week 10 Flashcards
1
Q
Waarom een endocrien systeem?
A
- Multicellulair organisme
→ Specialisatie van cellen/celsystemen (organen) –> communicatie- 2 belangrijke systemen
→ Zenuwstelsel: netwerk van cellen met uitlopers die contact maken
→ Endocrien systeem: hormonen via bloedsomloop
- 2 belangrijke systemen
2
Q
Wat zijn hormonen?
A
· Circuleren in het bloed
· Werken op doelwitcellen op afstand
· Doelwitcellen reageren op hormonen waarvoor zij receptoren hebben
· Effect afhankelijk van geprogrammeerde respons van de doelwitcel
3
Q
Wat zijn kernreceptoren?
A
Elementen in DNA in kern van een cel die in staat zijn om hormonen te binden en een signaal te genereren na binding van hormoon aan deze receptor
–> hormonen die de celmembraan en kernmembraan kunnen passeren bv steroidhormonen en schildklierhormonen
4
Q
Wat zijn membraan-gebonden receptoren?
A
Bevinden zich op membraan, vaak eiwitten die eraan binden, die niet door membraan kunnen vanwege lading –> binden –> receptor verandert –> signaal afgegeven
5
Q
Wat is endocriene communicatie?
A
via receptoren
6
Q
Wat is paracriene communicatie?
A
communicatie tussen cellen die dichtbuh elkaar zitten –> hormoon afgegeven en direct aan doelwitcel binden
7
Q
Wat is autocriene communicatie?
A
cel die hormoon afgeeft is weer in staat zichzelf te reguleren
8
Q
Wat zijn de belangrijkste endocriene klieren?
A
· (hypothalamus) –> niet klassiek endocrien orgaan
· Hypofyse
· Schildklier
· Bijschildklieren
· Bijnieren
· Testis
· Ovarium
· Pancreas
9
Q
Wat is er bij een hormonaal evenwicht? En bij een hormonale disbalans?
A
Als er een hormonaal evenwicht is dan is er een gezond systeem (homeostase).
Als er hormonale disbalans is dan is er een endocriene ziekte.
10
Q
Wat is acromegalie?
A
tumor hypofyse die groeihormoon aanmaakt
11
Q
Waar bestaat de hypofyse achterkwab uit?
A
Hypofyse achterkwab heeft uitlopers van zenuwcellen en niet klassieke endocriene cellen die hormonen produceren.
12
Q
Waar bestaat de hypofyse voorkwab uit?
A
Hypofyse voorkwab bestaat wel uit kliercellen die hormonen produceren.
13
Q
Welke 2 soorten neuronen zie je in de hypothalamus?
A
In hypothalamus zie je 2 soorten neuronen, met grote en kleine cellichamen.
· Grote bereiken met grote uitlopers hypofyse achterkwab, daar aan bloedbaan afgegeven
· Kleine bereiken met korte uitlopers bloedbaan en gaat zo naar hypofyse voorkwab
14
Q
Welke cellen heb je in de hypofyse voorkwab en wat produceren ze?
A
In de hypofyse voorkwab heb je cellen die specifiek 1 hormoon produceren.
· 50% produceert groeihormoon (somatotrope cellen)
· 15% produceert prolactine (lactotrope cellen)
· 20% produceert ACTH (corticotrope cellen)
· 5% produceert TSH (thyrotrope cellen)
· 10% produceert LH en FSH (gonadotrope cellen)
15
Q
Wat gebeurt er bij prolactine?
A
Prolactine wordt constant door dopamine productie in de hypothalamus onderdrukt. Op het moment dat er prolactine nodig is, wordt er minder dopamine geproduceerd.
Oxytocine wordt ook geactiveerd bij die zoogreflex.
16
Q
Welke hormonen worden uitgescheiden via de hypofyse achterkwab?
A
Hormonen die worden uitgescheiden via de hypofyse achterkwab (neurohypofyse of hypofyse achterkwab)
· Vasopressine = ADH, stimuleert reabsorptie van water in de nierbloeddruk
· Oxytocine: baarmoeder contractie (partus), borstklier bij zogen, man (??)
17
Q
Welke hormonen worden ‘s nachts afgegeven en welke vooral in de ochtend?
A
Prolactine en GH vooral ‘s nachts afgegeven en ACTH en TSH vooral in ochtend
Dus afgifte van GH, PRL, TSH en ACTH in relatie met circadiaan ritme en slaap
–> om receptoren gevoelig te houden voor de hormonen
Cortisol is ook hoog in ochtend en laag middernacht
18
Q
Hoe bevindt het grootste deel van de hormonen zich in de circulatie?
A
Grootste deel hormoon is in circulatie gebonden aan bindende eiwitten, klein deel is vrij hormoon (biologisch actief).
Hormoon wordt gebonden minder makkelijk uitgescheiden.
19
Q
Waar leidt pilgebruik toe?
A
Pilgebruik leidt tot stimulatie hoeveelheid bindend eiwit –> vrij hormoon neemt voor paar uur af –> meer hormonen produceren voor toenemen hoeveelheid vrij hormoon –> meer totale hoeveelheid hormoon, terwijl niks aan de hand
20
Q
Wat wordt sneller geklaard: T4 of T3?
A
T4 langzaam uit lichaam geklaard, T3 snel.
21
Q
Wat zijn de lagen van de bijnierschors (van buiten naar binnen)?
A
- Zona glomerulosa –> maakt aldosteron
- Zona fasciculata –> maakt cortisol
- Zona reticularis –> maakt bijnier androgenen DHEA/androstenedione
22
Q
Wat wordt er in het bijniermerg geproduceerd?
A
Bijniermerg worden adrenaline en noradrenaline geproduceerd.
23
Q
Welke zones in de bijnier worden door ACTH gestimuleerd?
A
ACTH stimuleert zona faciculata en zona reticularis (cortisol en androgenen) en nauwelijks zona glomerulosa (nauwelijks invloed op productie aldosteron).
–> aldosteron door angiotensine gestimuleerd
24
Q
Wat is cholesterol voor de bijnierhormonen?
