Week 1 Flashcards
(180 cards)
1
Q
Wat doet de arts-microbioloog?
A
Ondersteuning van artsen en overige hulpverleners/ medewerkers op gebied van infectieziekten
2
Q
Wie zijn betrokken bij de behandeling en preventie van infectieziekten?
A
Huisarts
GGD (SOA’s, tuberculose, uitbraakmanagement)
2e/3e lijn: afhankelijk van ziektebeeld
->Medisch specialist “eigen” vakgebied
->Internist- / kinderarts-infectioloog
In overleg met arts-microbioloog
3
Q
Wat zijn de kenmerken van bacteriën?
A
- Prokaryoten
- Eencelligen
- Dubbelstrengs, circulair DNA
- Vaak ook plasmidaal DNA: kan extra eigenschappen aan bacterien geven als resistentie, wisselt makkelijk uit tussen bacterien
- Sommigen hebben een flagel
- Hebben allemaal een celwand en membraan
4
Q
Wat zijn voorbeelden van bacteriële infecties?
A
UWI (E. coli)
Pneumokokken pneumonie (na griepinfectie)
Streptokokken faryngitis
Lues
5
Q
Wat zijn de kenmerken van virussen?
A
- Stukjes DNA omgeven door eiwitmantel
- Voor vermeerdering afhankelijk van gastheercellen
- Alleen DNA of alleen RNA
- Enkelstrengs of dubbelstrengs
6
Q
Wat zijn de kenmerken van fungi?
A
- Eukaryoten
- Unicellulair: gisten, voortplanting door deling
- Vertakkende draden en vaak multicellulair: schimmels, voortplanting door sporen
- Velen dimorf: doen zich bij de ene temperatuur voor als een gist, bij andere temperatuur schimmel
7
Q
Wat zijn de kenmerken van parasieten?
A
- Eukaryoten
- Parasitaire levenswijze
- Voor ontwikkeling geheel of ten dele afhankelijk van gastheer
- Zichtbaar tot eencellig
8
Q
Hoe vaak zijn micro-organismen pathogeen?
A
Maar heel weinig micro-organismen zijn altijd pathogeen, veel mogelijk pathogeen, meesten nooit pathogeen
9
Q
Wat is kolonisatie/ commensale flora?
A
Micro-organismen die op een bepaalde plek zitten: commensale flora/ kolonisatie. Verschillende plekken, andere bacterien.
Belangrijk voor interpretatie diagnostiek
10
Q
Welke plekken van het lichaam zijn steriel?
A
Alles dat contact heeft met het buitenwereld heeft bacterien, alles dat niet contact heeft heeft geen bacterien
11
Q
Wat is staphylococcus aureus?
A
-Gram positieve pok (ronde bacterie)
-25% heeft die permanent op de huid, altijd in de neus, vaak ook op andere plekken lichaam
-Veroorzaakt ook veel infecties, een van de meest belangrijke ziekteverwekkers
12
Q
Wanneer spreek je van een infectie?
A
- Schade of veranderde fysiologie door interactie gastheer <-> microorganisme
- Bij alle infecties vergroot doorbraak barriere de kans om ziek te worden
- Klinisch/ subklinisch verloop
- Keten van gebeurtenissen = pathogenese van infectieziekte
13
Q
Waarvan is de pathogense van infectieziekten afhankelijk?
A
Besmettingsroute
Gastheer
->genetische achtergrond
->immuunstatus
Micro-organisme
->virulentie / pathogeniciteit
14
Q
Wat is virulentie?
A
Vermogen van een micro-organisme om schade/ziekte te veroorzaken (kwalitatief). Vaak uitgedrukt in aantal micro-organismen dat nodig is om ziekte te veroorzaken.
Bepaald door virulentiefactoren
15
Q
Wat zijn virulentiefactoren?
A
Eigenschappen (bv. eiwitten, moleculen) waarmee een micro-organisme de verdedigingsmechanismen van de gastheer kan ontlopen of teniet doen
Voorbeelden: adhesinen (pili), toxinen, kapsel van bacterie of gist, etc.
16
Q
Wat is pathogeniciteit?
A
Vermogen van micro-organisme om schade/ziekte te veroorzaken (absoluut)
17
Q
Welke vormen van pathogeniciteit zijn er?
A
Primair pathogenen
Bij besmetting regelmatig ziekteverschijnselen
Voorbeeld: Staphylococcus aureus
Opportunistische pathogenen
Ziekte bij verminderde weerstand
Voorbeeld: schimmelinfectie bij neutropenie
18
Q
Wat is de belangrijkste functie van het immuunsysteem?
A
Handhaven en herstellen van homeostase bij stressor
Werkt samen met endocriene systeem en ZS, kunnen onderling communiceren
19
Q
Welke soorten pathogene micro-organismen en schadelijke stoffen zijn er?
A
Exogeen - infectieus
->Virus, bacteri, fungi, protozoa, wormen
Exogeen - niet infectieus
->Zwangerschap, allergeen, transplantaat, toxine
Endogeen
->Trauma, brandwond, botbreuk, UV
20
Q
Hoe kan het immuunsysteem reageren bij immuunherkenning?
A
- aanvallen:
- doden
- opruimen
- afschermen
- negeren
21
Q
Wat is de loop van het immuunsysteem?
A
- Schade
- Innate immuniteit-> inflammatie en opruimen schade
- Adaptieve immuniteit door inflammatie en schade-> opruime schade
22
Q
Welke barrieres zijn er tegen infectie?
A
- Mechanisch: epitheel, beweging lucht en vloeistof (bv trilharen, urinebuis)
- Chemisch: vetzuren, zout, lage pH, enzymen, anti-microbiele peptiden (defensines, gemaakt op oa epitheel)
- Microbiologisch: microbiota
23
Q
Hoe zorgen microbiota voor een barriere tegen infectie?
