Week 12 Flashcards
1
Q
Wat doet de prostaat?
A
Het maakt eiwit (PSA) dat het ejaculaat meer vloeibaar maakt
2
Q
Welke 2 kanten heeft de prostaat?
A
Apex: urethrazijde van de prostaat
Basis: blaaszijde van de prostaat
3
Q
Wat zijn de 3 meest voorkomende prostaataandoeningen?
A
Benigne Prostaat Hyperplasie (BPH)
Prostatitis
Prostaatcarcinoom
Kunnen alle 3 verhoogde PSA in het bloed geven, maar alleen die laatste geeft zelden klachten!
4
Q
Hoeveel nieuwe prostaatkankers zijn er per jaar in Nl?
A
14.000
5
Q
Hoe wordt prostaatkanker ontdekt?
A
< 10 % symptomatisch (pijn meta, hematurie, paraneoplastisch)
Helft bij toeval: Mictieklachten (LUTS)
Helft door screening/ check ups
6
Q
Wat is iemands kans op prostaatkanker?
A
leeftijd - 10%
7
Q
Wat zijn voor- en nadelen van prostaatkankerscreening?
A
Eerder ontdekken = eerder patiënt
Eerder behandelen = eerder en langer bijwerkingen
Niet-agressieve pca zullen vrijwel nooit klachten gaan geven
Agressieve pca komen best vaak terug ondanks behandeling
En toch is de kans op genezing groter als je behandelt in een beperkter ziektestadium!
8
Q
Hoe spoor je prostaatkanker op?
A
- PSA: prostaatspecifiek antigeen
Volume bepalen: - DRE: rectaal toucher
- TRUS: transrectal ultrasound
-> Verhouding volume en PSA belangrijk: hoe groter de prostaat hoe hoger PSA mag zijn - Rekenmodel voor kans Pca: prostaatwijzer
9
Q
Wat voor vervolgonderzoek doe je bij hoog risico op prostaatkanker?
A
- MRI indicaties:
Kans Pca > 12,5-20%
Kans agressieve tumor > 4-7% - Daarna opnieuw prostaatwijzer, als nog steeds hoog risico perineale prostaatbiopten
10
Q
Welke gradering wordt gegeven aan prostaatbiopten?
A
Gleason-gradering
Score 3, 4 en 5. 3 is niet agressief, 4 een beetje, 5 zeer agressief
1e getal: meest voorkomende groeipatroon
2e getal: wat ook wordt gezien maar dan wat minder
Totaalscore: 1e + 2e getal. Hoe hoger hoe agressiever.
11
Q
Wat zijn de effecten van PSA screening?
A
->Verlaagt kans op sterfte en metastasen
->Hoge NNS en NNT om 1 prostaatkanker dode te voorkomen
12
Q
Hoe wordt er in de praktijk gescreend op prostaatkanker?
A
Geen bevolkingsonderzoek (nog)
Praktijk: shared decision making.
Na voldoende info (en levensverwachting > 10 jr) wens tot screening? Dan altijd eerst PSA EN toucher
13
Q
Van welke factoren is de risicocalculatie van prostaatkanker afhankelijk?
A
PSA en DRE maar ook risicocalculatie:
- TRUS (prostaatvolume)/ Prostaatwijzer
- Etniciteit: mannen met Afro-Amerikaanse afkomst tot 8x hoger risico
- Familieanamnese (o.a. BRCA2)
- Comorbiditeit, levensverwachting
- Wensen van de patiënt
14
Q
Welke factoren zijn prognostisch voor prostaatkanker?
A
- Graad. Gleasonscore / ISUP (belangrijkst) (maar ook cribriforme en intraductale slecht nieuws)
- PSA
- T-stadium: T2, T3 of T4 (DRE en/of MRI)
- Hoeveelheid tumor in de biopten
15
Q
Welke T-stadia zijn er voor prostaatkanker?
A
T1 is niet voelbaar, T2 voelbaar maar nog in kapsel, T3 ingroei in zaadducten, T4 ingroei in blaas/ spieren
16
Q
Wanneer worden er stadierende scans gemaakt bij prostaatkanker?