A
Cholesterol is de basisbouwsteen voor de productie van alle bijnierschors hormonen, dus bouwsteen voor steroid productie in bijnierschors–> cortisol, aldosteron en androgenen
–> specifieke omzettingsstappen gemedieerd door specifieke enzymen, ofwel gelokaliseerd in mitochondria of endoplasmatisch reticulum bijnierschorscellen
25
Waar komt het cholesterol in de bijnier vandaan?
80% cholesterol komt van circulatie, verpakt in LDL deeltjes.
20% kan bijnierschors zelf maken vanuit acetyl CoA.
26
Wat is STAR?
STAR is een eiwit dat ervoor zorgt dat cortisol gebonden wordt en over mitochondriaal membraan heen kan --> transporteert het naar binnenste mitochondrien --> daar kan omzetting plaatsvinden
27
Waar komt aldosteron synthase voor?
Aldosteron synthase komt alleen in zona glomerulosa voor en daar bevindt zich niet CYP17.
Binnenste laag heeft nog eiwt b5 dat samen met CYP17 ervoor zorgt dat precursors in het rechter stuk kunnen worden omgezet --> DHEA en androsteendion
28
Veel cortisol nodig?
Vasopressine meedoen in productie ACTH in hypofyse voorkwab
29
Waar kan CRH aan binden?
CRH bindt aan CRH-R op hypofyse voorkwab --> membraan receptor
30
Waar kan ACTH aan binden?
ACTH kan binden aan ACTH-R op membraan bijnierschors--> G-eiwit gekoppelde receptor
31
Hoe gaat de regulatie van de cortisol afgifte?
* ACTH (hypothalamus-hypofyse-bijnier-as)
* Stress
→ Verwonding, ziekte, lage temperatuur, langdurige emotionele stress, emotionele stimuli
* Biochemische stress (hypoglycaemie)
32
Wat zijn de kenmerken van cortisol?
* Glucocorticoid
* Beïnvloedt glucose, eiwit en vet metabolisme
→ Remming eiwit synthese in weefsels
→ Stimulering gebruik van vetzuren als energiebron en verlaging gebruik van glucose
→ Stimulering van de lever tot glucose aanmaak (gluconeogenese) en verhoging bloed glucose spiegel
33
Wat zijn de metabole effecten van cortisol in vet?
Vet
· Verlaagde insuline gevoeligheid
· Verlaagde verestering vetzuren
· Verhoogde lipolyse
· Verhoogde glucose spiegel
34
Wat zijn de metabole effecten van cortisol in de skeletspier?
Skeletspier
· Verlaagde insuline gevoeligheid
· Verlaagde eiwit synthese
· Verhoogde eiwit afbraak
· Verhoogde glucose spiegel
35
Wat zijn de metabole effecten van cortisol in de lever?
Lever
· Verlaagde insuline gevoeligheid
· Verhoogde glycogenolyse
· Verhoogde gluconeogenese
· Verhoogde glucose spiegel
36
Wat zijn de kenmerken van cortisol in de circulatie?
· Voor 95% gebonden aan transcortine (CBG) en albumine
· Voornamelijk gemetaboliseerd in de lever (reductie dubbele bindingen) en nier (oxydatie 11 beta-hydroxylgroep)
37
Waar leidt aldosteron toe?
Aldosteron leidt via zouthuishouding tot verhoogde bloeddruk --> minder renine productie --> minder angiotensine II --> minder aldosteron
38
Wat voor effect heeft kalium op de aldosteron productie?
Kalium heeft een stimulerend effect op aldosteron productie
Meer aldosteron --> meer natrium vastgehouden --> minder kalium --> aldosteron productie neemt af
39
Hoe gaat de regulatie van aldosteron afgifte?
- (ACTH)
- verhoging plasma kalium
- angiotensine II
--> juxtaglomerulaire cellen geven renine af
--> renine zet angiotensinogeen om in angiotensine I
--> omzetting angiotensine I in angiotensine II door ACE
--> angiotensine II stimuleert de bijnier tot afgifte aldosteron
--> aldosteron werkt op de nier
40
Wat zijn de kenmerken van aldosteron?
· Mineralcorticoid
· Reguleert concentratie Na+ en K+
→ Nier houdt Na+ vast
→ Nier scheidt K+ uit
· Reageert op veranderingen in de samenstelling van plasma (extracellulair K+)
· Is gekoppeld aan het RAAS systeem van de nier
Cortisol en aldosteron lijken op elkaar en zijn in staat aan elkaars receptoren te binden.
Aldosteron zal nauwelijks invloed hebben op cortisol receptor omdat er veel minder aldosteron is in het bloed.
41
Wat doet 11 beta HSD II?
HSDII kan cortisol omzetten in inactief cortison --> gebeurt in nier --> kan daardoor niet binden aan mineralocorticoid receptor --> geen invloed op bloeddruk
Tenzij er heel veel cortisol aanwezig is
42
Waar zorgt prednison voor?
Prednison (lijkt op cortisol) leidt tot daling van ACTH --> cortisol omlaag en bijnierandrogeen productie omlaag, aldosteron blijft gelijk (niet beïnvloed)
Dus als je veel prednison geeft dan verminderde stress respons.
--> rustig op- en afbouwen
43
Wat zijn de kenmerken van het bijniermerg?
Bijnier medulla (merg) (sympatisch zenuwstelsel)
· Afgifte van adrenaline en noradrenaline
· Stimulatie door:
→ Angst
→ Boosheid
→ Stress
→ Bloeding
→ Hypoxie
→ Hypoglycaemie
44
Wat is er aan de hand bij het syndroom van Cushing?
Bij het syndroom van Cushing wordt er een teveel van cortisol gemaakt.
45
Welke 2 vormen van Cushing's syndroom zijn er?
* ACTH-afhankelijk:
→ Hypofyse adenoom 80%
→ Ectopische ACTH productie 20%
* ACTH-onafhankelijk: teveel aan cortisol op bijnier niveau, maar niet gedreven door ACTH (onderdrukt ACTH)
→ Bijnier adenoom
→ Bilaterale bijnier hyperplasie
→ Bijnier carcinoom
46
Wat is de morbiditeit van syndroom van cushing?
