dopa en 3-O-methyldopa

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Posologie des ICOMT

► Entacapone (ComtanMD) :

o 200 mg avec L-Dopa;

o Ajuster selon les symptômes;

o Max: 8 prises (1600 mg) par jour;

► Levodopa/Carbidopa/Entacapone (StalevoMD):

o Max 8 cos par jour.

o On passe à cette forme combinée lorsque le patient est stabilisé.

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Effets indésirables des ICOMT

► Augmentation des effets de L-Dopa

o Nausées;

o Vomissements;

o ❗️Diarrhée❗️ ou constipation (diarrhée survient 2-3 mois après le début du traitement et ne s’arrête pas nécessairement, il faut parfois arrêter Rx);

o ❗️Dyskinésie à surveiller❗️;

o HTO, étourdissements;

o Hallucinations;

► Coloration urine, sueur, salive (orange-brun);

► Si écrasé, coloration orangée dents-dentiers (donc enlever le dentier avant de prendre le Rx puisque rincer la bouche avant de le remettre)

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Interactions de l'entacapone

Médicaments métabolisés par la COMT : épinéphrine, norépinéphrine, isoprotérénol, dopamine, dobutamine.

- Précautions car risque de tachycardie, arythmies, hypertension.

- Cesser l’entacapone la veille de chirurgie par prudence.

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Retrait sécuritaire de l'entacapone

- Aucun sevrage nécessaire

- Arrêt brusque peut toutefois ressembler à retrait LD, surtout si LD cessé (en théorie)

- idéal est retrait progressif

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Nommez les Inhibiteurs de la MAO-B (IMAO-B)

► Selegiline (EldeprylMD) (comprimés de 0,5 mg);

► Rasagiline (AzilectMD) (comprimés de 0,5 mg et 1 mg).

30

Mécanisme d'action de la selegiline et la rasagiline

Inhibiteurs de la MAO-B

- La MAO-B désamine la dopamine au cerveau. La MAOA, quant à elle, désactive les catécholamines (adrénaline) et les vasopresseurs alimentaires (tyramine), et désamine la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine au cerveau.

- Ainsi, lors d’un traitement avec les IMAO-B, il n’y a pas de restrictions alimentaires particulières, puisque ces médicaments ❗️inhibent de façon sélective et irréversible la MAO-B❗️ seulement, ce qui contribue à augmenter la quantité de dopamine au cerveau.

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Caractéristiques particulières de la Selegiline (EldeprylMD)

Inhibiteur irréversible de la MAO-B

► durée = 1-3 jours = BID (rasagiline 1 sem donc DIE)

► Tmax = 40-90 min

► Biodisponibilité faible, mais le premier passage hépatique la transforme en métabolites actifs (désalkylation) :

o I-amphétamine;

o ❗️I-méthamphétamine = EI de nervosité, anxiété, insomnie (mal toléré)❗️

► Formes SL et transdermique évitent premier passage hépatique (non disponibles au Canada)

► T ½ = 39h (2-20,5h métabolites)

► Élimination par l’urine principalement sous forme de métabolites.

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Caractéristiques particulières de la Rasagiline (AzilectMD)

Inhibiteur MAO-B

► durée = 1 semaine = DIE (selegiline 2-3j donc BID)

► Tmax = 0,5h;

► F = 36%;

► T ½ = 3h;

► Métabolisme hépatique via le ❗️CYP1A2❗️ en métabolites inactifs par N-désalkylation et hydroxylation aromatique (métabolisé en aminoindane, donc pas les mêmes effets secondaires que le selegiline❗️)

► Élimination dans l’urine : <1% inchangé, 62% métabolites.

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Posologie des IMAO-B

Selegiline (EldeprylMD)

► Dose initiale: 2,5 – 5 mg die;

► Max: 5 mg BID (déjeuner et dîner, sinon empêche de dormir);

Rasagiline (AzilectMD)*

► Monothérapie: 1 mg die;

► Adjuvant: 0,5 mg die (1mg si nécessaire)

*médicament d’exception RAMQ pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson avec fluctuations motrices, malgré une dopathérapie. Coût élevé (7$ par jour).

