Polyarthrite rhumatoïde Flashcards

Question

Polyarthrite rhumatoïde (PAR): critères de classification - atteinte articulaire

Answer 1

* Le score total est obtenu en additionnant le score de chacune des quatre sous-catégories. * Un total de six et plus est nécessaire pour porter le diagnostic de PAR. * Les nouveaux critères rendent possible de diagnostiquer la PAR avant six semaines et incluent l’anti-CCP, la vitesse de sédimentation et la protéine C réactive dans les critères diagnostics.

Answer 2

Les nouveaux critères rendent possible de diagnostiquer la PAR avant six semaines et incluent l’anti-CCP, la vitesse de sédimentation et la protéine C réactive dans les critères diagnostics

Answer 3

* Comme nous savons que le traitement précoce aide à prévenir les déformations et érosions irréversibles, porter le diagnostic de façon plus précoce permettra d’amorcer un traitement agressif rapidement. * Dans la même idée, la présence d’érosions à la radiographie n’est plus un critère de classification puisque c’est une manifestation relativement tardive de la maladie.

Answer 4

* Le diagnostic différentiel d’une polyarthrite aiguë (de moins de six semaines) est assez large, couvrant des **causes infectieuses, inflammatoires, métaboliques et d’autres causes plus rares**. * Les causes infectieuses peuvent être bactériennes (gonocoque, méningocoque) ou encore dans le cadre d’un rhumatisme articulaire aigu (RAA) après une infection à streptocoque ß-hémolytique du groupe A; également les arthrites réactives après des infections gastro-intestinales ou génito-urinaires (salmonelle, shigelle, campylobacter, chlamydia). * Des causes virales sont aussi possibles : hépatite B, rubéole, parvovirus B19 sont les trois plus fréquents, mais aussi adénovirus, coxsackievirus, EBV, CMV, oreillons, rétrovirus. * Les causes inflammatoires d’un diagnostic différentiel d’une polyarthrite qui s’installe sur une période de quelques semaines incluent la PAR, le LED, les spondyloarthrites (psoriasis) et certaines vasculites comme la polymyalgia rheumatica et les vasculites des petits vaisseaux. * Les causes métaboliques sont la goutte et la pseudogoutte et les causes plus rares sont l’endocardite bactérienne subaiguë et la sarcoïdose.

Answer 5

* Les causes infectieuses peuvent être bactériennes (gonocoque, méningocoque) ou encore dans le cadre d’un rhumatisme articulaire aigu (RAA) après une infection à streptocoque ß-hémolytique du groupe A; également les arthrites réactives après des infections gastro-intestinales ou génito-urinaires (salmonelle, shigelle, campylobacter, chlamydia).

Answer 6

* Des causes virales sont aussi possibles : hépatite B, rubéole, parvovirus B19 sont les trois plus fréquents, mais aussi adénovirus, coxsackievirus, EBV, CMV, oreillons, rétrovirus.

Answer 7

* Les causes métaboliques sont la goutte et la pseudogoutte et les causes plus rares sont l’endocardite bactérienne subaiguë et la sarcoïdose.

Answer 8

* Douleur prépondérante la nuit et le matin * Raideur matinale de plus d’une heure * Amélioré par l’exercice * Gonflement articulaire * Érythème (goutte, septique) * Fatigue, asthénie

Answer 9

* Les manifestations extra-articulaires de la PAR sont multiples. * Nous avons déjà mentionné les nodules rhumatoïdes. * Il peut y avoir également des atteintes de l’oeil, des poumons, du coeur, du système nerveux, une vasculite rhumatoïde et des complications systémiques. * Toutes ces manifestations sont plus fréquentes chez les patients avec un facteur rhumatoïde sérique positif (qu’on dit «séropositifs»), chez qui environ 40% des patients ont des manifestations extra-articulaires.

Answer 10

* Toutes ces manifestations sont plus fréquentes chez les patients avec un facteur rhumatoïde sérique positif (qu’on dit «séropositifs»), chez qui environ 40% des patients ont des manifestations extra-articulaires.

Answer 11

L’atteinte de l’oeil peut être une kératoconjonctivite sèche (Sjögren dans 15% des patients), une sclérite ou une épisclérite, une scléromalacie perforante, une sclérite antérieure ou nodulaire.

Answer 12

* L’atteinte pulmonaire peut également être de plusieurs ordres : épanchement pleural (exsudat avec élévation des protéines et baisse du glucose), nodules pulmonaires, fibrose pulmonaire, pneumopathie organisée cryptogénique (COP en anglais, anciennement BOOP), hypertension pulmonaire et pneumoconiose rhumatoïde (syndrome de Caplan).

Answer 13

L’atteinte cardiaque peut être sous forme de péricardite, de myocardite ou encore de trouble de conduction ou dysfonction valvulaire secondaire à un nodule dans le myocarde.

Answer 14

* Les atteintes neurologiques peuvent être par neuropathie de compression, neuropathie périphérique, mononévrite multiple (dans le cadre d’une vasculite rhumatoïde) ou myélopathie par subluxation cervicale (subluxation des niveaux C1-C2).

Answer 15

* La vasculite rhumatoïde peut se présenter par des artérites digitales avec ischémie et ulcération des doigts, ulcérations chroniques des membres inférieurs, Raynaud, le tout souvent accompagnés de symptômes systémiques. * Rarement, la vasculite peut atteindre les artères mésentériques, coronaires ou rénales.