A
Competitie voor voedingsstoffen→ kolonisatie resistentie
24
Q
In welke lagen wordt de afweer ingedeeld?
A
- Innate afweer beschikbaar: insult-> effectors al in weefsels (bv macrofagen, complement systeem)-> resolutie, 0-4 uur
- Innate afweer geinduceerd: insult-> ontsteking-> effectors (bv granulocyten) naar weefsel-> resolutie, 4-96 uur
- Adaptief: insult-> ontsteking→ activatie lymfocyten→ proliferatie-> resolutie, >96 uur
25
Hoe ontstaat acute ontsteking?
1. Schade door infectie, trauma, toxisch, post-ischemie of auto-immuun
2. Exogene of (veranderde) endogene moleculen
3. Herkenning door aangeboren en adaptieve afweer
4. Acute ontsteking
26
Welke soorten leukocyten zijn er?
-Neutrofiele granulocyt: 40-80%
-T- en B-lymfocyten: 15-50%
-Innate lymfoide cellen (ILC) mn NK cellen: ~10%
-Monocyt-> M en DC: 6-10%
-Eosinofiele granulocyt: 0-6%
-Basofiele granulocyt: 0-2%
27
Wat zijn de kenmerken van de innate respons?
-genoom-gecodeerde R
-niet-klonale respons
-snelle reactie
-altijd in alle individuen
-geen geheugenpopulatie
-patroonherkenning
28
Wat zijn de kenmerken van de adaptieve respons?
-gerearrangeerde R
-klonale respons
-heeft tijd nodig
-verschillend per individu
-opbouw geheugenpopulatie
-specifieke herkenning
29
Wat is de overeenkomst van de TCR en BCR?
TCR en BCR bestaan uit constante en variabele delen, variabele delen herkennen het antigeen→ diversiteit (verschillende combinaties gensegmenten)
30
Wat is een BCR?
BCR = Ig die vast zit aan het membraan
31
Hoe verschilt Ag herkenning door B- en T-cellen?
T-cellen herkennen alleen Ag-peptiden in MHC, B-cellen kunnen direct aan vrij intact Ag binden
32
Wat zijn de lymfoide organen?
Primair: vorming
- beenmerg
- thymus
Secundair: activatie/ functie
- lymfeklieren (~ 500)
- milt
- Plaques van Peyer
- lymfoïd weefsel darm, longen, neus
- tonsillen
33
Waar vindt het immuunrspons plaats?
Transport Ag via lymfesysteem-> geactiveerde lymfocyten migreren naar weefsel, lymfocyten recirculatie: constante recirculatie tussen lymfoide organen van lymfocyten
Innate in primaire weefsel zelf
34
Hoe wordt het adaptieve immuunrespons ingedeeld?
- Humorale immuniteit: antistoffen/ B-cellen
- Cellulaire immuniteit: T-cellen
35
Door welke klassen HLA wordt Ag gepresenteerd?
HLA 1 (op alle kernhoudende cellen) activeert cytotoxische T-cellen
HLA 2 (alleen op APC) activeert Th
36
Hoe verschillen de Ag routes voor HLA-I en -II?
- HLA 1: cytosol Ag→ omzetting in HLA-1 in ER→ transport naar membraan. Vooral betrokken bij afweer tegen virussen
- HLA 2: exogeen Ag opgenomen en afgebroken→ in vesikels op MHC 2 geladen→ naar membraan
37
Bij welke infecties zijn de takken van het adaptieve immuunrespons vooral betrokken?
Ab-> bacterien
Th cellen activeren macrofagen-> bestrijding IC bacterien
Tc-> virussen. tumorcellen
38
Wat zijn de taken van CD4+ Th-cellen?
-Bestrijding infectie
-Activatie o.a. macrofagen
-Activatie B-cellen
-Versterking cytotoxische T cel respons
39
Waartussen is er een balans in het adaptieve immuunsysteem?
Balans tussen Treg (tolerantie) en effector T-cellen en plasma cellen (immuniteit). Regulatie door o.a. innate immuniteit en immuun checkpoints
40
Waardoor ontstaat een allergie?
Adaptieve respons tegen onschuldig Ag
41
Waardoor ontstaat auto-immuniteit?
Adaptieve respons tegen eigen Ag
42
Waardoor ontstaat auto-inflammatie?
Ontregelde innate respons
43
Wat voor genetisch materiaal kan ene virus bevatten?
DNA of RNA, enkel of dubbelstrengs, positive of negative sense
44
In welke stappen infecteert een virus een cel?
1. Entry
2. Uitelkaar vallen zodat het genetisch materiaal vrijkomt
3. Transcriptie/ replicatie
4. Virus assemblage
5. Exit
45
Hoe vindt entry van een virus in een cel plaats?
-Virussen gebruiken receptoren op de celoppervlak voor aanhechting
-Als de cel de juiste receptor heeft is hij susceptibel voor het virus
-Als hij die niet heeft is die resistent
46
Wat is tropisme?
Receptoren op het celoppervlak (susceptibiliteit, bv tropisme voor HIV CD4+ cel)
47
Wat is permissiviteit van de cel?
Cel laat replicatie virus toe
48
Op hoeveel manieren vindt replicatie van het virus genoom plaats?
Virussen kunnen ingedeeld worden obv hoe ze mRNA maken. 7 groepen (DNA of RNA, positive of negative sense)
49
Hoe vindt assemblage van een virus plaats?
Via translatie virale eiwitten gemaakt, dan in elkaar gezet
50
Hoe vindt de exit van een virus plaats?
Kan door budding: virale eiwitten op plasmamebraan hostcel gezet, daarna afsplitsing. Dus er is om het capside een humane envelop
51
Hoe vindt de replicatie van HIV plaats?