❗️perte de sélectivité > 10 mg de selegiline et > 2 mg de rasagiline

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Effets indésirables de la Selegiline (EldeprylMD)

► Nausées;

► Céphalées;

► ❗️Insomnie, nervosité❗️

► Confusion;

► Hallucinations;

► Augmentation des effets de la L-Dopa si en association : HTO, étourdissements, dyskinésies.

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Effets indésirables de la Rasagiline (AzilectMD)

► Syndrome grippal;

► Douleurs articulaires;

► Dépression;

► Augmentation des effets de la L-Dopa si en association : nausées, HTO, étourdissements, dyskinésies;

**Globalement mieux toléré que sélégiline

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Interactions des IMAO-B

► Syndrome sérotoninergique : Tramadol, méthadone, dextrométhorphane, millepertuis, cyclobenzaprine, mépéridine, antidépresseurs (ISRS, ATC, etc.)

► Crise hypertensive :

o Pas besoin de restriction alimentaire;

o Sympathomimétiques (ex: pseudoéphédrine); (ce sont des 2 risques plus théoriques que pratiques, éviter si possible)

*Rasagiline : CYP1A2 = 0,5 mg si présence d’inhibiteur (ex: ciprofloxacine)

37

Place des IMAO-B dans la traitement de la maladie de Parkinson

► Stade précoce : monothérapie possible, mais moins efficaces que L-dopa;

► Stade avancé : peuvent être associés à L-dopa.

► Anciennes données disant que L-Dopa serait neurotoxique??? N’accélère pas la progression de la maladie.

► Aucune preuve convaincante avec selegiline

► Certaines preuves avec rasagiline…

o Non remboursé RAMQ en début de maladie en monothérapie

o American Academy of Neurology: evidence insuffisante pour supporter ou réfuter utilisation comme neuro-protecteur.

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Différences entre la Selegiline (EldeprylMD) et la Rasagiline (AzilectMD) qui pourraient influencer le choix de traitement?

Inhibiteurs irréversibles de la MAO-B

- la prise de la selegiline est BID (durée 1-3j) tandis que celle de la rasagiline est DIE (durée 1 sem)

- la selegiline est métabolisée en I-méthamphétamine, ce qui cause de la nervosité, anxiété, insomnie (moins bien toléré)

- la perte de sélectivité de la selegiline est plus proche de la dose maximale soit > 10 mg (max 5 mg BID) tandis que rasagiline > 2 mg (max 1 mg DIE)

- précaution : la Rasagiline est métabolisée au CYP1A2 = dose de 0,5 mg si présence d’inhibiteur

- la rasagiline est un médicament d’exception RAMQ

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Nommez les anticholinergiques utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson

► Procyclidine (KemadrinMD) (comprimés de 2,5 et 5mg, élixir de 2,5mg/5mL);

► Benztropine (CogentinMD) (comprimés de 1 et 2 mg);

► Trihexyphenidyl (ArtaneMD) (comprimés de 2 et 5 mg);

► Éthopropazine (ParsitanMD) (comprimés de 50 mg);

40

Mécanisme d'action des anticholinergiques dans le traitement de la maladie de Parkinson

Normalement, il y a un équilibre dans le SNC entre la neurotransmission de la dopamine et de l’acétylcholine. Cependant, dans la maladie de Parkinson, on assiste à une perte de dopamine qui entraîne une augmentation relative de la sensibilité à l’acétylcholine au niveau du striatum (trop d’Ach), se caractérisant par des tremblements.

- Les anticholinergiques agissent en bloquant les récepteurs cholinergiques = effet principalement sur les tremblements.