Answer 16

* Les complications systémiques de la PAR sont multiples. * Tout d’abord, les patients PAR sont à risque d’ostéoporose de façon intrinsèque secondairement à l’inflammation chronique et également secondairement à la prise de corticostéroïdes. * Une autre complication désormais rare secondaire à l’inflammation chronique est le développement d’une amyloïdose secondaire. * De nos jours, avec les traitements plus efficaces, cette complication n’est pratiquement plus diagnostiquée. * Le syndrome de Felty est une triade de PAR, splénomégalie et neutropénie qui est également rares

Answer 17

* Au niveau cellulaire, revoyons d’abord l’anatomie et l’histologie de la membrane synoviale. * La membrane synoviale borde la cavité fibreuse de l’articulation sur sa face interne jusqu’au cartilage articulaire, mais sans le couvrir. * Elle est faite de villosités bordées de synoviocytes de type A et B. * Elle se compose principalement de tissu conjonctif et adipeux et est très vascularisée. * Les synoviocytes de type A sont des cellules apparentées aux macrophages, alors que les synoviocytes de type B sont apparentés aux fibroblastes.

Answer 18

* Comme pour la plupart des maladies auto-immunes, la physiopathologie n’est pas tout à fait élucidée. * Nous savons qu’il y a une prédisposition génétique à la maladie de par la prévalence plus importante chez les parents du premier degré de patients atteints. * Également, 70% des patients PAR sont HLA-DR4 ou HLA-DR1.

Answer 19

* L’agent toxique le mieux défini en PAR est le tabac. * Nous savons que les fumeurs sont plus à risque de développer la maladie. * Ils sont également plus souvent porteurs du facteur rhumatoïde et de l’anti-CCP qui sont tous deux des facteurs de mauvais pronostic. (Figure 2)

Answer 20

* L’hypothèse retenue est qu’un individu génétiquement prédisposé soumis à un agent initiateur (dont on ne connaît pas encore la nature) voit ses lymphocytes T activés. * Ces lymphocytes activés, à leur tour, entrainent la prolifération de plusieurs cellules comme les macrophages, les neutrophiles et des synoviocytes de type A et B avec relargage de médiateurs inflammatoires, cytokines et enzymes protéolytiques menant à la destruction articulaire. * Ceci mène à la production d’auto-antigènes par les lymphocytes B (facteur rhumatoïde et l’anti-CCP) qui perpétuent la réaction inflammatoire au sein de l’articulation. (Figure 3)

Answer 21

* La résultante de cette cascade au niveau de l’articulation est la prolifération des synoviocytes, le recrutement des lymphocytes B et T au sein de la membrane synoviale qui acquiert la capacité de détruire le cartilage et l’os. * On nomme cette membrane envahissante le pannus. * Quand le pannus a proliféré et détruit le cartilage des deux côtés de l’articulation, l’os sous-chondral devient apposé et c’est à ce moment que survient l’ankylose (fibrose) de l’articulation. (Figure 4)

Answer 22

* Comme pour les autres maladies inflammatoires, les anomalies non spécifiques liées à l’inflammation seront retrouvées aux bilans sanguins: l’anémie inflammatoire, la leucocytose, la thrombocytose, l’élévation de la vitesse de sédimentation et la diminution de l’albumine. * De façon plus spécifique, le facteur rhumatoïde (FR) pourra être détecté dans le sang. On dit d’un patient PAR avec un facteur rhumatoïde sérique qu’il a une arthrite séropositive.

Answer 23

* Comme pour les autres maladies inflammatoires, les anomalies non spécifiques liées à l’inflammation seront retrouvées aux bilans sanguins: l’anémie inflammatoire, la leucocytose, la thrombocytose, l’élévation de la vitesse de sédimentation et la diminution de l’albumine.

Answer 24

* De façon plus spécifique, le facteur rhumatoïde (FR) pourra être détecté dans le sang. * On dit d’un patient PAR avec un facteur rhumatoïde sérique qu’il a une arthrite séropositive. * Le facteur rhumatoïde est un IgM anti-IgG non spécifique. * La sensibilité du test n’est que de 70% et la spécificité est de 90 à 95%. * Jusqu’à 5-10% de la population saine peut avoir un facteur rhumatoïde positif.

Answer 25

* De façon plus spécifique, le facteur rhumatoïde (FR) pourra être détecté dans le sang. * On dit d’un patient PAR avec un facteur rhumatoïde sérique qu’il a une arthrite séropositive

Answer 26

* Le facteur rhumatoïde est un IgM anti-IgG non spécifique. * La sensibilité du test n’est que de 70% et la spécificité est de 90 à 95%. * Jusqu’à 5-10% de la population saine peut avoir un facteur rhumatoïde positif. * Ceci explique pourquoi le test en lui-même ne peut permettre de poser ou d’exclure le diagnostic.

Answer 27

* La sensibilité du test n’est que de 70% et la spécificité est de 90 à 95%. * Jusqu’à 5-10% de la population saine peut avoir un facteur rhumatoïde positif. * Ceci explique pourquoi le test en lui-même ne peut permettre de poser ou d’exclure le diagnostic. * Par contre, la présence d’un facteur rhumatoïde a titre élevé est habituellement lié à une arthrite plus sévère, ainsi qu’à une prévalence accrue de manifestations extra-articulaires.

