TEMA 43: FÁRMACOS QUE MODIFICAN LA CALCIFICACIÓN ÓSEA

Question 1

Recordatorio de la fisiología del metabolismo del calcio

Answer 1

La concentración de calcio se mantiene entre 8,5-10 mg/dl, gracias al equilibrio entre la remodelación ósea, la absorción intestinal y el proceso de reabsorción y eliminación renal.
*La alteración de esto puede llevar a hipocalcemia (parestesia en tercio distal de las extremidades, calambres musculares,
laringoespasmo, tetania, convulsiones) o hipercalcemia (anorexia, náuseas, vómitos, estreñimiento, somnolencia, hipotonía,
hiporreflexia, coma, incluso la muerte).

Question 2

¿Qué hormonas intervienen en la regulación del equilibrio del calcio?

Answer 2

Intervienen tres hormonas principales (PTH, calcitonina y vitamina D) y otros (estrógenos, corticoides, prolactina, tiroxina y hormona del crecimiento).

Question 3

¿Cuáles son las principales acciones de la PTH?

Answer 3

La PTH moviliza el calcio óseo e incrementa su reabsorción renal aumentando la concentración plasmática de calcio. Se activa ante el descenso de los niveles de calcio.
Es una hormona HIPERCALCEMIANTE.
Moviliza el calcio óseo (resortiva, osteoclástica), aumenta la reabsorción renal de calcio y permite la síntesis de vitamina D para la absorción de calcio intestinal.

Question 4

Fármacos análogos de la PTH

Answer 4

Teriparatida

Question 5

Acciones de la teriparatida

Answer 5

Su acción suele ser la misma que la de la PTH, pero depende de su forma de administración:
- activa los osteoblastos si se administra de forma pulsátil o intermitente (estimula la formación de hueso, disminuye la reabsorción renal, aumenta la densidad mineral ósea)
- o con bombas de forma continua, donde sí activa los osteoclastos.

Question 6

¿Por qué es importante un equilibrio entre resorción-remodelación ósea? ¿Por qué aparecen fracturas atípicas con fármacos formadores de hueso?

Answer 6

Debería darse en realidad un equilibrio entre ambos, porque si solo generamos hueso lo hace sobre hueso viejo, más débil, con menos propiedades elásticas y soporte de los golpes, le falta su estructura característica. Por eso con estos fármacos a veces aparecen fracturas atípicas.

Question 7

Administración de la teriparatida

Answer 7

Admón. Subcutánea durante 1-2 años

Question 8

Indicaciones de la teriparatida

Answer 8

Indicado en Osteoporosis postmenopáusica con alto riesgo de fractura⇒ no mucha utilidad para el hueso de la cadera, sí para la columna vertebral.

Question 9

RAM de la teriparatida

Answer 9

Náuseas, mareos, calambres en piernas, hipercalcemia leve, hipotensión ortostática, OSTEOSARCOMA*, astenia, palpitaciones.
*Debido a su administración durante mucho tiempo.
También puede darse OSTEONECROSIS (hueso sobre hueso, que hace que al que esté dentro no le llegue bien la vascularización).
El balance beneficio-riesgo no es muy favorable.

Question 10

Fármacos análogos de la vitamina D

Answer 10

Ergocalciferol (D2)
Colecalciferol (D3)
Calcitriol

Question 11

¿Cómo obtenemos vitamina D de forma natural?

Answer 11

Es una vitamina liposoluble, sintetizada en la piel por acción de los rayos UVA o administrada por la alimentación en forma de D2 (aceite de hígado de bacalao, atún, hígado, huevos, leche entera, mantequilla, margarina, quesos, salmón, trucha…).
*Por tanto, los complejos de vitamina
D solo se toman en dietas restrictivas o hipovitaminosis.

Question 12

Metabolismo de la vitamina D

Answer 12

En el hígado, la vitamina D3 (necesita de sales biliares para su absorción) y la vitamina D2 (penetra por proteínas transportadoras) se convierten en calcitriol (elemento activo), con acción hipercalcemiante, para mantener estable el calcio plasmático.