· Verandering in lichaamssamenstelling
→ Veranderde vet distributie
→ Spier en huid atrofie
→ Osteoperose
· Endocriene veranderingen
→ (secundaire) Hypothyreoïdie
→ Hypogonadisme
→ Verhoogde/overproductie bijnier androgenen --> haargroei en acne
· Neuropsychiatrische veranderingen
→ Depressie
→ Psychose
→ Aangetast geheugen
→ Insomnia
· Metabool syndroom --> kenmerken van metabool syndroom --> verhoogd risico op hart en vaatziekten
→ Centrale obesitas
→ Hypertensie
→ Diabetes mellitus
→ Dyslipidaemie
· Hypercoagulabiliteit --> verhoogde stollingsneiging leidend tot…
→ Diepe veneuze trombose
→ Longembolie
Onbehandeld syndroom van Cushing is de 5 jaars overleving 50%
Presentatie is heel heterogeen bij syndroom van Cushing.
47
Wat is de diagnostiek bij het syndroom van Cushing?
· Vaststellen van hypercortisolisme
→ Wanneer evalueren?
→ Hoe evalueren?
· Differentieren van pseudo-Cushing syndroom
· ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing
→ Differentieren tussen hypofysaire en ectopische oorzaak
48
Wanneer screenen voor het syndroom van Cushing?
· Aanwezigheid van meerdere en progressieve symptomen
· Ongebruikelijke symptomen in relatie tot de leeftijd
· Therapie-resistente DM en/of hypertensie
· Patiënten met een bijnierincidentaloom (per toeval vastgestelde bijniertumor)
· Kinderen met groeiretardatie
49
Wat zijn eerstelijns screeningstesten voor CS?
· Cortisol excretie in 24 h urine
→ 2-3 verzamelingen
→ Beperkte sensitiviteit
→ Niet als enige test gebruiken
· 1 mg dexamethason (kunstmatig cortisol) suppressie test: 11:00 's avonds nemen, zou 's ochtens voor 9:00 tot lage cortisol waarde leiden, bij CS zal het boven 50 nmol/L liggen (kan ook verstoord worden door pilgebruik)
→ Cut off waarde: 50 nmol/L (1,8 microgram/dL)
· Middernachts speeksel cortisol concentratie
→ Wordt niet beïnvloed tot CBG waarden (kan je gebruiken bij pilgebruik)
→ Hoge sensitiviteit en specificiteit
→ Pitfalls: bloed contaminatie, shiftwerk, leeftijd, co-morbiditeit
50
Wat is pseudo-cushing syndroom?
hypofyse-bijnier-as is geactiveerd, maar wordt geactiveerd door andere oorzaak dan hypofysetumor of bijniertumor, dus wel hoge cortisol
Mensen met pseudo-cushing syndroom kunnen dezelfde klinische kenmerken hebben als mensen met een syndroom van Cushing.
Middernachts speeksel cortisol concentratie kan helpen met differentieren, want pseudo-cushing wel dag- nachtritme.
51
Wat kunnen de oorzaken zijn van pseudo-cushing?
Classificatie van hypercortisolisme (oorzaken van pseudo-cushing)
· Chronische stress
· Chronische ziekte
· Psychiatrische ziekten
→ Manische depressie
→ Anorexia nervosa
→ OCD
· Alcohol abuses
· Alcohol en drugs onttrekking
· Diabetes mellitus
· Centrale adipositas
· Nierinsufficiëntie
· Zwangerschap
· Ondervoeding
· Glucocorticoid resistentie
52
Wat is het verschil tussen de ziekte en het syndroom van Cushing?
Ziekte van Cushing = hypofysetumor die het veroorzaakt
Syndroom van Cushing = omvat alle oorzaken van Cushing
53
54
Hoe gaat de differentiatie van ACTH-afhankelijk Cushing syndroom?
· Eerst MRI van de hypofyse maken: afwijking groter dan 6 mm dan oorzaak van ACTH overproductie
· Bilaterale sinus petrosus inferior sampling (BSPIS) bij: --> katheter in vene in de buurt van hypofyse --> ACTH meten
→ Hypofyse laesie < 6 mm
→ Niet zichtbaar hypofyse adenoom
55
Wat zijn de meest voorkomende vormen van ectopische ACTH productie?
Meest voorkomende vormen van ectopische ACTH productie zijn neuroendocriene tumoren --> PET scans kunnen dit detecteren
56
Wat kunnen de acute complicaties zijn van ectopisch ACTH syndroom?
Acute complicaties ectopisch ACTH syndroom --> cortisolproductie vaak veel hoger dan bij andere oorzaken van Cushing
· Infecties
→ Ernstige sepsis
→ Opportunistische infecties
· Thromboembolische complicaties
· Ernstige hypertensie en hypokaliemie (want cortisol werkt op MR receptor)
· Psychiatrische complicaties
57
Wat is de behandeling van de ziekte van Cushing?
Zonder bijnieren geen cushing, enige plek waar cortisol wordt gemaakt.
· Transsphenoïdale adenomectomie is erste keus behandeling (verwijderen hypofyseadenoom)
· Remissie % na chirurgie varieert tussen 60-90%, echter recidief kans tot 25%
· Recidief na transsphenoïdale adenomectomie:
→ Microadenoom:
- 5-10% na 5 jaar
- 10-20% na 10 jaar
→ Macroadenoma:
- 12-45% na 1,5 jaar
· Tweede transsphenoïdale operatie
→ Lagere kans op remissie
→ Risico op hypopituitarisme
· Radiotherapie
→ Remissie bij 60-80%
→ Lange periode voordat remissie bereikt wordt (12-24 maanden)
→ Vaak ontwikkeling hypopituitarisme
· Bilaterale bijnierextirpatie (bijnier weghalen)
→ Onmiddelijk controle hypercortisolisme
→ Levenslange gluco- en mineralocorticoid substitutie
→ Risico op acute bijnierinsufficiëntie
58
Wat zijn de drug targets voor de behandeling van de ziekte van Cushing?