41

Effets indésirables des anticholinergiques utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson et particularités de chaque agent

► Sécheresse de la bouche;

► Tachycardie;

► Rétention urinaire;

► Constipation;

► Vue brouillée (mydriase);

► Confusion, hallucinations, troubles cognitifs. Incidence d’effets indésirables élevée chez patient âgé

- Procyclidine: stimulant, le moins anticholinergique;

- Benztropine: plus sédatif;

- Trihexyphenidyl: stimulant, le plus anticholinergique;

- Éthopropazine: peu utilisé.

42

Précautions et contre-indications des anticholinergiques utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson

► Glaucome à angle fermé;

► Hypertrophie bénigne de la prostate;

► Rétention urinaire;

► Démence (troubles cognitifs);

► Obstruction gastro-intestinale;

► Patient de 60-70 ans et plus…

43

Interactions des anticholinergiques utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson

Pharmacodynamie :

❗️attention aux autres médicaments avec des effets anticholinergiques❗️

- antidépresseurs tricycliques - paroxetine - antipsychotiques classiques et atypiques (clozapine et olanzapine) - antihistaminiques de première génération - antimuscariniques urinaires - antispasmodiques - anticonvulsivants (carbamazepine) - antiparkinsoniens (amantadine)

44

Place des anticholinergiques dans la traitement de la maladie de Parkinson

► N’est pas un premier choix;

► Efficacité: 30% chez 70% des patients pour les ❗️tremblement au repos❗️ presque exclusivement;

► Patient de moins de 60 ans avec symptômes prédominants de tremblement;

► N’est pas recommandé en gériatrie. *autre indication approuvée au Canada : Prise en charge des symptômes parkinsoniens d'origine médicamenteuse

45

Retrait sécuritaire des anticholinergiques

► Ne pas cesser de façon abrupte = Risque rebond cholinergique;

o Nausées;

o Hypersialorrhée;

o Bradycardie;

o Débâcle urinaire;

o Diarrhée;

o Myosis;

o Confusion;

► Cesser de façon progressive : 1-2 semaines

46

Mécanisme d'action de l'Amantadine (SymmetrelMD)

► Mécanisme exact non élucidé : antagoniste du récepteur glutamatergique Nméthyl- D-aspartate (NMDA);

► Augmentation de la libération de dopamine;

► Diminution de la recapture de dopamine;

► Stimulation des récepteurs dopaminergiques;

► Effet anticholinergique.

47

Effets indésirables de l'Amantadine (SymmetrelMD)

► ❗️Nausées❗️, vomissements;

► Confusion, hallucinations (anticholinergique);

► HTO, étourdissements;

► Insomnie, ❗️cauchemars❗️;

► Livedo reticularis (1-5%) : décoloration violacée tachetée de la peau;

► Oedème membres inférieurs.

48

Place de l'Amantadine (SymmetrelMD) dans la traitement de la maladie de Parkinson

► Principale utilité dans la diminution des dyskinésies induites par la L-Dopa

o Pas de tachyphylaxie (Retour des dyskinésies si arrêt après 3,4 ans)

o début d'action < 48 heures et ajustement en IR

► Peu efficace pour améliorer l’akinésie, la rigidité et les tremblements;

►Parfois utilisé en stade précoce (mais n’est pas un premier choix selon lignes directrices);

*autre indication approuvée au Canada : Prévention et traitement des infections causées par le virus de l'influenza A

49

Précautions, contre-indications et interactions de l'Amantadine (SymmetrelMD)

Prudence avec :

► Antécédents d’hallucinations, délire

► Insuffisance rénale

► Glaucome à angle fermé non traité

► Antécédents de convulsion

► Patients âgés… mais pas CI! Interactions

Attention avec autres médicaments avec effets anticholinergiques, dont les anticholinergiques antiparkinsoniens.

50

Seul agent dans le traitement de la maladie de Parkinson où il n'est pas nécessaire de le cesser de façon progressivement?