Answer 28

* Le facteur rhumatoïde a possiblement un rôle à jouer dans la physiopathologie de la PAR. * Deux hypothèses principales sont retenues. * Premièrement, le FR pourrait se lier aux complexes immuns à la surface du cartilage et entrainer l’activation du complément. * Également, les lymphocytes B producteurs de FR peuvent capturer un antigène exogène pour ensuite présenter le complexe immun au lymphocyte T et ainsi démarrer la cascade inflammatoire

Answer 29

* Tel que mentionné plus haut, le facteur rhumatoïde est non spécifique et peut se retrouver dans plusieurs autres conditions ainsi que chez le patient sain. * Les maladies associées au facteur rhumatoïde sont les connectivites (notamment le Sjögren, la polymyosite/dermatomyosite, le lupus érythémateux disséminé et la sclérodermie), certaines infections et des états inflammatoires chroniques.

Answer 30

* Depuis quelques années, un nouveau marqueur sérique plus spécifique est disponible en clinique. * Il s’agit de l’anti-CCP (Citric Citrullinated Peptide). * En effet, la sensibilité de l’antiCCP est la même que pour le FR (soit environ 70%), mais l’avantage de ce test vient de sa spécificité à 97%. * Il ne permettra pas davantage d’exclure le diagnostic s’il est négatif, mais le diagnostic sera presque certain s’il est positif en présence d’un tableau clinique compatible

Answer 31

* Depuis quelques années, un nouveau marqueur sérique plus spécifique est disponible en clinique. * Il s’agit de l’anti-CCP (Citric Citrullinated Peptide). * En effet, la sensibilité de l’antiCCP est la même que pour le FR (soit environ 70%), mais l’avantage de ce test vient de sa spécificité à 97%. * Il ne permettra pas davantage d’exclure le diagnostic s’il est négatif, mais le diagnostic sera presque certain s’il est positif en présence d’un tableau clinique compatible

Answer 32

* En plus des tests sanguins, il est possible de faire une ponction articulaire si une grosse articulation est atteinte. * Le liquide synovial aura les caractéristiques du liquide inflammatoire, opaque avec une faible viscosité. * Les globules blancs sont en général entre 5 000 et 50 000, mais pourront parfois être aussi élevés que 75 000 avec plus de 50% de neutrophiles.

Answer 33

* En plus des tests sanguins, il est possible de faire une ponction articulaire si une grosse articulation est atteinte. * Le liquide synovial aura les caractéristiques du liquide inflammatoire, opaque avec une faible viscosité. * Les globules blancs sont en général entre 5 000 et 50 000, mais pourront parfois être aussi élevés que 75 000 avec plus de 50% de neutrophiles.

Answer 34

* En radiologie, plusieurs changements pourront être notés, notamment le gonflement des tissus mous, la déminéralisation péri-articulaire, les érosions et éventuellement, les pincements articulaires, subluxations et ankylose. * Les articulations touchées en premier sont l’apophyse styloïde du cubitus, les deuxième et troisième métacarpophalangiennes et la cinquième métatarsophalangienne.

Answer 35

* En radiologie, plusieurs changements pourront être notés, notamment le gonflement des tissus mous, la déminéralisation péri-articulaire, les érosions et éventuellement, les pincements articulaires, subluxations et ankylose. * **Les articulations touchées en premier sont l’apophyse styloïde du cubitus, les deuxième et troisième métacarpophalangiennes et la cinquième métatarsophalangienne**.

Answer 36

* Plus récemment, l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) a commencé à être utilisée, surtout en recherche, afin de détecter des changements radiologiques plus précocement et de traiter les patients plus agressivement et plus rapidement. * En effet, l’IRM peut montrer les érosions beaucoup plus précocement que la radiographie et également de l’oedème de la moelle osseuse qui précède même les érosions.

Answer 37

* La PAR évolue en poussées et rémissions. Environ dix pourcent (10%) des patients pourront être mis en rémission pour de bon avec le traitement. * Entre 15 et 30% vont subir des poussées entrecoupées de périodes de rémission assez longues pour permettre de suspendre le traitement. * La majorité des patients toutefois (60 à 75%) auront une maladie chronique nécessitant un traitement au long cours.

Answer 38

* Les facteurs de mauvais pronostic sont la persistance d’inflammation après une année de traitement, les limitations fonctionnelles, la présence d’un facteur rhumatoïde ou d’un anti-CCP, des érosions précoces en radiologie et la présence de manifestations extra-articulaires incluant les nodules rhumatoïdes. * Certains autres facteurs sont associés à un mauvais pronostic, notamment le tabagisme, un faible degré de scolarité, un faible niveau socio-économique et la présence de comorbidités.

Answer 39

Un peu comme en cardiologie ou en pneumologie, il est possible d’établir la classe fonctionnelle du patient selon l’échelle suivante: * Classe I: capable de faire toutes les activités * Classe II: limité pour les loisirs * Classe III: limité au travail et dans les loisirs * Classe IV: limité dans toutes les activités, incluant les soins personnels

Answer 40

Avec l’évolution de la maladie, environ 40% des patients demeureront dans la classe I, 50% dans les classes II et III combinées et environ 10% des patients évolueront vers une perte d’autonomie importante (classe IV).

Answer 41

* Comme pour les patients lupiques, les patients PAR sont plus à risque de maladies cardiovasculaires et vasculaires athérosclérotiques et il sera important d’adresser ce risque dans la prise en charge globale de ces patients (bilan lipidique, contrôle de la pression artérielle, cessation tabagique…). * Cette augmentation du risque est entre autres en lien avec la dysfonction endothéliale liée à l’inflammation. * Une règle simplifiée est de multiplier le risque obtenu avec un outil d’évaluation du risque cardiovasculaire avec un facteur d’ajustement de 1,5

Answer 42

* En résumé, l’approche clinique de la PAR consiste tout d’abord à établir le diagnostic à l’aide de l’histoire, de l’examen physique et des bilans sanguins et radiologiques. * Il faut ensuite évaluer le degré d’activité de la maladie. * Ceci se fera par différents moyens : à l’histoire, la présence de fatigue et la durée de la raideur matinale signent une maladie plus active; à l’examen physique, le nombre d’articulations douloureuses et gonflées ainsi que la présence de ténosynovites; et aux bilans sanguins, le degré d’élévation des paramètres inflammatoires.