· Somatostatine en dopamine agonisten remmen ACTH productie want werken op hypofyse adenoom
· Ketoconazole, etomidate, metyrapone, mitotane remmen cortisolproductie, door enzymen te remmen in bijnier
· Glucocorticoid receptor antagonisten gaan effecten cortisol op weefselniveau tegen
59
Waar hangt de keuze voor medicatie bij ziekte van Cushing vanaf?
· Patiënt kenmerken
· Ernst van hypercortisolisme
· Drug efficacy, bijwerkingen
· Beschikbaarheid en kosten
60
Waar zijn de cortex en de medulla van de bijnier van afkomstig?
Cortex is van mesoderm afkomstig, medulla van neural crest.
61
Wat gebeurt er bij hyperplasie in endocriene organen in het algemeen?
Onder controle van hypothalamus-hypofyse-endocriene klier as
Feedback loops:
* Hormoonproductie uit eindorgaan remt hypofyse & hypothalamus; als hormoonspiegel daalt verdwijnt remmende werking
In geval van hyperplasie: ACTH overproductie of tekort aan eindhormoon --> nieuw evenwicht ingesteld
Hyperplasie is reversibel: normaliseert de hormoonspiegel dan normaliseert het orgaan
62
Wat is neoplasie?
autonome groei. Groei die niet meer terugkoppelbaar is/niet meer gevoelig voor feedbacksignalen en geen mogelijkheid heeft tot regressie
Neoplasie = tumor in de klinsiche praktijk
--> op basis van klinisch gedrag goedaardig of kwaadaardig
63
Wat is de microscopie van de bijnierschors (van buiten naar binnen)?
* Glomerulosa laag: produceert mineralocorticoid aldosteron
* Fasciculata laag: lange bundels van spons-achtige cellen (veel vetdruppels) die cortisol produceren
* Reticularis laag: kleinere cellen en minder vetdruppels. Produceren androgenen en
oestrogenen.
64
Wat zijn de kenmerken van de bijniermerg?
* Nestjes van basofiele cellen (chromaffiene cellen)
* Productie van catecholamines (adrenaline en noradrenaline)
* Nestjes van chromaffiene cellen omgeven door sustentaculaire cellen (zustercellen)
* Soms verdwaalde ganglioncellen --> direct contact met centrale zenuwstelsel
65
Wat is het verschil tussen een adenoom en hyperplasie?
Adenoom is op een plek een afwijking, bij hyperplasie hele orgaan afwijkend.
Architectuur verstoord past bij adenoom.
66
Wat kunnen de oorzaken zijn van de overproductie van androgenen?
Congenitale adrenale hyperplasie (CAH):
* Groep erfelijke aandoeningen met defect in enzym betrokken bij steroid biosynthese (meestal cortisol). Bv 21 hydroxylase deficiëntie. Reflectoire ACTH stijging stimuleert androgeen productie.
Neoplasie met viriliserende kenmerken:
* Eerder carcinoom dan adenoom
* Zeer zeldzaam
67
Wat voor oorzaken kunnen er zijn voor de overproductie van cortisol?
1 exogene oorzaak (meest voorkomende, gebruik steroiden, iatrogeen) en 3 endogene oorzaken (ACTH producerende adenoom in hypofyse meest voorkomend, bijnier cushing, paraneoplastisch cushing)
68
Wat kunnen de oorzaken zijn van adrenale insufficiëntie / hypofunctie schors?
Acuut:
* Waterhouse-Friderichsen syndroom:
→ Bilaterale bijnierbloeding bij kinderen met daverende sepsis
* Plots stoppen met langdurig corticosteroïd gebruik
Chronisch (ziekte van Addison):
* Auto-immuun adrenalitis --> lymfocyten die schors kapotmaken
* Infecties (tuberculose, fungaal, HIV)
* metastasen
69
Wat is een incidentaloom?
zwellingen bij toeval op imaging gevonden op bijnier
--> 'stille' gezwellen kunnen heel groot worden
70
Wat zijn de kenmerken van bijnierschors neoplasma?
* Frequentie van adenomen (benigne) zijn veel hoger dan die van carcinomen (maligne)
* Macroscopisch en microscopisch onderscheid tussen adenomen en carcinomen is moeilijk
Maar: bijnierschorscarcinomen kunnen metastaseren en hebben een slechte prognose
71
Wat zijn de vuistregels voor het onderscheid van adenoom vs carcinoom?
* Gewicht: carcinoom > 100 g, adenoom < 50 g
* Grootte: carcinoom > 5-6 cm, adenoom < 5 cm
* Classificatie systeem obv histologische kenmerken
* Enige definitieve criterium voor maligniteit is metastasen of invasie in aangrenzende organen
72
Wat zijn de kenmerken van bijnierschorscarcinomen?
Bijnierschorscarcinomen zien er microscopisch 'wilder' uit obv kernatypie, atypische mitosen en necrose
Schorscarcinomen kunnen hele uitgesproken atypie hebben: 'anaplasie'
73
Wat zijn de kenmerken van neoplasieën van het bijniermerg?
* Feochromocytoom
→ Catecholamine-producerende tumor (hypertensie!)
→ Kan ook buiten de bijnier voorkomen (paraganglioom)
→ Meestal benigne (10-15% maligne)
→ 2-8/1.000.000 per jaar (40-130 patiënten per jaar in NL)
→ In circa 30% erfelijke aanleg of onderdeel van syndroom
* Neuroblastoom
→ Meest voorkomende extra-craniale tumor bij kinderen
74
CRH, ACTH, TRH en TSH werken op ... receptor
Cortisol en T4(T3) op ... receptor
CRH, ACTH, TRH en TSH werken op membraan receptor
Cortisol en T4(T3) op kernreceptor
75
Wat zijn de kenmerken van GPCRs?