IMAO-B

Selegiline (Eldepryl®)
Rasagiline (Azilect®)

- Aucun sevrage nécessaire

- Effet disparaît en 2-3 semaines

51

Retrait sécuritaire de l'Amantadine (SymmetrelMD)

► Ne pas cesser de façon abrupte :

o Risque exacerbation des symptômes parkinsoniens

o Retour des dyskinésies ++

► Cesser de façon progressive: sur quelques semaines

52

Effets indésirables associés à une augmentation des effets dopaminergiques

► Nausées;

► HTO;

► Hallucinations, confusion;

► Dyskinésies associées à L-Dopa (sauf amantadine et anticholinergiques).

53

Nommez des interactions globales avec tous les antiparkinsoniens

► Antidopaminergiques :

o Antipsychotiques (sauf clozapine)

o Prochlorpérazine

o Métoclopramide

► Alcool et sédatifs : somnolence ++

► Antihypertenseur ou Rx qui causent HTO : effet additif HTO

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Facteurs de risque de complications motrices dans le stade avancé de la maladie de Parkinson

dose élevée de L-Dopa, début de Parkinson à un jeune âge, durée de la maladie de Parkinson, sévérité de la maladie;

► Causes : courte demi-vie? Absorption erratique?

► Une fois que les complications motrices sont en place, l’amélioration est possible, mais impossible de les renverser complètement.

55

Décrivez les phases des complications motrices

1. Épuisement de fin de dose (Wearing-off phase) - Baisse de l’effet de L-dopa dans les 4 heures suivant la dernière dose (diminution de la durée d’action).

2. Début des dyskinésies - Mouvements involontaires choréiformes (peut être dystonique); - reliées au pic de dose;

3. Fluctuation imprévisible de la réponse (ON-OFF) - Transitions rapides et erratiques entre périodes on et off

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Solutions pour contrer l'épuisement de fin de dose (Wearing-off phase) avec la L-Dopa

► Puisque le besoin global de dopamine augmente, on doit soit réduire l’intervalle (mais peut être difficile pour l’observance), ou augmenter la dose (mais risque de dyskinésies, peut-être pas d’effet plus longtemps);

► Changer pour Levodopa/Carbidopa/Entacapone (StalevoMD) : ajout ICOMT permet 1-1,5h de moins off, mais peut augmenter dyskinésies (réduire la dose de 20% de L-dopa);

► Ajouter IMAO-B : dyskinésies possibles aussi; données conflictuelles avec Selegiline et données disponibles avec Rasagiline : 1,5h de moins off;

► Moins de données avec :

o Les agonistes dopaminergiques (diminution possible de 15% des off, mais effets indésirables ++);

o SinemetMD CR (absorption erratique, pas de grande différence, surtout en stade avancé, non)

► Si très sévère (rescue treatment): Écraser les comprimés de Sinemet et mélanger boisson gazeuse…ou administrer magistrale de Sinemet par voie intrarectale…

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Causes et solutions du retard de réponse (delayed on) avec la L-Dopa

o Causes : absorption erratique, compétition avec acides aminés, H Pylori (éradier si c'est le cas);

o Solutions : - Croquer les comprimés; - S’assurer que le patient prend assez d’eau, car les comprimés doivent se dissoudre dans l’estomac; - Prendre à jeun ou avec boisson gazeuse (attention à la dysphagie); - Restriction en protéines; - Éviter les épuisements de fin de doses…

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Solutions aux Fluctuation imprévisible de la réponse (ON-OFF) avec la L-Dopa

► Ajout de ICOMT, agoniste dopaminergique ou IMAO-B;

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Incidence des dyskinésies et solutions

► Incidence : 36% après 4-6 ans sous L-dopa, 88% après 9 ans;

- reliées au pic de dose = fractionner, réduire la dose et sinon ajouter amantadine

- biphasiques = augmenter L-Dopa ou Apomorphine sous-cutanée avant la transition ON/OFF

- dystoniques (contractures musculaires, apparition plus tardive)

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Caractéristiques de la DuodopaMD

► Gel de levodopa/carbidopa; ► Libération continue : o Intrajéjunale; o Niveau plasmatique constant de L-Dopa; o Moins de fluctuations motrices; ► Effets indésirables semblables à per os : plusieurs effets indésirables ou complications secondaire à pompe/cathéter. ► Très coûteux : 166$ par jour

*administré au moyen d'une petite pompe portative et d'un tube (appelé tube de gastrostomie percutanée endoscopique- avec extension jéjunale ou tube GPE-J) qui crée un lien direct avec vos intestins.