Question 13

Acciones del calcitriol

Answer 13

Disminuyen excreción renal de calcio (a expensas de aumentar los procesos de reabsorción de calcio) y moviliza calcio óseo (potencia la actividad osteoclástica), manteniendo el calcio plasmático.
Aumenta la absorción de calcio a nivel intestinal aumentando la expresión de calbindina y estimula reclutamiento canales de calcio.
Inhibe la síntesis y liberación de la PTH (para evitar la hipercalcemia), aunque recordemos que es necesaria para la síntesis de la vitamina D.

Question 14

Indicaciones de la vitamina D

Answer 14

Hipovitaminosis (no se da vitamina por que sí)
Hiperparatiroidismo
Raquitismo
Osteomalacia
Osteoporosis

Question 15

RAM de la vitamina D

Answer 15

Náuseas
Vómitos
Diarreas
Debilidad muscular
Alt. Renales
Calcinosis (calcificación u osificación de partes blandas, ¡articulaciones!)
Hipercalcemia
CUIDADO con cuadros de Hipervitaminosis, por esa creencia de que hay que tomar mucha vitamina.

Question 16

Análogos de la calcitonina

Answer 16

Elcatonina (la más potente, de ánguila)
Calcitonina porcina
Salcatonina (salmón)
Calcitonina humana (sintética)

Question 17

Acciones de la calcitonina y análogos

Answer 17

Disminuye la calcemia (HIPOCALCEMIANTE).
Acciones opuestas a la PTH
- Inhibe la acción de los osteoclastos (disminuye su número y aumenta la apoptosis de los mismos) y disminuye la reabsorción de calcio y fosfatos.
- A nivel intestinal bloquea la absorción de calcio.

Question 18

Farmacocinética de los análogos de la calcitonina

Answer 18

Admón. subcutánea, intramuscular ó intranasal (presenta menos biodisponibilidad y menos RAM).
Se está dejando de usar, porque las acciones beneficiosas no superan las posibles RAM.

Question 19

RAM de los análogos de la calcitonina

Answer 19

Inflamación en el sitio de la inyección*
Náuseas y vómitos*
Enrojecimiento cara y manos*
Uso continuado⇾ aparición de neoplasias
*Evitables con administración intranasal, pero la neoplasia NO.

Question 20

Indicaciones de los análogos de la calcitonina

Answer 20

Hipercalcemia maligna (asociada a procesos neoplásicos)
Enfermedad de Paget ósea
Posee también acciones analgésicas (no se conoce el mecanismo)
*Si es necesario usar la calcitonina, se hace en tratamientos de corta duración (años, no), por el incremento de aparición de procesos neoplásicas.
*Los estrógenos también puede administrarse en mujeres para procesos de este tipo y otros problemas en postmenopáusicas.

Question 21

Clasificación de los bifosfonatos

Answer 21

Etidronato
Clodronato
Pamidronato
Alendronato
Tiludronato
Risedronato

Question 22

Farmacocinética de los bifosfonatos

Answer 22

Etidronato, Alendronato y Risedronato pueden usarse por vía oral. Todos por vía iv, intranasal o subcutánea.
Zoledronato, risedronato, ibandronato, pamidronato y alendronato contienen una molécula de nitrógeno terciario, siendo más antirresortivos.
De lo que se administra por vía oral, casi todo va a hueso, por vía intravenosa se absorbe mucho y pasa una porción considerable que se fija a hueso.
Se une en un 20-50% al hueso donde permanecen durante años
Se eliminan sin metabolizar

Question 23

Acciones de los bifosfonatos

Answer 23

Se adhieren o adsorben (se unen) a cristales de fosfato cálcico - evitando su disolución e inhibiendo la resorción ósea.
Inhiben la acción de los osteoclastos (al incorporarse a estos y provocar su muerte) y activan indirectamente a los osteoblastos. Provocan el desdibujamiento del borde en cepillo de los osteoclastos, modifican el citoesqueleto de estos, dificultando la resorción y provocando la muerte del osteoclasto.
Disminuyen la hipercalcemia y llevan a un aumento de densidad mineral ósea.

