Quinolones + Nitrofurantoïne + Fosfomycine

Question 1

Découverte des quinolones

Answer 1

Découverte fortuite, vers 1960, de l’acide
nalidixique lors du processus de purification d’un
antimalarique, la chloroquine

Question 2

Relation structure-activité des quinolones

Answer 2

• Position 1: Influence la puissance, la pharmacocinétique et le risque d’interaction avec la théophylline
• Positions 2, 3 et 4: Liaison aux enzymes bactériennes et influence l’activité bactériologique.
• Positions 3 et 4: responsables de la chélation des métaux divalents
• Position 5: (Gr. Methoxy) activité contre les gram + et le potentiel de phototoxicité
• Position 6: Fluor augmente l’activité vs ADN gyrase.
• Dihalogénisation augmente le potentiel de phototoxicité
• Position 7: selon le substitut, influence le spectre, puissance, pharmacocinétique, risque d’interaction avec la théophylline
- Gr pipérazine augmente activité vs Pseudomonas
- Pyrrolidine augmente l’activité vs gram +
- Affinité pour l’acide γ-aminobutyrique (GABA)
• Position 8:
- Fluor améliore l’absorption et t½ et phototoxicité
- Gr. Methoxy augmente activité vs streptocoque pneumoniae et réduit risque de résistance
- Halogène: Augmente activité vs anaérobes

Question 3

Couverture des fluoroquinolones

Answer 3

• Ciprofloxacine (Disponible po, iv)
- Actif vs. MSSA, Gram-négatifs et Pseudomonas
• Levofloxacine (Disponible po, iv)
- Actif vs. Streptococcus pneumoniae, Moins actif que
cipro contre Pseudomonas
• Moxifloxacine (Disponible po, iv., sol opht)
- Actif vs. anaérobies
- Moins actif que ciprofloxacine contre Pseudomonas
• Norfloxacine (po)
• Ofloxacine (po, sol. Opht)

Question 4

Quelle est la meilleure quinolone pour le Pseudomonas?

Answer 4

Ciprofloxacine

- suivi de levofloxacine (utilisable, mais pas #1) et moxifloxacine (mais pas utilisé pour ce pathogène)

Question 5

Mécanisme d’action des quinolones

Answer 5

• Inhibition la réplication de l’ADN bactérien par ⛔ADN gyrase (topoisomérase II) et topoisomérase IV
• Empêche l’enroulement (supercoiling) de l’ADN dans son cycle de réplication ce qui bloque la transcription et la duplication normale de l’ADN.
* L’ADN mesure 1 300 μm et doit s’installer dans une cellule de 2 μm.

Question 6

Quinolones sont bactéricides ou bactériostatiques?

Answer 6

Les fluoroquinolones sont bactéricides. Les concentrations minimales bactéricides (CMB) sont 2 à 4 fois supérieures aux CMI.

Question 7

Quelles quinolones ont une meilleure couverture des Gram +?

Answer 7

Moxi et Levo

Question 8

Mécanismes de résistance des quinolones

Answer 8

• Mutation qui altèrent la cible
- ADN gyrase: 2 sous unités GyrA, GyrB
- Topoisomérase IV: 2 sous unités: ParC, ParE,
* P. aeruginosa surtout, peut se développer en cours de traitement.
• Pompe d’efflux: gram + et les gram – , pompes non spécifiques, énergie-dépendantes
• Plasmide de résistance

Question 9

Pour quel type de bactéries (gram + ou -), la topoisomérase IV est plus susceptible d’avoir une mutation de résistance?

Answer 9

Les Gram +. Plus de mutations du parC

Question 10

Pour quel type de bactéries (gram + ou -), la topoisomérase IV est plus susceptible d’avoir une mutation de résistance?

Answer 10

Les Gram +. Plus de mutations du parC

Question 11

Décrivez l’absorption des quinolones

Answer 11

• Bonne, pic en 1 heure
• Biodisponibilité: cipro 80%, levo 99%, moxi 90%, norflox (30-40%)
• Absorption retardée par aliments

Question 12

Classer les quinolones en ordre croissant de leur temps de demie-vie et indiquer leur poso

Answer 12

norfl 3-4h = 400mg Q12h
cipro 4h =  500-750mg Q12h
oflox 5-7h = 200-400mg Q12h
levo 6-8h = 500-750mg Q24h
moxi 10-15h = 400mg Q24h

Question 13

Classer les quinolones en ordre croissant de leur pourcentage d’élimination rénale

Answer 13

moxi 20% (aucun ajust)
norfl 30% (si Clcr inf 10)
cipro 30-57% (si Clcr inf 30)
levo 61-87% (si Clcr inf 50)
oflox 65-80% (si Clcr inf 20-50)