Answer 43

* En résumé, l’approche clinique de la PAR consiste tout d’abord à établir le diagnostic à l’aide de l’histoire, de l’examen physique et des bilans sanguins et radiologiques. * Il faut ensuite évaluer le degré d’activité de la maladie. * Ceci se fera par différents moyens : à l’histoire, la présence de fatigue et la durée de la raideur matinale signent une maladie plus active; à l’examen physique, le nombre d’articulations douloureuses et gonflées ainsi que la présence de ténosynovites; et aux bilans sanguins, le degré d’élévation des paramètres inflammatoires.

Answer 44

* Certains index peuvent être utiles pour calculer un score d’activité de la maladie (DAS28, SDAI, CDAI, HAQ). * Il faudra aussi préciser le pronostic en fonction des facteurs de mauvais pronostic énoncés plus haut. * Grâce à ces évaluations, il sera ensuite possible d’établir le traitement en fonction de l’activité de la maladie et des facteurs de mauvais pronostic.

Answer 45

* L’approche non pharmacologique est très importante dans la PAR. * Les craintes et idées préconçues des patients et de leurs proches sont nombreuses quand on évoque «l’arthrite». * Il est primordial d’éduquer le patient et ses proches quant au diagnostic, de leur fournir des références que ce soit un groupe d’entraide (La Société de l’arthrite) ou encore un site internet (www.arthrite.ca) afin de répondre à leurs questions et de démystifier la PAR. * Il sera important de parler des différents traitements, de l’évolution naturelle de la maladie et du pronostic. * Concernant la prédisposition aux infections ou à la précipitation d’infections latentes, il sera important de dépister les hépatites B et C chroniques (questionnaire de facteurs de risque et sérologies) et d’encourager la vaccination préventive (hépatite A et B, pneumocoque, Influenza). * En prévision de la possibilité d’utiliser des agents biologiques, il faudra aussi questionner l’exposition à la tuberculose et faire un test cutané (PPD).

Answer 46

* L’approche non pharmacologique est très importante dans la PAR. * Les craintes et idées préconçues des patients et de leurs proches sont nombreuses quand on évoque «l’arthrite». * Il est primordial d’éduquer le patient et ses proches quant au diagnostic, de leur fournir des références que ce soit un groupe d’entraide (La Société de l’arthrite) ou encore un site internet (www.arthrite.ca) afin de répondre à leurs questions et de démystifier la PAR. * Il sera important de parler des différents traitements, de l’évolution naturelle de la maladie et du pronostic.

Answer 47

* Concernant la prédisposition aux infections ou à la précipitation d’infections latentes, il sera important de dépister les hépatites B et C chroniques (questionnaire de facteurs de risque et sérologies) et d’encourager la vaccination préventive (hépatite A et B, pneumocoque, Influenza). * En prévision de la possibilité d’utiliser des agents biologiques, il faudra aussi questionner l’exposition à la tuberculose et faire un test cutané (PPD).

Answer 48

* Les modalités physiques de physiothérapie et d’ergothérapie sont également très importantes. * En effet, les programmes d’exercices en physiothérapie permettent de maintenir la fonction articulaire. * En ergothérapie, les techniques de simplification du travail, de conservation d’énergie et de protection articulaire peuvent permettre à un patient avec des déformations de garder un bon niveau d’autonomie. * Il est également très important d’encourager le patient à cesser sa consommation tabagique puisque cette habitude est liée à un moins bon pronostic et à une moins bonne réponse au traitement.

Answer 49

* Le traitement pharmacologique repose sur l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens et stéroïdiens et l’utilisation d’agents de rémission non biologiques et biologiques. * Les agents biologiques, maintenant bien établis dans le traitement de la PAR, seront indiqués précocement si un échec aux autres modalités de traitement est observé.

Answer 50

* Voici un tableau résumé de l’approche thérapeutique du patient avec polyarthrite, suivi d’un tableau résumé des cibles des anti-inflammatoires non stéroïdiens et stéroïdiens. * Une nouvelle philosophie de traitement plus précoce et plus agressif s’est installée dans les dernières années afin de tenter de prévenir les atteintes articulaires irréversibles. C'EST PAS LE BON TABLEAU OUSPIE JE LE METS SI JE LE TROUVE PLUS TARD

Answer 51

1. AINS 2. Corticostéroïdes

Answer 52

* Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) agissent en inhibant la cyclo-oxygénase (COX). * Cette inhibition entraine l’arrêt de production des prostaglandines. * Il existe deux cyclo-oxygénases : la 1 et la 2 que nous nommons COX-1 et COX-2. * Les AINS traditionnels inhibent les deux enzymes (COX 1 et 2) de façon égale, alors que les AINS de deuxième génération (les «coxibs») inhibent la COX-2 de façon beaucoup plus importante.

Answer 53

* Il existe deux cyclo-oxygénases : la 1 et la 2 que nous nommons COX-1 et COX-2. * Les AINS traditionnels inhibent les deux enzymes (COX 1 et 2) de façon égale, alors que les AINS de deuxième génération (les «coxibs») inhibent la COX-2 de façon beaucoup plus importante.