61

Délai d'action des agents pour l'amélioration des symptômes moteurs dans la maladie de Parkinson

Amélioration dans les premiers jours suivant la dose thérapeutique - temps complet plus long pour les agonistes dopaminergiques puisque la dose doit être augmentée progressivement - plus rapide pour la L-Dopa qui a un délai action de 15-30 minutes

62

Choix de traitement de la maladie de Parkinson en stade précoce

Niveau A:

- IMAO-B

- L-Dopa (avec carbidopa ou bensérazide à libération immédiate)

- Agonistes dopaminergiues (pramipexole, ropinirole et rotigotine)

Niveau B :

- Anticholinergiques (si tremblements)

Niveau D :

- amantadine

► Traitement initial en monothérapie

► Efficacité : L-Dopa > AD ≥ IMAO-B

► Dose L-Dopa < 600 mg au départ pour risque dyskinésie

► On commence souvent avec un agoniste dopaminergique chez les jeunes patients (bien que controversé de retarder L-Dopa)

► L-Dopa est le premier choix chez les patients âgés (> 60-70 ans) puisque moins d'EI neuropsychiatriques et risque de complications motrices moindres que les plus jeunes

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Éléments à mentionner au conseil lors d'un début de traitement avec les agonistes dopaminergique

- possibilité de ressentir des nausées - surveiller TA et si étourdissements

- somnolence : aviser de faire attention conduite automobile

- troubles du contrôle des impulsions : aviser l'entourage et le patient

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Identifier les médicaments pouvant causer un parkinsonisme médicamenteux

- antipsychotiques classiques

- antipsychotiques atypiques (olanzapine, risperidone etc) *quetiapine et clozapine sont moins pires

- agents prokinétiques (metoclopramide)

- dépléteurs dopaminergiques : réserpine, tétrabénazine

- certains inhibiteurs des canaux calciques (-zine)

- autres (ISRS, lithium,acide valproique, phénytoine, amiodarone, trazodone, bupropion, cimétidine)

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Éléments de conseil lors de l'introduction d'un traitement de Levodopa/Benserazide (ProlopaMD)

- si nausées, prendre avec nourriture aux repas (sauf si stade avancé) - attention aux étourdissements

- surveiller TA et HTO (S’assurer d’un minimum de 75 mg de benserazide)

- peut endormir, constiper, rendre confus

- si fer ou antiacides au dossier, espacer de 2 heures

- amélioration Sx moteurs dans les premiers/jours semaines

- médicament à prendre régulièrement à tous les jours

- vérifier si suivi avec le médecin dans moins de 3 mois - suivi avec nous dans 1 semaine, puis après 2 semaines pour efficacité, EI, adhésion

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Nommez les symptômes neuropsychiatriques dans la maladie de Parkinson

► La dépression; (< 50%)

► La psychose; (< 50%)

► La démence; (24 à 31%)

► Les troubles du sommeil.

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Caractéristiques de la dépression dans la maladie de Parkinson et prise en charge (symptôme neuropsychiatrique)

La dépression peut être prodromique. Elle se manifeste chez jusqu’à 50% des parkinsoniens. Les caractéristiques communes de la dépression et de la maladie de Parkinson sont :

► La perte de l’expression du visage;

► L’hypophonie;

► Le ralentissement moteur;

► La perte d’appétit;

► Les troubles du sommeil. La rémission de la dépression chez le parkinsonien est plus difficile à obtenir.