1. Virus receptor bindt aan CD4 en coreceptor CCR4/5
2. Retro transcriptie: RNA als genoom, via reverse transcriptase uit capside omgezet in dubbelstrengs DNA, gaat celkern in en wordt geintegreerd in het humaan genoom, vanuit daar weer RNA gemaakt
52
Wat zijn de aangrijpingspunten voor anti-virale therapie?
1. Entry remmen
2. Fusie remmen. Bij sommige virussen als HIV moeten de eiwitten eerst door een protease in functionele stukjes geknipt worden. Protease remmers→ virus niet infectieus
3. Remmen integratie in genoom via integrase
4. Reverse transcriptase
53
Wat is een nucleoside?
Base + glucose (zonder fosfaatgroepen)
54
Waar worden fosfaatgroepen aan de nucleoside geplakt?
Fosfaatgroepen hebben een negatieve lading-> kan plasmamembraan niet passief passeren
In cel 3 fosfaatgroepen gekoppeld aan nucleoside via kinases
55
Wat is AZT?
Een nucleoside analoog voor behandeling HIV. Ipv OH N3 in glucosering→ keten terminatie, replicatie wordt gestopt. Werkt bij HIV reverse transcriptase, humaan DNA afhankelijke RNA polymerase niet geremd. Levenslang anti-virale therapie
56
Waardoor is selectiviteit van antivirale nucleoside analogen mogelijk?
Virale polymerasen zijn structureel verschillend van humane polymerasen
Mogelijk om nucleoside te ontwikkelen die herkent wordt door virale polymerases en niet door humane polymerases
57
Wat zijn de gevolgen van niet-selectieve nucleoside analogen?
-Toxiciteit
-Chemotherapie
58
Welke varianten van herpes simplex zijn er?
- Koortslip
- Herpes keratitis (met typisch dendritisch ulcus)
- Genitale herpes
- Encephalitis
59
Hoe wordt herpes simplex behandeld?
Acyclovir/ zovirax:
-Nucleoside analoog guanine
-Kinases die monofosfaat aanzetten herkennen acyclovir niet, virale enzym wel (thymidine kinase herpes simplex)
-Zodra die eraan zit kunnen humane enzymen de 2e en 3e fosfaatgroepen inbouwen. Herpes simplex DNA polymerase bouwt het in dus geremd.
-Lage concentratie in ongeinfecteerde cellen en hoge concentratie in geinfecteerde cellen-> therapeutische breedte
60
Van welke enzymen is HIV afhankelijk voor reproductie?
* Retrovirus
* Omzetting RNA-> DNA door VIRAAL enzym
* Provirus-> mRNA en genomisch RNA productie door HUMAAN enzym
61
Wat zijn de individuele morele verantwoordelijkheden rond besmettelijke ziekten?
-Anderen niet schaden
-Eerlijk zijn
-Solidariteit
-Verantwoordelijkheidsverdeling
62
Wat zijn de morele verantwoordelijkheden van de arts rond besmettelijke ziekten?
-Beroepsgeheim. Uitzondering bepaalde infectieziekten: meldingsplicht
-Zorgplicht
63
Wat zijn de morele verantwoordelijkheden van de overheid rond besmettelijke ziekten?
Plicht om publieke gezondheid te beschermen en bevorderen: Wet publieke gezondheid
-Preventieve maatregelen (verplichten?)
-Schaarse middelen verdelen
Gezondheidsraad adviseert
64
Wat zijn de vier principes in de publieke gezondheidszorg?
Weldoen: Bevorderen van volksgezondheid, kwetsbaren beschermen, ziekte voorkomen
Niet-schaden: Schade door maatregelen zoveel mogelijk voorkomen of beperken
Respect voor autonomie: Keuzevrijheid, bewegingsvrijheid, lichamelijke integriteit
Rechtvaardigheid: Verdeling van schaarse middelen, ongelijkheden tegengaan
65
Wat beoordeelt de commissie Vaccinatie?
1. Ernst en omvang ziektelast
2. Effectiviteit
3. Veiligheid
4. Aanvaardbaarheid (proportionaliteit)
5. Doelmatigheid / kosteneffectiviteit
6. Urgentie
66
Wat is utiliteit?
Maximaliseren gezondheidswinst = zoveel mogelijk levens, zoveel mogelijk (gezonde) levensjaren?
67
Wat is rechtvaardigheid?
Meest kwetsbaren eerst (risico op besmetting, op ernstige ziekte), opgelopen tijdens helpen van anderen (wederkerigheid)
68
Hoe kunnen beperkende maatregelen verantwoord worden?
Als het schade aan anderen doet (harm principle, collectieve belang itt paternalisme)
69
Welke receptor brengt een cel die Ag in MHC-II presenteert ook altijd tot expressie?
MHC-I
70
Wat doet de milt?
In de milt treedt een deel van het bloed uit de bloedbaan en komt in rechtstreeks contact met macrofagen. Die ontdoen het bloed van onder meer oude erytrocyten en antigeen-antistofcomplexen die in het bloed zijn ontstaan
71
Welke antistoffen veroorzaken het samenklonteren van bloed als bloed van bloedgroep AB gegeven wordt aan een ontvanger met bloedgroep 0?
Alleen IgM antistoffen gericht tegen antigeen A óf tegen antigeen B óf tegen AB
72
Welk immunoglobuline isotype is aanwezig in secreties?
IgA (speeksel, traanvocht, darm)
73
Welke antistoffen zitten in moedermelk?
IgA. Deze worden geproduceerd door plasmacellen die zich onder de epitheelcellen bevinden, door de epitheelcellen getransporteerd, waar er een secretoire keten aan wordt gekoppeld, en uitgescheiden.