A
-Laag risico: géén aanvullende scans: te kleine kans metastasen
-Verhoogde kans op metastasen bij:
PSA > 20
Gleason >4+3
Stadium T3 of hoger
-Of obv een rekenmodel/nomogram (MSKCC.org of Briganti)
17
Q
Welke stadierende scans worden bij prostaatkanker gemaakt?
A
-Botscan
-CT thorax/abdomen
-PSMA (prostaat specifiek membraan antigeen met radioactief molecuul) PET CT: meest gebruikte scan bij nieuwe diagnose high risk pca of recidief
-MRI (bij verdenking neurogene schade, bijv dreigende dwarslaesie)
18
Q
Welke preventieve middel is er voor prostaatkanker?
A
Voeding/ supplementen
19
Q
Wat zijn voor- en nadelen van prostaatkankerbehandeling?
A
-Uitstel van behandeling geeft stress!
-Maar elke behandeling kent bijwerkingen!
Erectiele dysfunctie (‘impotentie’) 30-100 %
Stress-incontinentie 10-85 %
Urgeklachten
Radiatie-proctitis/-cystitis 5-10 %
Fistels (1%)
Mortaliteit (<1%)
20
Q
Welke methoden zijn er om behandeling van prostaatkanker uit te stellen?
A
Watchful waiting: houdt iemand in de gaten, geen curatieve behandeling, uitstel van palliatie
Active surveillance: uitstel van curatieve behandeling tot progressie, elke 3 maanden controle, na jaar MRI enz. Meer dan 60% na 6 jaar nog niet behandeld
21
Q
Wanneer kan active surveillance overwogen worden?
A
Gleason 3+3/3+4, PSA<15, T1-T2
22
Q
Welke curatieve opties zijn er voor prostaatkanker?
A
Radiotherapie
-> External beam
-> Brachytherapie (LDR Jodium zaadjes, HDR Iridium)
-> Stereotactie (bijv Cyberknife)
Radicale prostatectomie: open of laparoscopisch
Andere fysische methoden
-> HIFU (high intensity focal US)
-> Cryotherapie
-> Protonen
-> IRE
23
Q
Wat zijn de kenmerken van uitwendige bestraling van prostaatkanker?
A
-Traditioneel 39x
-Bij High risk (T3 of Gleason 8+): combinatie met tijdelijke hormoontherapie (ADT), maakt RT krachtiger
24
Q
Wat voor behandeling wordt gegeven als prostaatkanker terugkomt?
A
-Salvage behandeling (poging alsnog te genezen):
Salvage radiotherapie
Salvage cryotherapie/HIFU
Salvage prostatectomie of klierdissectie
-Oligometastasebehandeling (poging uitstel hormoontherapie)
25
Welke palliatieve behandeling wordt gegeven bij prostaatkanker?
Hormoontherapie ADT: androgeen deprivatie therapie (als bij curatieve RT alleen medicamenteus)
Chemische castratie
-Antiandrogeen (bv Bicalutamide)
-LHRH agonist
-LHRH antagonist
Operatieve castratie (orchidectomie bdz, testikels verwijderd)
26
Wat zijn de aangrijpingspunten voor endocriene therapie (ADT)?
- Pillen: antiandrogenen, gaan aan receptor testosteron zitten waardoor testosteron niet kan binden, remt tumorcellen. CYP17 remmers: bijnier maakt als bijproduct testosteron, blokkeren
- Chirurgisch: lokaal niveau
- Injecties: werken op hypofyse-hypothalamus niveau.
27
Wat zijn de effecten van ADT?
Werkt gemiddeld 18 maanden (hoe lager Gleason hoe langer)
Ietsje langer leven bij vroege start
Symptomatische metastasen: klachten zullen verdwijnen
28
Wat zijn de bijwerkingen van ADT?
-Energie omlaag
-Opvliegers
-BMI+
-Osteoporose
-Lage libido
29
Hoe wordt prostaatkanker met veel metastasen behandeld?
Chemo-hormonale therapie
->Docetaxel 6 kuren direct na starten LHRH agonist
->13-17 maanden OS benefit tov alleen ADT!!
->Alternatief: Abiraterone + ADT.
30
Wat is de overlevingswinst door nieuwe systemische behandelingen voor prostaatkanker?