Traitement 1. Cesser les médicaments inefficaces ou pouvant causer des symptômes dépressifs; 2. Optimiser la thérapie antiparkinsonienne; 3. Débuter un antidépresseur.

a. On peut augmenter la dose de pramipexole si le patient en prend déjà;

b. Antidépresseur tricyclique (surtout jeunes pts puisque effet anticholinergique peut diminuer tremblements)

c. ISRS : citalopram, sertraline;

d. Autres antidépresseurs

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Caractéristiques de la psychose dans la maladie de Parkinson et prise en charge (symptôme neuropsychiatrique)

La psychose atteint jusqu’à 50% des parkinsoniens (70% si démence associée). Elle se caractérise davantage par des hallucinations qui sont visuelles comparativement à auditives. Elle peut aussi inclure des délires et de la paranoïa. Il faut la traiter selon la gravité des symptômes

Traitement 1. Trouver et traiter la cause (médicament ou sevrage de médicament à envisager); 2. Retirer le médicament qui agit au SNC pouvant exacerber (médicaments avec effets anticholinergiques, benzodiazépines); 3. Retrait progressif ou diminution de la dose des médicaments antiparkinsoniens (trop de dopamine).

► Commencer par : Anticholinergiques > amantadine > agonistes dopaminergiques > IMAO-B > ICOMT > L-dopa.

4. Si le retrait est inefficace ou les symptômes moteurs trop importants, envisager l’ajout d’antipsychotiques :

► Utiliser la ❗️quétiapine (1er choix) ou la clozapine (moins bien toléré, mais + efficace)❗️ *prudence HTO

► Les inhibiteurs de la cholinestérase (IChE) sont la première ligne s’il y a présence de démence. Sinon, utiles pour les hallucinations seulement, mais ont un risque d’aggraver les tremblements.

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Caractéristiques de la démence dans la maladie de Parkinson et prise en charge (symptôme neuropsychiatrique)

La démence touche 24 à 31% des parkinsoniens, et jusqu’à 80% des parkinsoniens en stade avancé.

Traitement 1. Retirer l’agent qui agit au SNC pouvant exacerber (médicaments avec des effets anticholinergiques, incluant les antiparkinsoniens; amantadine, benzodiazépine); 2. Traiter avec un IChE : meilleures données avec la rivastigmine.

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Nommez les troubles du sommeil dans la maladie de Parkinson

► L’insomnie; (< 60%)

► Les troubles du comportement en sommeil paradoxal (REM sleep behaviour Disorder); (35%)

► Syndrome des jambes sans repos (SJSR); (20%)

► Somnolence diurne excessive. (< 50%)

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Caractéristiques de l'insomnie dans la maladie de Parkinson et prise en charge

L’insomnie touche jusqu’à 60% des parkinsoniens. C’est surtout au niveau du maintien du sommeil que les patients éprouvent des difficultés. Causes : tremblements, dyskinésie, douleur, médication (ex. : sélégiline), dépression, nycturie.

Traitement : 1. MNPs – TCC; 2. Levodopa-carbidopa CR (?); 3. Traitement standard de l’insomnie.

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Caractéristiques du trouble du comportement en sommeil paradoxal dans la maladie de Parkinson et prise en charge

Le REM Sleep Behaviour Disorder touche environ 35% des parkinsoniens. Il s’agit d’une reprise anormale du tonus musculaire au cours du sommeil paradoxal.

❗️Fait souvent partie du prodrome de la maladie❗️

Il peut être exacerbé par les antidépresseurs. Traitement : 1. Clonazépam 0,25 à 2 mg (prise 2h avant le coucher); 2. Mélatonine 3 à 12 mg au coucher.

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Caractéristiques du syndrome des jambes sans repos (SJSR) dans la maladie de Parkinson et prise en charge

Le SJSR touche environ 20% des parkinsoniens. Traitement : doses plus faibles d’agonistes dopaminergiques, L-Dopa

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Caractéristiques de la somnolence diurne excessive dans la maladie de Parkinson et prise en charge

Elle touche jusqu’à 50% des parkinsoniens.

Causes : ► Dégénérescence des centres de régulation du sommeil dans le tronc cérébral; ► SJSR (sommeil fragmenté la nuit); ► Médicaments dopaminergiques.