Answer 54

* Afin de mieux comprendre les effets thérapeutiques et secondaires des AINS, il est important de comprendre les rôles des deux cyclo-oxygénases. * La voie de la COX-1 est responsable de la protection de la muqueuse gastrique, de la régulation de l’agrégation plaquettaire et de la résistance vasculaire périphérique. * Elle est également responsable de la régulation de la distribution sanguine rénale et de l’excrétion sodique. * Elle participe au maintien de l’homéostasie

Answer 55

* La voie de la COX-2 est surtout responsable de la formation de prostaglandines (PGE2 et PGI2) et de thromboxane (TXA2) qui sont des molécules inflammatoires, ainsi que de la régulation des fibroblastes, macrophages et autres cellules. * C’est une voie médiatrice d’inflammation. (Figure 5)

Answer 56

* La pharmacocinétique des AINS est caractérisée par une absorption rapide, un métabolisme hépatique et une élimination rénale. * La demi-vie est variable.

Answer 57

Plusieurs interactions médicamenteuses sont secondaires à l’induction du cytochrome P450.

Answer 58

* Les effets secondaires des AINS de première génération sont très importants à connaître puisqu’ils peuvent être graves et toucher plusieurs systèmes. * Ils peuvent entrainer des érosions peptiques jusqu’à l’ulcère et l’hémorragie digestive; de la rétention hydrosodée, de l’hypertension artérielle, de l’insuffisance rénale aiguë et des néphrites interstitielles; un risque de thrombose artérielle, d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral; et une toxicité hépatique.

Answer 59

* Ils peuvent entrainer des érosions peptiques jusqu’à l’ulcère et l’hémorragie digestive; de la rétention hydrosodée, de l’hypertension artérielle, de l’insuffisance rénale aiguë et des néphrites interstitielles; un risque de thrombose artérielle, d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral; et une toxicité hépatique.

Answer 60

1. complications digestives 2. complications rénales 3. complications cardiovasculaires

Answer 61

* Les complications digestives sont surtout dues à l’effet anti-COX1 sur l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. * Cette inhibition entraine la perte de l’effet des prostaglandines sur l’homéostasie digestive: l’inhibition de la sécrétion acide, la stimulation de la sécrétion de bicarbonates et de mucus et le maintien de la circulation sanguine. * Il y a aussi une toxicité directe des AINS sur la muqueuse digestive. * Jusqu’à 20 à 30% des patients rapportent des symptômes digestifs qui corrèlent peu toutefois avec les trouvailles en gastroscopie.

Answer 62

* Jusqu’à 20 à 30% des patients rapportent des symptômes digestifs qui corrèlent peu toutefois avec les trouvailles en gastroscopie. * On rapporte entre 1 et 3% de complications graves: perforation, hémorragie digestive, décès.

Answer 63

* Les patients les plus à risques sont les patients âgés de plus de 65 ans, ceux avec antécédent d’ulcère peptique, la prise concomitante de corticostéroïdes, les patients avec diminution de la classe fonctionnelle secondaire à une maladie chronique (classe III et IV) et la présence de multiples comorbidités.

Answer 64

* > 65 ans mais < 75 ans * ATCD d’ulcus non compliqué des voies digestives hautes * Comorbidités * Médicaments concomitants (clopidogrel, stéroïdes po, ISRS) * Prise d’un AINS (y compris l’aspirine en cardioprotection)

Answer 65

* ≥ 75 ans * ATCD d’ulcus compliqué (hémorragie digestive ou perforation) * Prise de warfarine

Answer 66

Le risque de complications gastro-intestinales croît avec l’augmentation du nombre de facteurs de risque

Answer 67

* Les complications rénales sont la rétention hydrosodée, l’hypertension artérielle, l’insuffisance rénale et la défaillance cardiaque secondaire. * Les patients les plus à risque de ces complications sont ceux avec diminution du volume circulant efficace (cirrhose, insuffisant cardiaque, prise de diurétiques) et ceux souffrant de maladies rénales chroniques.

Answer 68

* Les complications cardiovasculaires sont surtout dues au déséquilibre entre la prostaglandine I2 (vasodilatation et inhibition de l’agrégation plaquettaire) et la thromboxane A2 (vasoconstriction et stimulation de l’agrégation plaquettaire). * Ceci peut contribuer à la formation de thromboses artérielles. * Les patients à risque sont les patients connus avec une maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou vasculaire périphérique et les patients diabétiques.

Answer 69

* Le seul AINS de seconde génération («coxib») actuellement sur le marché est le celecoxib (Celebrex®). * Le rofecoxib (Vioxx®) a été retiré en 2004 à la suite d’une étude ayant démontré une augmentation inacceptable du risque d’événement cardiovasculaire chez les patients traités avec ce médicament (étude APPROVe : N Engl J Med. 2005;352(11):1092). * Le lumiracoxib (Prexige ®) a été retiré en 2007 à la suite de la survenue de dysfonctions hépatiques graves

Answer 70

* Le principal avantage de l’utilisation d’un coxib est sa sécurité gastro-intestinale. * Comparativement à un AINS traditionnel, il a été démontré qu’un coxib est associé à une diminution significative du risque de complications gastro-intestinales supérieures (ulcus compliqués et non compliqués) et de dyspepsie. * Toutefois, il n’y a pas de différence entre un coxib et un AINS traditionnel sur les complications rénales et cardiovasculaires. (Figure 6)

Answer 71

* Les AINS sont souvent utilisés au début ou en cours de traitement de la PAR pour soulager les symptômes articulaires (douleurs associées à l’inflammation). * Il est important de noter qu’ils n’ont aucun effet sur l’évolution et le processus de la maladie

Answer 72

* Les corticostéroïdes sont indiqués dans le traitement de la PAR en début de traitement en attendant l’effet maximal des agents de rémission qui peuvent prendre jusqu’à deux mois avant d’être efficaces. * Ils sont également indiqués pour le traitement des manifestations extra-articulaires sévères ou chez les patients avec atteinte fonctionnelle importante et une maladie résistante aux autre modalités thérapeutiques.