IgA in moedermelk is met name gericht tegen micro-organismen die in de darm kunnen voorkomen
74
Wat is kruisreactiviteit?
Soms worden auto-immuunziekten geluxeerd door voorafgaande infecties, waarbij de antigenen van de bacterie of het virus sterke gelijkenis vertonen met lichaamseigen antigenen / eiwitten
75
Waardoor wordt de aspecifieke afweer gevormd?
- fysische en fysiologische barrières (bv. epitheel van de huid, lage pH in de maag)
- humorale factoren (bv. complement, transferrine)
- cellen (bv. granulocyten, macrofagen, 'natural killer' cellen)
76
Welke weg leggen T-cellen af vanaf de thymus tot in de lymfeklier?
thymus → bloedvat → lymfeklier (vanuit HEV)
77
Welke processen vinden plaats in de milt?
1. afbraak van 'verouderde' rode bloedcellen. tijdens dit proces wordt bilrubine gevormd
2. Daarnaast worden antigene deeltjes door macrofagen uit het bloed gefilterd en gepresenteerd aan T- en B-lymfocyten die zich in de milt bevinden
78
Hoe groot zijn monocyten?
15-25 micrometer in diameter, grootste cel in perifere bloed
79
Wat zijn de voorstadia van granulocyten?
Het allervroegste stadium van granulocytontwikkeling, de myeloblast, heeft geen duidelijk waarneembare granula.
In de stadia daarna, de promyelocyt en de myelocyt, treffen we azurofiele granula aan.
In het myelocytstadium worden ook de specifieke granula ontwikkeld.
80
Voor welke celtype is het beenmerg een reservoir, waaruit ze in noodsituaties naar de circulatie worden gerecruteerd?
Neutrofiele granulocyten
81
Wat zijn retrovirussen?
Na binnendringen in de gastheercel wordt viraal RNA omgezet in viraal DNA (via reverse transcriptase). Uiteindelijk ontstaat een viraal dsDNA keten dat kan integreren in het humane genoom, m.b.v. integrase. Daar kan het lange tijd geïntegreerd 'slapend' aanwezig zijn of (veel vaker) vindt er kort daarop afschrijving plaats van tot mRNA voor de productie van virale eiwitten en assemblage van een compleet virus (m.b.v. proteases).
Afhankelijk van de snelheid en hoeveelheid virionen die geproduceerd worden (HIV snel en dus veel; HTLV-1 langzaam en weinig) gaat de gastheercel wel (HIV) of niet (HTLV-1) kapot.
82
Wat betekent seropositief?
In het bloed van de patiënt kunnen antistoffen tegen HIV worden aangetoond
83
Welke cellen worden door HIV geinfecteerd?
Vooral CD4+ cellen geïnfecteerd en vernietigd: T-helpercellen en macrofagen. Cytotoxische CD8+ T-cellen worden niet geïnfecteerd
84
Waardoor is het aantal Th-cellen bij seropositieve patienten na enige tijd verlaagd?
HIV kan zelf T-helpercellen doden.
Daarnaast zullen geïnfecteerde cellen HIV peptiden in MHC-I presenteren. Als deze peptiden door cytotoxische T-cellen herkend worden, zullen T-helpercellen die het peptide presenteren ook worden gedood
85
Wat is symbiose?
Het in associatie met elkaar leven van organismen van verschillende soorten
86
Welke vormen van symbiose zijn er?
Commensalisme: commensaal heeft voordeel, gastheer geen voor- of nadeel
Parasitisme: leven ten koste van de gastheer.
Mutualisme: samenleven tot wederzijds voordeel
87
Wat zijn parasieten?
Eukaryote organismen die leven koste van hun gastheer (niet zijnde schimmels)
88
Hoe verschillen parasieten van bacteriën en virussen?
Meest complexe ziekteverwekkers:
*Grootste genoom
*Complexe cel structuren (eukaryote cellen)
*Meerdere ontwikkelingsstadia in levenscyclus
*Meestal meerdere gastheren
89
Welke groepen parasieten zijn er?
- Ectoparasieten: zitten op opp gastheer (bv vlooien, luizen, teken)
- Parasitaire wormen (endoparasieten): meercellig (bv spoelwormen, mijnwormen, schistosomen)
- Parasitaire protozoa (endoparasieten): eencellig (bv leishmania, plasmodium, trypanosoma, taxoplasma)
90
Wat is de geografische verspreiding van leishmaniasis?
Aantal soorten die in de oude (Afrika enz) en in de nieuwe wereld (Zuid-Amerika) voorkomen
91
Wat is een vector?
Altijd een e-vertebraat (ongewerveld dier), verantwoordelijk voor overdracht van de parasiet
92
Hoeveel Leishmania soorten zijn er?
>20 soorten Leishmania soorten, daardoor diverse aandoeningen (cutaan, visceraal enz)
93
Hoe wordt leishmania overgebracht?
Vector: parasieten overgebracht door vrouwelijke zandvliegjes
94
Beschrijf de ontwikkelingscyclus van leishmania sp. amastigoten
- 2 gastheren: zandvlieg (in speekselklieren) en mens
- IC parasiet. Fagocyterende immuuncellen nemen het op, parasiet blokkeert fusie lysosomen en fagosomen, vermenigvuldigen in fagosoom en komen daarna vrij enzodoor. Leukopenie
- Weer opname door zandvlieg
95
Welke 2 soorten ontwikkelingscycli zijn er?
Directe ontwikkelingscyclus: parasiet heeft 1 gastheer (bv spoelwormen)
Indirecte ontwikkelingscyclus: parasiet heeft 2+ gastheren (bv Leishmania)
96
Wat is een definitieve gastheer?
Gastheer die de volwassen parasiet herbergt en waarin de geslachtelijke vermenigvuldiging plaatsvindt
97
Wat is een tussengastheer?