GPCRs: (G-eiwit gekoppelde receptoren)
* Grootste, veelvoorkomende en meest veelzijdige familie van membraan receptoren
* Doelwit voor medicijn ontwikkeling
76
Welke domeinen zitten er op GPCRs?
* Hormoonbinding
→ Affiniteit
→ Specificiteit
* Transmembraan --> bestaat uit 7 transmembraan domeinen, 3 intra en 3 extracellulaire loops
→ Verankering
* Transductie
→ Geeft signaal door
77
Wat zijn de eigenschappen van ACTH?
· Peptide geproduceerd door klieving uit: POMC
· Ca. 4,5 kDa
78
Wat zijn de eigenschappen van TSH?
· Glycoproteine hormoon
· Ca. 30 kDa (groot!), geglycolyseerd
· Familie: TSH, FSH, LH, hCG
· Twee subunits: alpha en beta
· Alpha-subunit gemeenschappelijk (in familie)
· Beta-subunit is hormoonspecifiek
79
Hoe binden smaakstoffen, grotere moleculen en nog grotere moleculen aan GPCRs?
Smaakstoffen binden in de receptor zelf.
Grotere moleculen binden aan extracellulaire loop samen met intracellulaire loop.
Nog groter molecuul bindt met name aan extracellulaire loop.
80
Wat gebeurt er na activatie van het eiwit?
Na activatie splitsen subunits van het eiwit.
Alle alpha subunits binden een GTP eiwit.
81
Hoe gaat de ACTH en TSH signaaltransductie?
ACTH --> MC2R --> Gs --> adenlylyl cyclase --> cAMP --> protein kinase A --> fosforylering en genregulatie --> cortisol
TSH --> TSH receptor --> Gs --> adenlylyl cyclase --> cAMP --> protein kinase A --> fosforylering en genregulatie --> T4
82
Wat gebeurt er bij activatie van GPCRs?
Er vindt in de activatie uitwisseling plaats van GDP voor GTP.
Inactief heeft het GDP gebonden.
83
Waar zorgt adenylyl cyclase voor?
Adenylyl cyclase zorgt evoor dat ATP wordt omgezet in cAMP --> omgezet in protein kinase A --> naar kern --> bepaalde genen aan of uit zetten
Maar cAMP is dus de second messenger
Adenylyl cyclase
· Enzym ('effector')
· Zet ATP om in cAMP, cAMP concentratie stijgt
· cAMP activeert protein kinase A
· Protein kinases: fosforyleren eiwitten
· cAMP: labiel en afbraak door phosphodiesterases
84
Welke subunits bevat protein kinase A?
Protein kinase A (cAMP-afhankelijk protein kinase)
· 2 regulatoire subunits (daar bindt cAMP aan)
· 2 catalytische subunits (zorgt voor fosforylering eiwitten)
85
Wat doet Gs (Galphas)?
· Stimuleert adenylyl cyclase
· cAMP concentratie omhoog
· Activeert protein kinase A
86
Wat doet Gi?
- remt adenlylyl cyclase
- cAMP concentratie omlaag
- remt protein kinase A
87
Wat doet Gq?
- stimuleert fosfolipase C (PLC)
- Ca2+ en DAG concentratie omhoog
- protein kinase C
88
Wat doet G12/G13?
- RhoGEF
- Rho actief
- Rock
89
Wat doet IP3?
IP3 zorgt dat calciumkanalen openen wat leidt tot meer calcium wat leidt tot activatie van protein kinase C.
90
Wat zijn de kenmerken van mutaties in MC2R?
· Inactiverend: familiaire cortisol deficiëntie
· Activerend: niet bekend
· Alternatief gen: MRAP (nodig voor activatie MC2R, hier kunnen ook mutaties in voorkomen waardoor MC2R niet werkt)
91
Wat zijn de kenmerken van mutaties in de TSH receptor?
· Inactiverend: hypothyreoïdie
· Activerend: hyperthyreoïdie, adenoom
→ Constitutief actieve TSH receptor (actuef zonder TSH)
92
Wat zijn de kenmerken van mutaties in Gs?
· Inactiverend: multipele hormoon resistentie (ziekte heet: pseudo-hypoparathyreoïdie) (ook obesitas)
· Activerend: McCune-Albright syndroom (botdystrofie, endocriene tumoren, zoals schildklier)
93
Wat is er aan de hand bij Carney complex?
Inactiverende mutatie in regulatoire subunit van PKA --> catalytische subunit kan niet meer inactief gemaakt worden
94
Wat is er aan de hand bij bijnier hyperplasie/adenoma?
Inactiverende mutatie in phosphodiesterase --> cAMP kan niet afgebroken worden --> PKA langer geactiveerd of activerende mutatie in catalytische subunit van PKA
95
Hoeveel medicijnen werken op een GPCR eiwit?
Meer dan 50% van alle bestaande medicijnen werkt op een GPCR eiwit
96
Wat doet een agonist bij een G-eiwit gekoppelde receptor?
· Bindt met hoge affiniteit aan de receptor
· Induceert signaaltransductie met hoge effectiviteit
97
Wat doet een partiële agonist bij een G-eiwit gekoppelde receptor?
· Bindt met variabele affiniteit aan de receptor
· Induceert signaaltransductie, maar met variabele effectiviteit
98
Wat doet een inverse agonist bij een G-eiwit gekoppelde receptor?
· Bindt bij voorkeur aan receptor met inactieve conformatie
· Remt basale of constitutieve activiteit van receptor
99
Wat doet een antagonist bij een G-eiwit gekoppelde receptor?
· Bindt receptor, maar induceert geen signaaltransductie
· Competitie met endogene ligand
100
Wat doet het hinge domein van een kernreceptor?
Hinge bindt DNA bindend domein aan ligand bindend domein.
100
Wat zijn de kenmerken van kernreceptoren?
* Eiwitten die zich in de kern bevinden
* Transcriptie factoren
* Ligand afhankelijk
* Ligand binding leidt tot conformatie verandering
101
Wat doet het A/B: AF1 domein van een kernreceptor?
- ligend-onafhankelijke transactivatie
- transactivatie functie 1 (AF1)
102
Wat doet het DBD domein van een kernreceptor?