Answer 73

* Bien qu’ils soient très efficaces, les corticostéroïdes sont utilisés avec parcimonie, car leurs effets secondaires sont nombreux : diabète, hypertension artérielle, ostéoporose, cataractes, glaucome, insuffisance surrénalienne, acné, atrophie cutanée, dépression, psychose, ulcère peptique, myopathie, nécrose avasculaire, syndrome de retrait et prédisposition aux infections. * C’est pour cette raison que l’utilisation de corticostéroïdes sera pour une durée la plus courte possible et à la plus faible dose efficace

Answer 74

* Bien qu’ils soient très efficaces, les corticostéroïdes sont utilisés avec parcimonie, car leurs effets secondaires sont nombreux : diabète, hypertension artérielle, ostéoporose, cataractes, glaucome, insuffisance surrénalienne, acné, atrophie cutanée, dépression, psychose, ulcère peptique, myopathie, nécrose avasculaire, syndrome de retrait et prédisposition aux infections. * C’est pour cette raison que l’utilisation de corticostéroïdes sera pour une durée la plus courte possible et à la plus faible dose efficace

Answer 75

* Bien qu’ils soient très efficaces, les corticostéroïdes sont utilisés avec parcimonie, car leurs effets secondaires sont nombreux : diabète, hypertension artérielle, ostéoporose, cataractes, glaucome, insuffisance surrénalienne, acné, atrophie cutanée, dépression, psychose, ulcère peptique, myopathie, nécrose avasculaire, syndrome de retrait et prédisposition aux infections. * **C’est pour cette raison que l’utilisation de corticostéroïdes sera pour une durée la plus courte possible et à la plus faible dose efficace**

Answer 76

1. Agents de rémission non biologiques 2. Agents de rémission biologiques

Answer 77

Les agents de rémission sont à débuter au moment du diagnostic, car ils ont tous un délai d’action.

Answer 78

* Les plus utilisés sont les antimalariques, le méthotrexate, le leflunomide et la sulfasalazine. Les agents de rémission utilisés antérieurement sont les sels d’or, la pénicillamine, l’azathioprine, le cyclophosphamide et la cyclosporine A. * Nous allons revoir les propriétés et les effets secondaires de chacun des agents de rémission encore utilisés.

Answer 79

1. Antimalariques 2. Méthotrexate 3. Leflunomide 4. Sulfasalazyne 5. Sels d'or

Answer 80

* Il y a deux antimalariques utilisés pour le traitement de la PAR : le sulfate d’hydroxychloroquine (Plaquenil®) et le phosphate de chloroquine (Aralen®). * L’hydroxychloroquine est le plus fréquemment utilisée étant donné son profil de sécurité légèrement supérieur à la chloroquine.

Answer 81

* Le désavantage est que leur délai d’action est de trois à six mois. * Les antimalariques sont des agents habituellement très bien tolérés, si bien qu’ils seront souvent utilisés d’emblée chez presque tous les patients en association avec un autre agent de rémission. * Il existe une toxicité rétinienne ayant été décrite et pour laquelle un examen annuel par un ophtalmologiste est recommandé. Cette toxicité est très rare et pratiquement jamais rapportée si la dose maximale est respectée. Il y a possibilité de survenue d’une myopathie également, mais qui est très rare.

Answer 82

* Il existe une toxicité rétinienne ayant été décrite et pour laquelle un examen annuel par un ophtalmologiste est recommandé. * Cette toxicité est très rare et pratiquement jamais rapportée si la dose maximale est respectée. Il y a possibilité de survenue d’une myopathie également, mais qui est très rare.

Answer 83

* Le méthotrexate est le traitement de fond le plus utilisé dans la PAR et dans plusieurs autres arthropathies inflammatoire. * Il est habituellement utilisé d’emblée chez la majorité des patients en l’absence de contre-indications.

Answer 84

* C’est un antimétabolite qui, par son activité antifolates, inhibe la synthèse des purines et secondairement, inhibe également la synthèse de l’ADN des leucocytes. * Il a un délai d’action de quatre à huit semaines.

Answer 85

* Le méthotrexate peut s’administrer par la bouche (po) ou en injection sous-cutanée (sc) une fois par semaine. * La voie sous-cutanée est plus efficace et mieux tolérée (moins d’effets secondaires digestifs) que la voie per os. * De tous les agents de rémission non biologiques, le méthotrexate est considéré comme ayant le meilleur rapport efficacité /tolérance. Il a aussi le meilleur taux de maintenance dans la PAR

Answer 86

* Les effets secondaires sont surtout des symptômes d’intolérance digestive (nausées, vomissements), des aphtes ou une stomatite, la macrocytose ou les cytopénies, les perturbations du bilan hépatique et la survenue de fibrose pulmonaire. * Toutes ces complications sont plus graves en insuffisance rénale, ce pourquoi il faut ajuster la dose chez les insuffisants rénaux

Answer 87

* Plusieurs de ces complications sont évitées en faisant des bilans sanguins chaque quatre à huit semaines chez le patient traité au méthotrexate (formule sanguine complète, créatinine, bilan hépatique). * Il faut également faire une radiographie pulmonaire avant de commencer le traitement. * L’acide folique est prescrit de façon concomitante pour diminuer les effets secondaires.