Gastheer waar de asexuele of vegetatieve vermeerdering plaatsvindt
98
Wat is gastheerspecificiteit?
Door een (soms vergaande) specialisatie ontstane gebondenheid van de parasiet aan een bepaalde gastheer
99
Welke 3 klinische vormen Leishmaniasis zijn er?
Cutane leishmaniasis: totaal 1.0 - 1.5 miljoen infecties/jaar
Mucocutane leishmaniasis: ‘espundia’, Zuid-Amerika
Viscerale leishmaniasis: 500.000 infecties en 60.000 doden per jaar
100
Waar komen viscerale leishmaniasis infecties voor?
90% van infecties in 5 landen:
*India (Bihar, 200.000 infecties per jaar)
*Bangladesh
*Brazilië
*Nepal
*Sudan
Ook in landen rondom Middellandse zee
101
Beschrijf de pathogenese van viscerale leishmaniasis
-Parasiet wordt door fagocyterende leukocyten versleept naar lymfeknopen, BM, milt en lever. Destructie granulocyten + aanwezigheid in BM zorgt voor verminderde bloedcel aanmaak. Lichaam reageert met vergroting milt en lever (reticolu-endotheliale organen).
-Onregelmatige koorts en superinfecties.
-Mucocutaan als recifief
102
Wat is de definitie van de incubatie periode?
De tijdspanne tussen het infectiemoment en het moment van eerste klinische symptomen
103
Wat is de definitie van de prepatente periode?
De tijdspanne tussen het infectiemoment en het moment dat de parasiet blijkt geeft van zijn aanwezigheid
-Bv: het voor het eerst kunnen aantonen van eieren bij de ontlasting bij darmwormen
-Bv: het voor het eerst kunnen aantonen van de leishmaniasis parasieten
104
Hoe verloopt een viscerale leishmaniasis infectie?
Incubatietijd : min 10 dagen tot vele jaren
Infectieduur: maanden, jaren, levenslang?
Verloop: plots en fulminant, tot langzaam en mild
105
Welke twee soorten Leishmania zijn er voor viscerale leishmaniasis?
*L. donovani (India, Bangladesh, Sudan, Oost Afrika)
*L. infantum /L. chagasi (Zuid Europa, Noord-Afrika, Middenoosten, Zuid-Amerika)
106
Wat is het klinisch beeld van viscerale leishmaniasis door L. donovani?
*Onregelmatige koorts (100%)
*Buikpijn (81%)
*Vermagering (70%)
*(hepato-)splenomegalie (96%)
*Pancytopenie (soms niet compleet)
*Hyper gammaglobulinemie (IgG)
*Lymfe adenopathie (84%)
*Aantasting afweersysteem: superinfecties
*Zonder behandeling 100% mortaliteit!
*Met name overdracht van mens op mens
107
Welke klinische gegevens wijzen op een viscerale leishmaniasis?
Anamnese: herkomst patiënt/reisanamnese, immuunstatus
Symptomen: onregelmatige koorts, hepatosplenomegalie
Lab: pancytopenie, hyper IgG & IgM (geen eosinofilie)
Immuun gecompromitteerd: meestal geen hepatosplenomegalie en geen hyper IgG en IgM !!
108
Hoe wordt viscerale leishmaniasis gediagnosticeerd?
Aantonen parasieten (microscopie/ PCR) (milt aspiratie > beenmerg punctie> bloed)
Serologie ondersteund diagnose (aantonen van specifieke antilichamen in bloed)
109
Hoe wordt viscerale leishmaniasis behandeld?
Stibogluconate (SbV) 20 mg/kg * 30 dagen
* Amphotericine B
* Liposomaal Amphotericine B
* Aminosidine
* Pentamidine
* Miltefosine (oraal)
110
Wat is PKDL?
Post Kala azar Dermal Leishmaniasis: na behandeling kala viscerale leishmaniasis reactie in de huid
Parasieten persisteren in de huid, geen viscerale infectie meer
111
Bij welke dieren komt leishmania infantum voor?
Zoönose; honden dierenreservoir
Humaan: opportunistische infectie (jonge kinderen, immuun gecompromitteerden)
Viscerale en cutane presentatie
112
Wat is cutane leishmaniasis?
- Parasiet niet versleept
- Ulcus op huid rond beet zandvlied met verheven rand. Levende parasiet in rand ulcus
113
Wat is het klinisch beeld van cutane leishmaniasis?
*Incubatietijd 2-8 weken tot jaren
*Ulcus met opgeworpen rand
*Pijnloos
*Langzaam groeiend
*Spontane genezing mogelijk
*Veel variatie: nat,droog, korst
*Litteken vorming bij spontane genezing
*Behandeling is soort afhankelijk
114
Wat zijn de soorten oude wereld cutane leishmaniasis?
L. major : landelijke gebieden, zoönose
L. tropica : stedelijke gebieden, mens is reservoir (antroponotisch)
L. aethiopica : Oost Afrika
115
Wat zijn de soorten nieuwe wereld cutane leishmaniasis?
Veel soorten
* overlappende geografische distributie
* diversiteit in presentatie laesies
L. mexicana complex
Subgenus Viannia : L. braziliensis complex (Mucocutane presentatie) en L. guyanensis complex
116
Wat zijn de kenmerken van mucocutane leishmaniasis?
*1-3% van L. brasiliensis complex infecties
*Versleping parasiet naar mucosa (neus & keel)
*Vooral Brazilië
*Lange incubatie tijd (mnd tot jaren na cutane presentatie)
117
Hoe wordt (muco)cutane leishmaniasis gediagnosticeerd?
Aantonen parasieten:
2 huidponsen van de opgeworpen rand ulcus (geen parasieten in ulcus zelf!)