Traitement : 1. Cesser les médicaments qui causent de la somnolence diurne; 2. Modafinil; 3. Caféine 100-200 mg BID; 4. Méthylphénidate (?).

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Nommez les symptômes autonomes dans la maladie de Parkinson

La dysautonomie touche 14-80% des parkinsoniens. Elle inclue :

► L’hypotension orthostatique (HTO); (30-58%)

► La dysfonction vésiculaire;

► La sudation excessive; (30-50%)

► La dysfonction érectile. (50-75%)

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Caractéristiques de la l'hypotension orthostatique dans la maladie de Parkinson et prise en charge(dysautonomie)

L’HTO se manifeste chez 30 à 58% des parkinsoniens.

Causes :

► Dysautonomie de la maladie de Parkinson (problème de barorécepteur);

► Apport insuffisant en liquide;

► Médicaments, dont les antiparkinsoniens (aussi antihypertenseurs, opiacés, antidépresseurs, antipsychotiques)

► Autres causes médicales.

Traitement - Passer lentement de la position couchée ou assise à debout - NaCl (diète libérale en sel), eau, caféine - Fludrocortisone (FlorinefMD) : permet de retenir le sel - Midodrine (AmatineMD) : Agoniste α1-adrénergique - Dompéridone (MotiliumMD) : réduction dopamine périphérique, mais peu de données

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Caractéristiques de la dysfonction vésicale dans la maladie de Parkinson et prise en charge (dysautonomie)

► Si apparition soudaine : éliminer infection urinaire;

► Les MNPs constituent la première ligne de traitement;

►Traitements qui réduisent l'instabilité du détrusor (vessie hyperactive) : o L-Dopa o Antimuscariniques (ex: solifenacine, tolterodine…) o Toxine botulinique A

► Nycturie o Optimiser thérapie antiparkinsonienne la nuit o Tx : Desmopressine intranasale

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Caractéristiques de la sudation excessive dans la maladie de Parkinson et prise en charge (dysautonomie)

Touche environ 30-50% des parkinsoniens. Il s’agit d’un trouble de la thermorégulation qui peut être associé avec les complications motrices (périodes off, dyskinésies à intensité maximale).

Traitement ► Traiter les complications motrices; ► Traiter hypotension; ► Toxine botulinique; ► Faibles doses de clonidine (?); ► Antidépresseurs tricycliques (?); ► Bêta-bloquants (?).

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Caractéristiques de la dysfonction érectile dans la maladie de Parkinson et prise en charge (dysautonomie)

Touche environ 50 à 75% des parkinsoniens. Évaluer l’influence des médicaments antiparkinsoniens dans ce trouble.

Traitement ► Cesser les médicaments qui peuvent créer la dysfonction érectile : ISRS, alpha-bloquants par exemple; ► IPDE5 : attention à l’HTO. Sildénafil (ViagraMD), Tadalafil (CialisMD), Vardénafil (LevitraMD).

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Nommez les symptômes gastro-intestinaux dans la maladie de Parkinson

► La constipation; (60%)

► La gastroparésie; (> 70%)

► La perte de poids; (< 70%)

► La sialorrhée; (< 80%)

► La dysphagie. (< 90%)

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Caractéristiques de la constipation dans la maladie de Parkinson et prise en charge

Elle fait souvent partie du prodrome et touche environ 60% des parkinsoniens. Elle est souvent induite par les effets anticholinergiques des médicaments.

Traitement ► Consommation de fibres; ► Apport suffisant en eau; ► Laxatifs (traitement standard); ► Ajouter dompéridone.

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Caractéristiques de la gastroparésie dans la maladie de Parkinson et prise en charge

Observée chez plus de 70% des parkinsoniens, elle inclue les nausées et les vomissements. Souvent, elle fait en sorte que l’absorption des médicaments antiparkinsoniens est retardée, erratique ou diminuée. Une attention particulière doit être portée à la L-dopa.