1-2 jaar
31
Hoe wordt prostaatkanker met beperkt maar meer dan 1-2 (oligo) aantal metastasen behandeld?
Levenslang ADT en bestraling van de primaire tumor. Levert mogelijk een extra jaar op.
32
Hor wordt blaaskanker gediagnosticeerd?
1. Veel blaaskanker patienten presenteren zich met pijnloze macroscopische hematurie, daarvan heeft 1/5 blaastumor.
2. Daarna transurethrale resectie blaastumor TURBT (cystoscoop, als iets afwijkends gezien wordt weefsel weggenomen)
3. Patholoog-> 75% niet spierinvasief, 25% wel
33
Wat voor chirurgische ingreep wordt gedaan bij spierinvasieve blaaskanker?
Pelviene lymfklierdissectie (PLKD) + radicale cystectomie (RC) met urinedeviatie
Bij de man wordt ook de prostaat verwijderd
34
Hoe wordt een neoblaas gemaakt?
40-45 cm terminale ileum losgemaakt en opengeknipt, daar s of j vorm van gemaakt. Bol zo gemaakt dat de peristaltiek van de darm eruit gaat, lage druk systeem. Begin 200 cc opslag, kan rekken tot 500 cc. Man alleen continent op de externe sfincter
35
36
Wanneer is een orthotope neoblaas mogelijk?
* Gemotiveerde patient
* Jonger dan 75 jaar
* Adequate nierfunctie
* Vermogen CIC
* Blaashals/UP tumorvrij
* Geen radiotherapie bekken
37
Hoe wordt een urinestoma ingreep gedaan?
Bricker: 18 cm terminale ileum. Aborale deel naar huid gehecht, aan orale deel ureters vastgemaakt
Indiana pouch: weinig gedaan, vaker infecties door bacterien dikke darm
38
Hoe presenteert een patient met blaaskanker zich meestal?
Met microscopische (>3 ery's/gz, 2x bepaald) of macroscopische hematurie
Kans op tumor bij microscopische hematurie is 2-5%, bij macroscopische hematurie 30-40%
39
Wat zijn urologische oorzaken van hematurie?
-Maligniteit
-Zware lichamelijke inspanning/ trauma
-UWI
-Steenlijden
-Radiatieschade (geeft neovascularisatie, kunnen beschadigd raken)
40
Wat voor labonderzoek wordt gedaan bij hematurie?
-Kreatinine, ureum, GFR, Hb
-Sediment (bij microscopische)
-Morfologie erythrocyten
-Kweek
-Niet: urinecytologie
41
Wat voor beeldvorming wordt gedaan bij hematurie?
-Echografie nieren
-UCS = urethrocystoscopie
-CT-urinewegen
Afhankelijk van indicaties
42
Hoe wordt blaaskanker behandeld?
-TUR (transurethrale resectie, lis met stroom)/ blaasbiopt
-Blaasspoelingen
-re-TUR
-Radicale cystectomie met urinedeviatie (als spierinvasief en fitte patient)
-(Chemo)RT
-Chemo
-Immuuntherapie
43
Waar kijkt de operateur naar bij een transurethrale resectie?
-Aantal tumoren
-Grootte
-Radicaliteit
-Bimanueel toucher
-Bepalen of eenmalige spoeling met chemotherapie nodig is
44
Wat voor blaastumor komt het vaakst voor?
90% urotheelcelcarcinoom. Kan dedifferentieren tot een adeno- of plaveiselcelcarcinoom. 25% spier-invasief
45
Wat is de overall survival van blaaskanker?
5-jaar 50-55%
46
Wat zijn risicofactoren voor het krijgen van blaaskanker?
-Bestraling kleine bekken
-Chronische UWI
-Verblijfskatheter
-Fenacetine (pijnstiller)
-Immuunsuppressie
-Cyclofosfamide (cytostaticum)
-Schistosomiasis (bilharzia)
-Roken
-Aromatische amines (in verf)
-Blakan-nefropathie
47
Waar kijkt de patholoog naar na een transurethrale resectie?
Histologie: urotheelcelca/ plaveiselcelca/ adenoca/ neuro-endocrienca/ sarcomatoid
T-stadium
Gradering (G1/2/3)
Carcinoma in situ (verhoogde kans op spierinvasie)
Detrusor aanwezig
spierinvasie
48
Welke T-stadia van blaaskanker zijn er?