- microscopie (dep/smeer preparaten, gekleurd volgens Giemsa)
- PCR (ook differentiatie tussen parasieten)
Serologie geen rol bij cutane leishmaniasis
118
Hoe wordt cutane leishmaniasis behandeld?
Oude wereld + L. mexicana: lokale therapie
Nieuwe wereld Viannia complex: systemische therapie
Oude wereld L. infantum: systemische therapie
* Intralesionale injecties stibogluconaat
* Paramomycine zalf
119
Wat is de relatie tussen leishmania en immuun suppressie?
1) immuun gecompromitteerd vatbaarder voor leishmaniasis. Relatief veel in Zuid Europa (bv leishmania en HIV co-infectie)
2) Meestal viscerale presentatie. Cutane Leishmania species met toch viscerale pathogenese (diffuus cutaan)
120
Wat zijn NK cellen?
NK cellen zijn nauwelijks te onderscheiden van lymfocyten in het bloed maar hebben geen B- of T-cel receptor. Onderdeel innate (innate lymphoid cell ILC)
121
Hoe worden NK-cellen geactiveerd?
NK heeft ihiberende en activerende receptoren:
- Inhiberende receptoren herkennen MHC-1 op doelwitcel→ zorgt voor remmend signaal
- Activerende receptoren herkennen liganden op verschillende celtypen, vaak als er sprake is van stress
- Als beide, alleen remmende of geen signalen aanwezig zijn is er geen apoptose
- Alleen activerende signaal→ activatie NK cel→ doden target cel, vaak apoptose door perforines en granzymes uit NK
122
Wat zijn de functies van NK-cellen?
- Apoptose cel. Virussen vermenigvuldigen IC en hebben soms neiging om MHC-1 te downreguleren om herkenning te voorkomen, dan is NK erg belangrijk omdat het herkent dat er geen MHC-1 is
- Ook bij tumoren is expressie MHC-1 soms minder, NK cellen daar ook belangrijk
- Ook belangrijke producenten van IFN-g→ essentieel in vroege respons in infectie, kan ook bij bacteriele infecties betrokken zijn
123
In welke 2 klassen kunnen de receptoren van innate immuniteit ingedeeld worden?
Cellulaire R: op/in cellen
Humorale R: oplosbaar in serum of weefselvloeistof
124
Welke humorale receptoren zijn er?
- Complement: C1q, C3
- Collectines: mannose-bindend lectine (MBL), surfactant eiwitten (SP-A, SP-D)
- Ficolines: ficoline-1, -2, -3
- Pentraxines: C-reactief proteine (CRP), PTX3, serum amyloid proteine (SAP)
125
Wat zijn humorale receptoren?
* oplosbare eiwitten in serum en weefselvloeistof, herkennen dingen in circulatie die er niet thuishoren en zorgen dat ze opgeruimd worden
* geproduceerd door hepatocyten (acute fase eiwitten), epitheelcellen en leukocyten
126
Wat is CRP?
- Kan binden aan phosphocholine op bacterien en aan dode cellen-> werkt als opsonine en activeert complement
-Acute fase eiwit→ stijgt veel bij vroege fase infectie, mn maat voor bacteriele infecties en grote ontstekingen/ trauma’s
127
Wat is mannose-bindend lectine?
MBL bindt mannose residuen op bacteriele opp., werkt als opsonine en activeert complement
128
Wat zijn de functies van humorale innate receptoren?
'Innate antibodies':
* werken als opsonine (binden aan bacterien waardoor ze worden gefagocyteerd, bv C3 die herkend wordt door complement receptor op fagocyterende cel)
* neutralisatie (van toxines)
* activeren complement-cascade
129
Welke celtypen behoren tot de innate immuniteit?
* macrofagen, DC
* mestcellen
* NK-cellen
* e.a. leukocyten, incl. lymfocyten
* parenchymcellen
* endotheelcellen
* epitheelcellen
* stamcellen
* neuronen
Maar: cellen verschillen sterk in diversiteit van R en responsen
130
Wat is de rol van fagocyten bij de innate immuniteit?
- Fagocyten, mn macrofagen, kunnen veel soorten liganden herkennen omdat ze grote diversiteit aan R hebben en aanwezig zijn in alle weefsels in relatieve grote hoeveelheid
- Sentinel cells/ poortwachter cellen (macrofagen en DC in weefsels) merken als eerste infectie op
131
Welke 2 manieren van fagocytose zijn er?
- Via ritssluiting: deeltjes binden aan bv FcR, membraan om bacterie heen gevouwen als rits om het zo op te nemen. Gepaard met remodelling van cytoskelet
- Via ruffles: als fagocyt heel geactiveerd raakt kan het een heel stuk membraan ergens overheen slaan, vervolgens fusie
132
Wat zijn de gevolgen van fagocytose?
1. Opname-> afbraak
2. Herkenning-> activatie. Tegelijk signalering naar de kern waardoor de macrofaag wordt geactiveerd en chemokines en cytokines gaat produceren
133
Wat zijn de 3 klassen innate cellulaire receptoren?
- Opsonine receptor
- (Microbe-) ligand receptor
- Supplementaire receptor
134
Wat zijn de 2 soorten opsonine R?
- FcR (Fc staart Ab)
- Complement R
135
Wat zijn de 2 soorten (microbe-) ligand R?
- Scavenger R
- C-type lectine R
136
Wat zijn de 4 typen supplementaire R?
- Toll-like R (TLR)
- NOD-like R (NLR)
- RIG-I-like R (RLR)
- DNA-sens. R (DSR)
137
Wat zijn de functies van de 3 typen innate cellulaire receptoren?