- Traitement : Dompéridone (ne pas utiliser métoclopramide).

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Caractéristiques de la perte de poids dans la maladie de Parkinson et prise en charge

Touche plus de 70% des parkinsoniens. Plusieurs causes possibles, incluant les médicaments qui peuvent causer des nausées, des dysphagies et de la constipation. Attention aux boissons riches en protéines utilisées pour pallier la perte de poids (ex. : RessourceMD), qui peuvent interférer avec l’absorption de la L-dopa.

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Caractéristiques de la sialorrhée dans la maladie de Parkinson et prise en charge

Elle affecte plus de 80% des parkinsoniens. Elle se définit par une trop grande quantité de salive.

Traitement ► Optimiser les antiparkinsoniens; ► Mâcher de la gomme ► Glycopyrrolate 1 mg PO TID ► Neurotoxine botulique de type A (BotoxMD). ► Moins efficaces : Gouttes d’atropine 1% DIE-BID SL et vaporisation sublinguale d’ipratropium;

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Caractéristiques de la dysphagie dans la maladie de Parkinson et prise en charge

Elle affecte plus de 90% des parkinsoniens, et peut mener à : pneumonie d’aspiration, asphyxie, malnutrition, déshydratation = augmente grandement le risque de mortalité.

- La première étape consiste à empêcher la dysphagie en optimisant les antiparkinsoniens.

- Cesser le Sinemet CR, puisque ne peut pas être écrasé

- Attention à l'entacapone, puisque coloration orangée des dents-dentiers lorsqu'il est écrasé (donc enlever le dentier avant de prendre le Rx puisque rincer la bouche avant de le remettre)

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Caractéristiques de la douleur dans la maladie de Parkinson et prise en charge

Des douleurs sont ressenties chez environ 60% des parkinsoniens. Elles ont de multiples causes possibles, incluant les complications motrices de la L-dopa et un mauvais contrôle des symptômes parkinsoniens.

Traitement ► Selon la cause; ► Ajuster les antiparkinsoniens; ► Attention aux effets secondaires des médicaments analgésiques.

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La femme d'un patient atteint de Parkinson et prenant du Pramipexole vient nous voir puisqu'elle a remarqué que son mari est toujours sur internet (environ 15h par jour) en train d’acheter des choses qui ne servent à rien ou en double ou en triple. Que faire?

modifier pramipexole pour L-Dopa/carbidopa

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Identifier cet antiparkinsonien

Q image thumb

AGONISTES DOPAMINERGIQUES (AD)

Alcaloïdes de l’ergot
Bromocriptine (Parlodel)

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Identifier cet antiparkinsonien

Q image thumb

AGONISTES DOPAMINERGIQUES (AD)

Dérivés synthétiques
Pramipexole (Mirapex)

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Identifier cet antiparkinsonien

Q image thumb

AGONISTES DOPAMINERGIQUES (AD)

Dérivés synthétiques

Ropinirole (Requip)

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Identifier cet antiparkinsonien

Q image thumb

AGONISTES DOPAMINERGIQUES (AD)

Dérivés synthétiques

Rotigotine (Neupro)

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Identifier cet antiparkinsonien

Q image thumb

AGONISTES DOPAMINERGIQUES (AD)

Apomorphine

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Identifier cet antiparkinsonien

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INHIBITEURS DE LA DOPA-DECARBOXYLASE (IDD)
Carbidopa

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Identifier cet antiparkinsonien

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INHIBITEURS DE LA DOPA-DECARBOXYLASE (IDD)

Bensérazide

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Identifier cet antiparkinsonien

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INHIBITEURS DE LA COMT (ICOMT)
Entacapone (Comtan®)

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Identifier cette classe d'antiparkinsonien

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Identifier cet antiparkinsonien

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AMANTADINE
Antiviral Influenza A
Mécanisme d’action non élucidé
 Antagoniste NMDA
 ↑ libération de dopamine
 ↓ recapture de dopamine
 Stimulation récepteurs dopaminergiques
 Effet anticholinergique