Question 14

Endroits où la concentration tissulaire des quinolones est supérieure à la concentration plasmatique

Answer 14

(donc bonne distribution)

reins, prostate, foie, poumon, bile

Question 15

Contre-indications des fluoroquinolones

Answer 15

• Grossesse
• Allaitement
• Enfants
*quelques exceptions: FKP, cancer, neutropénie
(risque d’altération des cartilages, mais étude observationnelle suivi de 5 ans ne démontre pas d’altération
des cartilages chez les enfants)

Question 16

Principaux effets indésirables des quinolones

Answer 16

• No/Vo 3-5%
• Diarrhée à C. Difficile
• Douleur abdominale
• ↑ AST, ALT
• Étourdissements, céphalées, insomnie
• Tendinite, rupture tendon d’Achille
• mise en garde chez patient atteints de myasthénie grave (risque de difficulté respiratoire en lien avec la faiblesse musculaire accrue)
• Prolongation de l’intervalle QT

Question 17

Interactions des quinolones

Answer 17

• ↑ Cp Théophylline (cipro inhibiteur puissant 1A2)
• Cations divalents (Al, Mg > Ca, Fe. Zn) = baisse de l’absorption
  Prendre 2 heures AVANT antiacides cationiques, suppléments de Ca, Fer..

Question 18

Mécanisme d’action du nitrofurantoïne

Answer 18

subit une réaction de réduction par les flavoproteines bactériennes en des intermédiaires réactifs, qui inactivent ou altèrent les protéines des ribosomes causant une ⛔processus biochimiques aérobiques et la synthèse de l’ADN, de
l’ARN, de la paroi bactérienne
(bactéricide dans l’urine seulement)

Question 19

Décrivez la pharmacocinétique du nitrofurantoïne

Answer 19

A: systémique = microcristalline (rapide et complète, augmentée par aliments); macrocristalline (plus lente, augmentée par aliments).
D: systémique négligeable, pénétration tissulaire négligable
M : hépatique
E : rénale, T1/2 = 0,3-1h. Concentration sous-thérapeutique et ❗risque d’accumulation de métabolites toxiques si Clcr<60ml/min; inefficace < 40 ml/min❗

Question 20

Indication de la nitrofurantoine et poso

Answer 20

Traitement de la cystite aiguë chez la femme

• MacroBID 100 mg BID x 7j
• Novo-Furantoin 50-100 mg QID x 7 j
• aussi en prophylaxie de l’infection urinaire

Question 21

Effets indésirables nitrofurantoine

Answer 21

diminution de l’appétit, nausées, vomissements,Rares graves : anémie hémolytique, hépatique (jaunisse cholestatique, nécrose hépatique, hépatites), immunologique (hypersensibilité, réaction immunologique), neurologique (neuropathie), respiratoire (maladie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire)

Question 22

Mécanisme d’action de la fosfomycine

Answer 22

⛔ synthèse de la paroi bactérienne en inhibant la synthèse des peptidoglycans par bloquage de la formation d’acide N-acétylmuramique au niveau de
la phosphoénolpyruvate synthétase

Question 23

Mécanisme de résistance à la fosfomycine

Answer 23

1. Chromosomique : mutation sur système de transport; enzyme modifiant/inactivant la fosfomycine
2. Plasmide : métallogluthation transférase, gluthation S-transférase : forme lien covalent qui inactive l’antibiotique *peu/pas de résistance croisée

Question 24

Pharmacocinétique de la fosfomycine

Answer 24

A: rapide PO; biodispo fosfomycine tromethamie=40%, fosfomycine calcium = 12%
D : bonne pénétration tissulaire : concentrations adéquates dans sérum, rein, vésicule biliaire, prostate, poumon, tissus inflammées, abcès, valves cardiaques, LCR mais utile seulement pour l’urine comme traitement
E : rénale (90%) ; 30-60% inchangé dans l’urine; T1/2 : 4-8h (si IR = ad 50h !)
❗réduire dose si Clcr inf 50ml/min❗

Question 25

Effets indésirables de la fosfomycine

Answer 25

Diarrhée (10%), nausée (5%), douleur abdomminale (2%), dyspepsie (1-2%).Céphalées, étourdissement, douleur dorsale, faiblesse, vaginite, rhinite, pharyngite.Surinfection fongique ou C. difficileIV : surcharge sodique (attention si IC), hypokalémie, douleur au site d’injection

Question 26

Interactions de la fosfomycine

Answer 26

Métoclopramide (mineure) : diminution la concentration de fosfomycine par augmentation de la motilité GI.