Question 24

Consideraciones de los bifosfonatos

Answer 24

Tienen vida corta, pero pueden almacenarse en hueso durante año, sobre todo en las zonas más resortivas, por el pH ácido de la zona.
Son los más utilizados, funcionan bien y no dan muchos problemas, sí se usan durante años.

Question 25

RAM de los bifosfonatos

Answer 25

Intolerancia digestiva: ESOFAGITIS⇒ frecuente en los que tienen la molécula de nitrógeno terciario. Se aconseja su consumo con abundante agua y de pie (para aumentar la velocidad del tránsito) para evitar la esofagitis.
Dolor osteomuscular
Por vía i.v. pueden producir osteonecrosis (de mandíbula típicamente)
Fracturas atípicas
En administración crónica pueden provocar trastornos inflamatorios oculares
Artralgias, mialgias y fiebre (primeros días, en administración parenteral)
TODO ESTO HACE QUE DISMINUYA LA ADHERENCIA TERAPÉUTICA (además es un tratamiento largo).

Question 26

Indicaciones de los bifosfonatos

Answer 26

Osteoporosis
Enfermedad de Paget
Hipercalcemia de enfermedades malignas
*Normalmente, requiere administración conjunta de calcio o vitamina D3, etc.

Question 27

Raloxifeno

Answer 27

Es un modulador selectivo (acciones estrogénicas y antiestrogénicas) del receptor estrogénico.

Question 28

Acciones del raloxifeno

Answer 28

Aumenta la densidad ósea
También se comporta como antagonista estrogénico a nivel de las mamas, reduciendo el riesgo de cáncer invasivo de mama (tumores mamarios estrógeno dependiente) en mujeres postmenopáusicas que tienen osteoporosis o que tienen riesgo de cáncer invasivo de la mama, o bien en mujeres con cáncer de mama para no agravarlo.
Disminuye la LDL

Question 29

Farmacocinética del raloxifeno

Answer 29

Absorción oral buena (aumenta con grasas), intensa unión a proteínas, metabolismo hepático, biodisponibilidad baja.

Question 30

Indicaciones del raloxifeno

Answer 30

Está indicado en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, como alternativa a los bifosfonatos.
Reduce riesgo de fracturas vertebrales, pero no de fracturas de cadera.

Question 31

RAM del raloxifeno

Answer 31

Sudoración, bochorno
Calambres en piernas
Riesgo de tromboembolia

Question 32

Denosumab

Answer 32

Anticuerpo monoclonal humano (IgG2)

Question 33

Mecanismo de acción del denosumab

Answer 33

Impidiendo la activación del receptor RANK, en los osteoclastos, bloquea al RANKL (impide la maduración de los osteoclastos).
Al impedir la interacción del RANKL/RANK se inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, lo que a su vez provoca la disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical.
Bloquean también los estimulantes de formadores de colonias.

Question 34

Farmacocinética del denosumab

Answer 34

Administración subcutánea una vez cada 6 meses (ventaja para la adherencia sobre los bifosfonatos).

Question 35

Indicaciones del denosumab

Answer 35

Osteoporosis
Metástasis óseas (cáncer de próstata, por ejemplo).

Question 36

RAM del denosumab

Answer 36

Debilidad muscular
Hipocalcemia
Artralgias, náuseas.
SU MAYOR INCONVENIENTE ES EL PRECIO.

Question 37

Fármacos hipercalcemiantes

Answer 37

Parathormona y derivados: teriparatida.
Vitamina D y análogos: ergocalciferol, colecalciferol y calcitriol.

Question 38

Fármacos hipocalcemiantes

Answer 38

Calcitonina: calcitonina porcina (natural), salcatonina (sintética de salmón), elcatonina (sintética de anguila), calcitonina humana (sintética).
Bifosfonatos: etidronato, clodronato, pamidronato, alendronato, tiludronato, risedronato, zoledronato.
Raloxifeno.
Denosumab