Answer 88

* Les patients traités avec du méthotrexate doivent limiter au minimum leur consommation d’alcool pour éviter les complications hépatiques. * Le méthotrexate est tératogène. * Il faut donc bien conseiller les femmes qui désirent une grossesse et traitées avec ce médicament. * Il est recommandé de cesser le méthotrexate au moins 3 mois avant le début de la grossesse

Answer 89

* **C’est un agent immunomodulateur qui agit en inhibant la synthèse des pyrimidines, d’où ses effets antiprolifératif et anti-inflammatoire**. * Pour ce qui est du délai d’action, de l’efficacité, des effets secondaires et du suivi nécessaire, ils sont très semblables au méthotrexate.

Answer 90

* C’est un agent immunomodulateur qui agit en inhibant la synthèse des pyrimidines, d’où ses effets antiprolifératif et anti-inflammatoire. * **Pour ce qui est du délai d’action, de l’efficacité, des effets secondaires et du suivi nécessaire, ils sont très semblables au méthotrexate**.

Answer 91

* La sulfasalazine (Salazopyrine®) a un délai d’action de deux à quatre mois. * Elle est contre-indiquée chez les patients allergiques aux sulfas. * Elle nécessite un suivi de la formule sanguine une fois par mois au début du traitement

Answer 92

* **Les sels d’or étaient autrefois un traitement très utilisé en PAR. Ils sont administrés en injection intramusculaire.** * Leur perte de popularité est due à la toxicité élevée: glomérulonéphrite membraneuse, protéinurie, rash, cytopénies. * Quelques patients ayant bien toléré ces médicaments par le passé sont encore traités avec des sels d’or, mais ce traitement n’est plus choisi d’emblée.

Answer 93

* Les sels d’or étaient autrefois un traitement très utilisé en PAR. Ils sont administrés en injection intramusculaire. * **Leur perte de popularité est due à la toxicité élevée: glomérulonéphrite membraneuse, protéinurie, rash, cytopénies**. * **Quelques patients ayant bien toléré ces médicaments par le passé sont encore traités avec des sels d’or, mais ce traitement n’est plus choisi d’emblée**.

Answer 94

* Le développement d’agents biologiques et leur mise en marché a révolutionné le traitement de plusieurs maladies inflammatoires dans les dernières années, dont la PAR. * Les principales cytokines inflammatoires étudiées sont le TNF (tumor necrosis factor) et l’IL-1 (interleukine-1) la principale cytokine anti-inflammatoire est l’interleukine-10 (IL-10). * Les chercheurs ont mis au point des traitements visant directement ces cytokines afin de contrôler l’inflammation. (Figure 7)

Answer 95

* Les principales cytokines inflammatoires étudiées sont le TNF (tumor necrosis factor) et l’IL-1 (interleukine-1) la principale cytokine anti-inflammatoire est l’interleukine-10 (IL-10). * Les chercheurs ont mis au point des traitements visant directement ces cytokines afin de contrôler l’inflammation. (Figure 7)

Answer 96

1. Anti-TNFα 2. Autres agents biologiques 3. Petites molécules à action biologique

Answer 97

* Les agents anti-TNFα sont les plus utilisés. * Leur utilisation en clinique remonte à 2000.

Answer 98

* Il en existe un sous forme de récepteurs solubles (etanercept – Enbrel®) et quatre sous forme d’anticorps monoclonaux anti-TNFα (infliximab – Remicade®, adalimumab – Humira®, golimumab – Simponi® et certolizumab pegol – Cimzia®). (Figure 8) * Que ce soit le récepteur soluble ou l’anticorps monoclonal, la molécule lie le TNFα et l’empêche ensuite de se fixer à son récepteur cellulaire pour exercer son action.

Answer 99

* Il en existe un sous forme de récepteurs solubles (etanercept – Enbrel®) et quatre sous forme d’anticorps monoclonaux anti-TNFα (infliximab – Remicade®, adalimumab – Humira®, golimumab – Simponi® et certolizumab pegol – Cimzia®). (Figure 8) * **Que ce soit le récepteur soluble ou l’anticorps monoclonal, la molécule lie le TNFα et l’empêche ensuite de se fixer à son récepteur cellulaire pour exercer son action**.

Answer 100

L’administration de ces agents se fait par voie parentérale: quatre en injection sous-cutanée et deux en intraveineux.

Answer 101

* Un anti-TNFα sera envisagé dès que le patient ne démontre pas une réponse adéquate après trois à six mois de traitement avec deux agents de rémission non biologique à dose thérapeutique (par exemple le MTX et le l’hydroxychloroquine). * En général, ce traitement est le plus souvent prescrit par un rhumatologue ou un interniste avec un intérêt particulier en PAR. * Ils sont aussi utilisés pour le traitement d’autres formes d’arthropathies inflammatoires.

Answer 102

* Il existe également un inhibiteur du récepteur de l’interleukine-1, l’anakinra (Kineret®) et un inhibiteur du récepteur de l’interleukine-6, le tocilizumab (Actemra®) et le sarilumab (Kevzara®). * Des inhibiteurs des lymphocytes sont également utilisés chez les PAR réfractaires. * L’inhibiteur des lymphocytes B (anti-CD20) est le rituximab (Rituxan ®) et l’inhibiteur de la costimulation des lymphocytes T est l’abatacept (Orencia ®).