- DNA binding
- dimerizatie
DNA bindend domein is onderdeel van de receptor en bindt aan het DNA.
103
Wat doet het E: LBD, AF2 domein van een kernreceptor?
- ligand binding
- coregulator binding
- transactivatie functie 2 (AF2)
- dimerizatie
- kernlocalizatie
104
Wat zijn de eigenschappen van het ligand bindend domein (LBD)?
* Hormoon specifiek en hoge affiniteit
* Structuur: dynamisch, conformatieveranderingen
* Binding pocket bestaat uit specifieke aminozuren
* 'kooi' van 12 helices, muizenval, ca 250 aminozuren: helix 3 en helix 12 zijn heel belangrijk bij de binding van zo'n ligand. Met name helix 12 klapt een soort van over de ligand heen als een soort muizenval
105
Wat zijn de eigenschappen van het DNA bindend domein?
* Receptor-specifiek en hoge affiniteit voor DNA
* Structuur dynamisch, conformatieverandering
* DNA herkenning door 3 aminozuren
* 3D structuur: 3 alfa helices, met 2 Zn clusters (2 zinkvingers)
* Ca. 70 aminozuren, veel Arg en Lys
* Dimerisatie motief
106
Waar bindt het DNA bindend domein specifiek aan en wat is dat?
DNA bindend domein bindt aan hormoon respons element --> specifieke basenparen bepalen of het DNA kan binden aan de kernreceptor
Interactie van kernreceptor met specifieke DNA sequentie: hormoon respons element
107
Wat zijn de eigenschappen van hormoon respons elementen (HRE)?
* Korte sequentie in/nabij promotor regio of enhancer regio van gen
→ 5' van transcriptie start site (TSS)
→ Bindt specifieke transcriptie factoren
* Meestal 2 korte herhaalde DNA sequenties (consensus, repeats van 6 bp), gescheiden door variabele sequentie van 3bp
→ Receptor afhankelijke consensus sequentie
· Repeats zijn direct of omgekeerd
· Elke half site wordt herkend door een DBD van 1 receptoreiwit in een hormoon receptor dimeer
Volledige HRE is 2x 6 basenparen
108
Waar bevindt de schildklierreceptor zich en waar de glucocorticoid receptor?
Schildkliereceptor bevindt zich al op het DNA, de GR nog niet.
109
Wat zijn de kenmerken van de doelwit cel voor cortisol?
· Activatie --> door cortisol, met coactivatoren
· Cortisol bindt aan receptor in cel en ze gaan zo naar de kern en naar het DNA
110
Aan welke criteria voldoen coactivatoren?
· Interactie met ligand-gebonden receptor
· Versterken van de activatorfunctie van de receptor
· Intrinsiek vermogen om transcriptie te activeren
· Dissociatie van receptor na dissociatie van het hormoon
111
Wat zijn de 3 manieren voor T3R om aan DNA te binden?
- homo-dimeer
- mono-meer
- hetero-dimeer met RXR
Meest voorkomende is met RXR.
112
Wat zijn de kenmerken van de doelwit cel voor T3?
· Repressie --> door corepressors: geen T3 (receptor inactief houden in kern)
· Activatie --> door T3, met coactivatoren, repressor laat los --> transcriptie kan geactiveerd worden
113
Aan welke criteria voldoen co-repressors?
· Interactie met de onbezette receptor
· Versterken van de repressor functie van de receptor
· Intrinsiek vermogen om transcriptie te onderdrukken
· Dissociatie van de receptor na binding hormoon
114
Wat zijn de verschillen tussen cortisol en T3?
Cortisol
· Glucocorticoid receptor
· Diffusie
· Receptor translocatie naar kern na binding van ligand
· Receptor vormt meestal homodimeer (kan ook monomeer en heterodimeer)
T3
· T3 receptor
· Membraan transporter
· Receptor dimeer op DNA
· Receptor vormt meestal heterodimeer (met RXR) (kan ook monomeer en homodimeer)
115
Wat is de diversiteit van de T3 werking?
· Weefsel-specifieke expressie van TRalfa en TRbeta
· Variabele heterodimerisatie met RXRalfa, RXRbeta, RXRgamma
· Interactie van TRE (hormoon respons element) met een monomeer, dimeer of heterodimeer
· Variabele samenstelling van het coactivatorcomplex
· Bijdrage andere weefselspecifieke transcriptiefactoren
116
Wat doet een agonist bij kernreceptoren?
· Activatie transcriptie
· Conformatie verandering van de receptor ten gunste van coactivator binding
117
Wat doet een antagonist bij kernreceptoren?
· Geen effect op transcriptie
· Blokkeert effect van agonist door competitieve binding
· Conformatie verandering van receptor ten gunste van corepressor binding
118
Wat doet een inverse agonist bij kernreceptoren?
· Remt basale of constitutieve activiteit van kernreceptor
119
Wat zijn selectieve receptor modulators?
· Agonist werking in sommige weefsels en antagonist werking in andere weefsels
· Conformatie verandering van receptor, een balans tussen agonisme en antagonisme werking. Richting balans is afhankelijk van concentratie coactivatoren en corepressors.
Kernreceptoren zitten op heel veel plekken in het lichaam, dus daarom kijken we naar dit bij kernreceptoren.
120
Wat zijn de klinische verschijnselen bij patiënten met primaire bijnierschorsinsufficiëntie?
* Gewichtsverlies
* Hyperpigmentatie
* Hypotensie
* Orthostatische hypotensie (lage bloeddruk bij opstaan) --> door tekor aldosteron productie
* 'zouthonger'
* Vitiligo
* Moeheid
* Spierzwakte
* Anorexie
* Psychische klachten (depressie)
* Misselijkheid en braken
* Buikpijn
121
Waarom krijg je hyperpigmentatie bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie?
POMC is voorloper ACTH en je krijgt ook MSH (melanocyten stimulerend hormoon), dus weinig ACTH dan meer POMC maken dus ook meer MSH --> meer pigment aanmaken --> hyperpigmentatie
122
Wat zijn de oorzaken van primaire bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison)?