- Opsonine R-> fagocytose (+ signalering). Hebben ‘brug’molecuul nodig om microben te herkennen (bv antistoffen, serumeiwitten, complement)
- (Microbe-) ligand R-> fagocytose (+signalering). Bindt direct aan microben
- Supplementaire R-> signalering
138
Wat zijn de kenmerken van FcR?
- Voor elk type Ab is er een FcR.
- Allen behalve FcgRII zorgen voor activatie van cellen
- FcgRI en FceRI (op mestcellen en basofielen, bindt IgE met allergen in serum) hebben hoge affiniteit→ kunnen Ab binden zonder dat het Ab is gebonden aan een Ag
139
Wat doet neonatale FcR?
Neonatale FcR zorgt mn voor transport van IgG bv over de placenta en recycling van IgG in serum→ IgG lange halfwaardetijd.
140
Wat doet poly-IgR (FcR)?
Poly-IgR in darmen zorgt voor transport IgA van mucosa naar lumen om te voorkomen dat bacterien kunnen binden aan het epitheel
141
Wat zijn de kenmerken van complement receptoren?
Veel complement receptoren komen voor op macrofagen en neutrofielen en DC, CR1 ook op ery’s (zorgt voor transport Ab naar lever en milt). Meesten hebben rol in fagocytose, CR3 en 4 ook bij adhesie (integrines). CR2 alleen op B-cellen
142
Welke innate receptoren zijn PRR's (pattern recognition R)?
(Microbe-)ligand R en supplem. R
143
Welke moleculen worden door PRR's herkend?
PAMP: pathogen associated molecular patterns (=ligand)
MAMP: Microbe-associated molecular pattern
DAMP: Damage/ danger-associated molecular pattern
144
Op welke locaties kunnen receptoren zitten?
Plasmamembraan, oplosbare moleculen in circulatie, in endosomen, in cytosol (vloeistof zonder organellen)
145
Wat zijn de kenmerken van de scavenger receptor familie?
- 12 subfamilies (class A-L)
- herkennen en opruimen negatief geladen pathogenen + lichaamseigen moleculen
146
Wat zijn de kenmerken van C-type lectine receptoren (CLR)?
* Lectines: eiwitten die glycanen herkennen
* Schimmels hebben sterke glycosylatie
* Ook parasieten en virussen worden herkend door CLRs (HIV: DC-SIGN)
* Binding aan receptor (calcium afhankelijk) leidt tot fagocytose en (meestal) signalering
147
Wat zijn de kenmerken van TLR's?
-Functioneren als homo- of heterodimeren
-Komen voor op opp. of endosoom
-Aan opp: herkennen microben aan opp pathogeen
-Endosoom: herkennen microben aan binnenkant pathogeen (DNA, RNA)
148
Wat is de signaaltransductieroute van TLR?
1. Binding aan TLR
2. Aan binnenkant membraan interactie met adaptormoleculen
3. Signaleringscascade dmv kinases (fosforylering→ activatie)
4. Activatie TF-> gaat naar nucleus
5. Transcriptie van cytokines en upregulatie andere belangrijke receptoren
149
Welke supplementaire receptoren zitten in het cytosol?
* RIG-I like receptoren (RLR), DNA-sensing receptoren (DSR), NOD-like receptoren (NLR)
* Exogene en endogene triggers (cel stress)
150
Hoe wordt NOD1/2 geactiveerd?
Als NOD1/2 binden aan afbraakproducten peptidoglycanen (celwand bacterie) vindt er dimerisatie plaats→ signalering→ NF-kb activatie-> pro-inflammatoire cytokines en chemokines (pro-IL1B, IL-6, TNF-a)
151
Hoe wordt IL-1 geproduceerd?
1. pro-IL1B, ligt inactief in cytosol. (productie door andere receptoren)
2. Inflammasoom activatie na verstoring membraanintegriteit→ activatie van caspase 1→ zet pro-IL1B om in actief IL-1B→ uitgescheiden buiten cel
152
Bij welk ziektebeeld is het inflammasoom o.a. betrokken?
Cholesterolkristallen in atherosclerotische plaque
153
Welke 2 functies kunnen innate receptoren hebben?
1. activerende signaleringscascade-> o.a. NF-kB
2. inhiberende cascade (iPRR)
154
Wat is het complementsysteem?
Een cascade van enzymreacties/ functionele eiwitten
Complement in serum
155
Welke soorten complement functies zijn er?
- Direct antistof herkennen (C1q)
- Enzymen
- Opsonines
- Mediatoren van ontsteking (C5a, C3a, C4a)
- Membrane attack complex (C5b-C9)
156
Wat zijn de effector functies van complement?
- Membrane attack complex: C5b-9
- Opsonine en immuuncomplex opruimen: C3b
- Anafylatoxinen: C5a, C3a
157
Beschrijf de MAC functie van complement?
-Zorgt voor de lysis van de bacterie/ microbe.
-Terminal pathway: C5 gesplitst in C5a en C5b. C5b gebonden door C6, 7, 8, 9 en een aantal extra C9 moleculen in porie orientatie in membraan waardoor cel gaat lekken.
-Bv: door binding anti-RBC aan ery’s kan het vrije complement binden en een MAC vormen→ hemolytische anemie
158
Beschrijf de opsonine functie van complement?
C3b bindt aan bacterie→ bindt aan complement receptor CR op macrofaag→ opgenomen
159
Beschrijf de anafylatoxinen functie van complement?
C5a, C3a, (C4a):
- Snelle werking
- Aanmaak van ontstekingsmediatoren: oplosbare moleculen die zorgen voor een reactie bij andere cellen. Degranulatie mestcellen, granulocyten, macrofagen-> uitstoot van vaso-actieve stoffen (o.a. histamine) uit mestcellen en basofielen
- Contractie glad spierweefsel
- Verhoogde vasculaire permeabiliteit
- Chemotaxie fagocyten
- Activatie fagocyten
160
Hoe zorgen anafylatoxinen voor activatie van fagocyten?
productie ROS + cytokines
hogere expressie FcR, C’R
161
Welke routes van activatie van het complement systeem zijn er?