Answer 103

* Les effets secondaires des agents biologiques ne seront pas revus en détails ici, mais il est important de se souvenir qu’ils augmentent la susceptibilité aux infections, et particulièrement à la tuberculose. * C’est pour cette raison qu’il faut procéder à un test cutané (PPD) avant de débuter le traitement pour dépister une tuberculose latente. * Il faut également s’assurer que le carnet de vaccination du patient est bien en règle. * Un doute a été soulevé quant à un risque accru de néoplasies, mais ceci n’est pas démontré à venir jusqu’à maintenant

Answer 104

* Les effets secondaires des agents biologiques ne seront pas revus en détails ici, mais il est important de se souvenir qu’ils augmentent la susceptibilité aux infections, et particulièrement à la tuberculose. * **C’est pour cette raison qu’il faut procéder à un test cutané (PPD) avant de débuter le traitement pour dépister une tuberculose latente**. * **Il faut également s’assurer que le carnet de vaccination du patient est bien en règle**. * **Un doute a été soulevé quant à un risque accru de néoplasies, mais ceci n’est pas démontré à venir jusqu’à maintenant**

Answer 105

- Rémission clinique * Prévention des dommages structuraux * Améliore la qualité de la vie * Maintien de la fonction * Diminution de la mortalité et des évènements cardiovasculaires

Answer 106

* Infections sérieuses bactériennes * Infections opportunistes (Tuberculose, Herpès Zoster) * Néoplasies (cancer de la peau) * Occurrences rares: --- Démyélinisation --- Anomalies hématologiques --- Immunogénicité --- Maladies auto-immunes (lupus) --- Insuffisances cardiaques --- Réactions perfusionnelles

Answer 107

De nouvelles approches thérapeutiques ont récemment été développées visant d’autres mécanismes pro-inflammatoires : les inhibiteurs des Janus kinases (JAK).

Answer 108

* Les Janus kinases (JAK), sont des enzymes avec un double visage bien établi : une fonction «positive» dans le système immunitaire et indiscutablement une fonction «négative» dans la pathogenèse de l’inflammation chronique. La famille des JAK compte le JAK1, 2 et 3 et TYK2.

Answer 109

* Les JAK sont des molécules cytosoliques de faible poids moléculaire liées à des récepteurs transmembranaires. Une fois une cytokine liée à son récepteur par exemple, le JAK sera activée, ce qui engendrera différentes modifications structurelles de cette JAK pour aboutir finalement à l’activation d’un facteur de transcription appelé STAT (signal transducers and transcription activators) qui lui, activera dans le noyau de la cellule des gènes impliqués dans la perpétuation de l’inflammation chronique

Answer 110

Il existe pour l’instant 3 inhibiteurs de JAK : le tofacitinib (Xeljanz®), le baricitinib (olumiant®) et l’upadacitinib (rinvoq®).

Answer 111

* Il s’agit d’un traitement par voie oral que le patient doit prendre sur une base quotidienne étant donnée leur courte demi-vie. * Leur utilisation en clinique est basée sur les mêmes critères que les agents biologiques, soit après un échec à un traitement avec deux agents de rémission non biologique à dose thérapeutique.

Answer 112

* L’efficacité et la toxicité (infectieux bactérienne, tuberculose) des inhibiteurs de JAK paraît similaire à celle des traitements biologiques. * Le risque d’herpes zoster est cependant plus élevé avec les inhibiteurs de JAK comparativement aux biothérapies. * Leur sécurité à long terme (risque de cancer) doit être évaluée dans des études avec une exposition prolongée au traitement. * Il sont contre-indiqué en présence d’une insuffisance rénale modéré à sévère (DFG < 60 ml/min). Les effets secondaires les plus fréquents sont les céphalées, nausées et diarrhées.

Answer 113

* Leur sécurité à long terme (risque de cancer) doit être évaluée dans des études avec une exposition prolongée au traitement. * Il sont contre-indiqué en présence d’une insuffisance rénale modéré à sévère (DFG < 60 ml/min). Les effets secondaires les plus fréquents sont les céphalées, nausées et diarrhées.

Answer 114

* Le traitement local d’une articulation par infiltration de corticostéroïdes est un traitement adjuvant. * Il n’est jamais utilisé seul, mais permet de contrôler une ou quelques articulations qui n’auraient pas répondu au traitement de base. * Il faut toutefois s’assurer que l’articulation qui ne répond pas n’est pas infectée avant d’y injecter des stéroïdes. * Les ténosynovites peuvent également bien répondre aux infiltrations. * La principale contre-indication à l’infiltration est l’infection de la peau ou de l’articulation

Answer 115

La principale contre-indication à l’infiltration est l’infection de la peau ou de l’articulation.

Answer 116

* En résumé, en ce qui concerne l’approche pharmacologique, le traitement initial comprend généralement un AINS, de la prednisone en dose décroissante, du méthotrexate en dose croissante souvent combiné avec de l’hydroxychloroquine, de l’acide folique, un biphosphonate, des suppléments de calcium et de vitamine D. * En outre, le patient quittera le bureau avec une prescription de bilans à faire aux 4 semaines. * La lourdeur du traitement paraît très importante pour la plupart des patients. * C’est pour cette raison qu’il faut prévoir le temps nécessaire à l’enseignement et pour les réponses aux questions. * Il faudra également adresser les facteurs de risque de maladie athérosclérotique (tabagisme, diabète, hypertension artérielle, dyslipidémie).

Answer 117

* La PAR est une condition fréquente qui peut avoir des conséquences désastreuses chez les patients si elle est non diagnostiquée ou traitée de façon inadéquate. * Des thérapies efficaces sont bien établies. * Il est très important de les utiliser adéquatement et de référer rapidement en rhumatologie les patients qui ne répondent pas au traitement standard.

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