* Pasgeborene
→ Bijnierhypoplasie
* Jongeren - jong volwassenen
→ Autoimmuun
→ X-gebonden
→ Adrenoleukodystrofie
→ TBC
* Volwassenen
→ Autoimmuun
→ TBC
→ Metastases
→ Bloedingen
→ AIDs
* In het algemeen (westerse wereld)
→ TBC: 20%
→ Autoimmuun: 75%
Als meer dan 90% van bijnieren kapot is dan pas treden er symptomen op
123
Wat zijn de klinische verschijnselen bij patiënten met secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?
· Gewichtsverlies
· Moeheid
· Spierzwakte
· Anorexie
· Psychische klachten (depressie)
· Misselijkheid en braken
· Buikpijn
POMC productie is helemaal uitgevallen bij secundaire bijnierschorinsufficiëntie dus geen hyperpigmentatie en geen aldosteron tekort dus geen orthostatische hypotensie.
124
Wat zijn de oorzaken van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?
· Hypofysepathologie
· Hoofd trauma
· Geïsoleerde ACTH deficiëntie (heel zeldzaam, ACTH producerende cellen alleen uitgevallen)
· Onttrekken van corticosteroïden na langdurige gebruik --> meest voorkomende oorzaak, doen we dus zelf
125
Wat zien we bij laboratoriumonderzoek bij patiënten met primaire bijnierschorsinsufficiëntie?
· Elektrolyt stoornissen: hyponatriëmie en hyperkaliëmie
· Hypercalciëmie (want cortisol remt osteoclasten, dus meer osteoclasten bij laag cortisol, dus meer botafbraak, dus meer calcium komt vrij)
· Hypoglycemie
· Anemie
· Eosinofilie, lymfocytose (want cortisol geeft celdood van deze)
· Hoog ACTH, laag cortisol
126
Wat zijn biochemische testen voor primaire bijnierschorsinsufficiëntie?
· synACTHen test
ACTH geven --> cortisol zou moeten stijgen
Als er geen respons is op stimulatie dan insufficiëntie
127
Wat zou de normale respons zijn van de synacthentest?
Normale respons
· Basale of gestimuleerde waarde > 525 nmol/L
· Delta cortisol > 190 nmol/L
128
Welke biochemische testen kan je gebruiken bij secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?
Bij secundaire bijnierschors insufficiëntie kan je ook synacthentest gebruiken omdat bijnieren ACTH nodig hebben en dus na een tijdje minder goed gaan werken, maar de echte testen zijn insuline tolerantietest en metopirontest.
129
Wat doen we bij de insuline tolerantie test?
Cortisol speelt een rol bij de counter-regulatie bij hypoglycaemie.
Bij insuline tolerantie test geven we insuline --> hypoglycaemie --> cortisol meten
Niet heel prettig voor mensen
130
Wat zijn de kenmerken van de metopiron test?
Metopiron remt laatste stap in cortisol productie --> remt 11 beta hydroxylase
11-desoxycortisol waarde zou moeten stijgen, want ACTH zou omhoog moeten gaan door hypofyse
Grens is 200 nmol/L
131
Wat is de therapie van primaire bijnierschorsinsufficiëntie?
· Equivalent van 15-30 mg hydrocortison per dag verdeeld in 2 a 3 doses
· 9alfa-fludroscortison: 0,1 mg
· Vrouwen: DHEA (dehydro-epiandrosteron, bij vrouwen belangrijkste bron van androgenen): 50 mg per dag
132
Wat is de therapie van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?
· Equivalent van 15-20 mg hydrocortison per dag verdeeld in 2 a 3 doses
· Vrouwen: DHEA: 50 mg per dag
133
Wat is de normale cortisol productie (dus hvl cortisol/hydrocortison moet je geven in deze stress situaties?
· Bij kleine chirurgische ingrepen:
· Bij grote chirurgische ingrepen:
· Bij critical illness (IC):
· Bij kleine chirurgische ingrepen: 50 mg/dag
· Bij grote chirurgische ingrepen: 75-150 mg/dag
· Bij critical illness (IC): 200-300 mg/dag
134
Wat doet cortisol?
Cortisol stimuleert de respons van de vaatwand op stoffen die vasoconstrictie geven en remt stoffen die vasodilatatie geven. Het stimuleert de mineralocorticoid actie en zorgt dus ook voor het behouden van het plasma volume.
135
Wat zijn symptomen van bijnierinsufficiëntie bij ziekte?
· Onverklaarde circulatoire collaps
· Onvoldoende respons op inotropica
· Koorts zonder reactie op antibiotica
· Onverklaarde apathie
· Vitiligo, veranderde pigmentatie
· Hypoglycaemie
· Hyponatriëmie, hyperkaliëmie
· Eosinofilie
136
Wat is de klinische toepassing van corticosteroïden?
· Substitutie:
→ Primaire bijnierinsufficiëntie
→ Secundaire bijnierinsufficiëntie
· Anti-inflammatoire therapie
→ Auto-immuun ziekten
→ Allergie, anafylaxie
→ Post-transplantatie
· Indicaties, behandelingsduur en dosering veelal niet evidence-based
Werkingsmechanisme oa:
· Suppressie van cytokine productie
· Inhibitie lymfocyten proliferatie
· Inhibitie antistof productie
· Inhibitie fagocytose
Toediening:
· Systemisch (oraal, parenteraal)
· Lokaal (huid, inhalaties, klysma) --> vaak minder bijwerkingen
137
Wat kunnen de complicaties zijn van corticosteroïd therapie?
· Acute complicaties
→ Ontregeling (subklinische) DM
→ Vochtretentie
→ Ulcus/gastritis
→ Psychose
· Chronische complicaties
→ Obesitas (romp, gelaat)
→ Huid- en spier atrofie
→ Hirsutisme
→ Hemorrhagische diathese
→ Menstruatiestoornissen
→ Oedeem
→ Depressie
→ DM
→ Osteopenies/osteoperose
→ Glaucoom, catarract
· Suppressie hypofyse-bijnier-as
138
Wat zijn de determinanten van corticosteroïden complicaties?