- Klassieke route
- Lectine route
- Alternatieve route
162
Beschrijf de klassieke route van complement activatie
1. C1q bindt aan 6 antistoffen gebonden aan Ag
2. C1r en C1s binden waardoor het complex actief wordt
3. Splitst C2 en C4 in a en b
4. C2a + C4b wordt C3-convertase (covalente bindingen)
5. Splitst C3 in a en b
6. C3a trekt fagocyten aan. C3b binst aan opp pathogeen + splitst C5
163
Beschrijf de lectine route van complement activatie
1. Mannose bindend lectine (MBL) bindt aan glycanen incl. mannose (bv op oppervlak bacterie)
2. MBL + MASP zorgt voor splitsing C2 en C4-> vorming C3 concertase
164
Beschrijf de alternatieve route van complement activatie
1. Spontane splitsing van C3 in a en b op celmembranen of bacteriele oppervlaktes
2. Factor B bindt aan C3b, door factor D omgezet in Bb→ ontstaat alternatief C3-convertase (C3bBb). Door deze route ontstaat amplificatie
165
Wat zijn de remmers van C' activatie?
Humoraal
- C1 protease remmer: remt oa C1 convertase
- Factor H en I: remmen C3bBb
Cellulair
-CD55, CD46 en CR1: remmen C3b
-CD59: remt C8, dus MAC
166
Wat veroorzaakt paroxysnale nachtelijke hemoglobulinurie?
Hb in urine (ochtend meest geconcentreert): ery’s afgebroken door complement systeem doordat ze CD55 en CD59 niet hebben (C remmers). Behandeld met C5 remmer (blokkerend Ab)
167
Wat is de mobiele eenheid van het innate immuunsysteem?
Granulocyten: belangrijk bij innate afweer geinduceerd
168
Beschrijf de mediatoren van een acute ontstekingsreactie
Schade/ micro-organismen:
-Cellulaire effecten (lokaal): activatie endotheel, parenchym en leukocyten-> productie ROS/NO, lipiden (PG), cytokines, chemokines, histamine serotonine
-Humorale effecten doordat systemische mediatoren in circulatie komen-> plasma enzymcascades (stolling, fibrinolyse, kinine, complement)
169
In welke volgorde migreren cellen naar een ontsteking?
Neutrofielen (PMN) kunnen snel migreren, vlak daarna monocyten, daarna lymfocyten. Kinetiek migratie cellen is dus verschillend. Gebruiken om te zeggen hoelang een ontstekingsreactie in een weefsel gebeurt
170
Door welke prikkels worden neutrofielen gerecruteerd?
Door infectie en schade aan weefsel gerecruteerd
171
Hoe worden inflammatoire cellen na triggering van innate R geactiveerd?
Activatie PMN door fagocytose→ zuurstofradicalen→ uitscheiding granulae met enzymen met een antimicrobiele werking die voor bacterie afbraak zorgen
Macrofagen vergelijkbaar maar scheiden dan cytokines uit
172
Wat zijn de functies van de stoffen in de granulae van fagocyten?
-Neutrofiel: anti-bacterieel
-Eosinofiel: anti-parasitair
-(Mestcel), basofiel: vaso-actief
173
Wat zijn NETs?
-Neutrophil EC Traps: neutrofielen kunnen hun eigen DNA uitgooien wat een netwerk vormt die bacterien vangt
-Bestaat uit DNA, histonen, granulae peptiden (defensines) en enzymen (o.a. proteases, MPO)
-Zorgt ervoor dat bacterien ingekapseld raken en niet verder kunnen verspreiden
-Door triggers chromatine PMN gedecondenseerd en uitgegooid door cel
174
Welke soorten NETs zijn er?
-Suicidal NETs (cel sterft)
-Vital NETs (alleen delen DNA uitgescheiden)
-Mitochondrial NETs (mitochondriele DNA uitgescheiden)
175
Hoe zorgen fagocyten voor IC killing?
- Zuurstofradicalen oiv IFN-g
- Enzymatisch: fagolysosoom
- NO
- Fagosoom verzuring
- Bactericide eiwitten
- Cationic peptides
- Nutrient depletie van bv Fe, tryptofaan
176
Beschrijf het proces van macrofaag activatie
1. Rustende macrofaag in weefsel
2. Door IFN-g geprimed
3. Door TNF-a en LPS geactiveerd
4. Lokale milieu bepalend voor sturing macrofagen: M1 of M2
177
Wat zijn M1 cellen?
-Klassiek geactiveerde macrofagen
-Katabool: zorgen voor afbraak en inflammatie
-Geactiveerd door microbiele TLR liganden en IFN-g
178
Wat zijn M2 cellen?
-Alternatief geactiveerde macrofagen
-Anabool: anti-inflammatoir, wondgenezing en fibrose
-Geactiveerd door IL-13 en 4
179
Hoe is neurale sturing betrokken bij het immuunsysteem?
1. Trigger→ macrofagen in milt geactiveerd
2. Maken cytokines→ activeren zenuwuiteinden in milt die naar CZS gaan
3. Feedback, zorgt voor productie neurotansmitters die een remmend effect hebben, ook activatie hypothalamus ax die leidt tot activatie van de bijnier en de vorming van glucocorticoiden die een natuurlijk remmend effect hebben op de afweer
180
Wat zijn de humorale en cellulaire effectormechanismen van het immuunsysteem?
Humoraal: cytokines, chemokines, enzymen, C'
Cellulair: infiltrerende leukocyten, parenchym activatie