· Dosering
· Behandelingsduur
· Wijze van toediening
· Individuele gevoeligheid
· Metabolisme glucocorticoïden
139
Wat te doen bij patiënten die corticosteroïden gebruiken en wanneer is de hypofyse bijnier as onderdrukt?
· Suppressie:
→ 20 mg prednison/dag gedurende meer dan 3 weken
→ Klinisch syndroom van Cushing
→ Afbouwschema
→ Stress schema bij koorts, operatie etc
· Geen suppressie:
→ Corticosteroïd gebruik minder dan 3 weken
· Grijs gebied:
→ 10-20 mg prednison/dag gedurende meer dan 3 weken
→ Stress schema bij koorts, operatie etc
140
Wat zijn de oorzaken van hypertensie?
* Essentieel 90%
* Renovasculair 9%
* Endocrien
→ Syndroom van Cushing 0,3%
→ Primair hyperaldosteronisme 0,4%
→ Feochromocytoom 0,2%
141
Wat is het effect van aldosteron in de nier?
toegenomen expressie Na/K pomp
142
Wat is de kliniek van primair hyperaldosteronisme (syndroom van Conn)?
· Hypertensie
· Hypokaliëmie, echter lang niet altijd!
· Verhoogd plasma aldosteron
· Onderdrukt plasma renine
143
Wat zijn de meest voorkomende oorzaken van primair hyperaldosteronisme?
· Bilaterale bijnierhyperplasie 66%
· Aldosteron producerend adenoom 32%
144
Wanneer screenen voor primair hyperaldosteronisme?
· Hypertensie en hypokaliëmie (spontaan/diuretica)
· Ernstige hypertensie (syst > 160 mmHg en/of diast > 100 mmHg)
· Behandeling met 3 of meer antihypertensiva
· Hypertensie op jonge leeftijd
· Bijnierinicdentaloom
· Hypertensieve familieleden van patiënten met primair hyperaldosteronisme (PHA)
145
Hoe gaat de screening voor primair hyperaldosteronisme?
1e screening:
· Plasma aldosteron / renine activiteit ratio (verhoogd als iemand PHA heeft)
· Cave: effect medicatie (oa diuretica, beta blokkers)
Bevestiging dmv:
· Zoutbelastingstest --> 2L zout in 4 uur geven --> aldosteron waarde meten (renine zou geremd moeten worden en aldosteron zou moeten dalen, maar bij adenoom niet)
· Deze testen bijna niet meer gebruikt:
· 24 h urine
· Rust-inspanningstest
· Captopril test
Cave: effect medicatie (oa diuretica, beta blokkers)
146
Hoe ontstaat drop hypertensie?
Glycyrrhizine zuur remt 11betaHSD II en daardoor wordt er minder cortisol in cortison omgezet --> meer cortisol --> kan leiden tot hypertensie
147
Welke beeldvorming doen we na het vaststellen van de diagnose biochemisch?
· CT of MRI bijnieren
· Bilaterale bijniervene sampling
148
Wat is de therapie van primair hyperaldosteronisme?
· Chirurgie: adrrenalectomie
→ Normokaliëmie
→ +- 50% normotensie
· Medicamenteus:
→ Mineralocorticoïd receptor antagonist: spironolacton, eplerenon
→ Amiloride
→ Thiazide-diureticum
149
Wat zijn de kenmerken van feochromocytoom?
· Chromaffiene cellen
→ Neuroectodermale origine
→ Sympathisch zenuwstelsel
· Overproductie van:
→ Adrenaline
→ Noradrenaline
→ Dopamine
· Lokalisatie
→ Bijnier 90%
→ Extra-adrenaal 10%
- Para-aortaal
- Lever/nierhilus
- Thorax
· Solitair
· Genetische oorzaken (ca 20-25%)
· Prevalentie
→ 0,05-2% bij hypertensie
→ Bijnier vnl > 60 jaar
→ Extra-adrenaal vnl < 20 jaar
150
Wat zijn de symptomen van feochromocytoom?
· Hypertensie
→ Paroxysmaal
→ Continu
→ Geen
· Hoofdpijn
· Transpireren
· Palpitaties
· Bleekheid
· Tremor
· Angst
· Buikpijn
· Gewichtsverlies (op lange termijn)
· Flushing
Vaak aanvalsgewijze klachten
151
Wat is de DD bij feochromocytoom?
· Hyperthyreoïdie
· Migraine
· Paroxysmale tachycardie
· Carcinoïd syndroom
· Mastocytose
· Menopauze
· Hypoglycemie
· Angststoornis
· Andere oorzaken hypertensie
152
Wanneer moet je een feochromocytoom vermoeden?
· Typisch klachtenpatroon
· Refractaire hypertensie (moeilijk behandelbaar)
· Maligne hypertensie
· Hypertensieve respons op beta blokkers
· Bloeddruk labiliteit (fluctuatie in bloeddruk)
· Paroxysmale hypertensie (inspanning, anesthesie etc)
· Positieve familieanamnese voor geassocieerde aandoeningen
· Vastgestelde bijniertumor
153
Wat is de diagnostiek bij feochromocytoom?
· Plasma (nor-)adrenaline, (nor-)metanefrine (afbraakproducten (nor-)adrenaline)
· Urine: (nor-)metanefrine
· CT of MRI bijnieren
· Jodium 123 MIBG scan
· Geen punctie!
154
Wat is de therapie voor feochromocytoom?
· Adrenalectomie
→ Curatief
→ 10% feochromocytomen --> maligne beloop
→ Na voorbehandeling met alfa blokkers --> zodat er geen hypertensie kan optreden tijdens de operatie, receptoren geblokkeerd
· Medicamenteus
→ Alfa blokkers
→ Calciumantagonisten
→ Nitroprusside, nitroglycerine
155
Wat is de behandeling voor maligne feochromocytoom?
· 131I-MIBG
· Chemotherapie
· 5 jaars overleving: ongeveer 50%