T1 groeit in lamina propria, T2 in detrusor, T3 door tot in perivesicale vet, T4a ingroei in omliggende organen, T4b ingroei in kleine bekken (voorbehandeling nodig)
49
Waarop is het klinisch stadium gebaseerd?
-Pathologisch stadium
-Bevindingen operateur
-CT scan. Als niet-invasief CT-urinewegen, als spierinvasief CT-th/abd
50
Wat wordt als eerste gedaan bij de behandeling van niet-spierinvasieve blaaskanker?
Bepalen kans op progressie of terugkeren ziekte:
Aantal: 1, 2-7, ≥8
Grootte: < 3 vs ≥ 3 cm
Primair / recidief
Recidiefvrij interval: <1 jaar
vs >1 jaar
T-stadium: Ta vs T1
Gradering: G1, G2, G3
CIS: ja / nee
51
Wat wordt na een TUR gedaan bij niet-spierinvasieve blaaskanker?
Intravesicale spoelingen:
Chemotherapie: Mitomycine C of Epirubicine
Immuuntherapie: BCG
Eenmalig postoperatief chemo: bij low/intermediate-risk → verlaagt kans op recidief met 12%
Onderhoudsspoelingen:
- Low-risk: geen spoelingen
- Intermediate met hoge recidief frequentie: MMC
- High-risk: re-TUR en aansluitend BCG 1-3 jaar
52
Wanneer wordt een re-TUR gedaan?
Bij Ta/T1G3 urotheelcarcinoom altijd re-TUR
Als geen detrusor aanwezig: kans op T2 hoger
Als wel detrusor aanwezig en tumorvrij: recidiefkans 4x lager dan geen detrusor aanwezig en invasie in lamina propria
53
Hoe wordt een spierinvasieve urotheelcarcinoom behandeld?
-Cystectomie met urinedeviatie
-Chemotherapie
-Radiotherapie
-Combinatie therapie (chemoradio)
-Systemische immuuntherapie
54
Wat wordt verwijderd bij een radicale cystectomie?
-Blaas
-Pelviene lymfklierdissectie (iliacaal vaten)
-Cystoprostatectomie bij mannen
55
Wat voor urinedeviaties zijn er?
-Incontinent= Bricker of ureterocutaneostomie (bv bij 1 nier)
-Continent niet-orthotoop= Indiana pouch
-Continent orthotoop= neoblaas
56
Wat is een indiana pouch?
Continent/ katheteriseerbaar stoma
Caecum en stukje colon ascendens, daaraan ureters vastgemaakt. Stukje terminaal ileum aan huid vastgemaakt, klep van Bauhin zorgt voor continentie
Patient moet katheteriseren
57
Wat zijn postoperatieve complicaties van urinedeviaties?
- Ileus
- Wondinfectie
- UWI
- Abces
- Trombo-embolisch
58
Wat zijn lange termijn complicaties van urinedeviaties?
- Parastomale hernia
- Metabole acidose (zure urine in darm heropgenomen-> hyperchloremische acidose)
- Nierinsufficiëntie (stuwing)
- Ureterstenose
- Littekenbreuk
59
Wat is de rol van chemotherapie bij de behandeling van blaaskanker?
Inductie of neoadjuvant
-Neoadjuvant absolute overlevingswinst van 6% na 10 jr, als het goed werkt 85% 5-jaarsoverleving
-Cisplatin-based, 3 of 4 kuren gevolgd door radicale cystectomie
60
Wanneer kunnen blaaskanker patiënten geen cisplatin krijgen?
1 op 3 vanwege:
-Slechte nierfunctie (<60 ml/min)
-CV status (verhoogde kans op trombo-embolische events)
-Gehoorstoornissen
-Polyneuropathie
61
Wat voor toxische effecten kan cisplatin geven?
-Gehoorschade
-Beenmergdepressie
-Nierfunctieverlies
62
Bij welke blaaskankers wordt chemotherapie in inductiesetting gegeven?
- Locoregionaal lymfogeen gemetastaseerd
- Primaire tumor met klinisch stadium T4
- Cisplatin of carboplatin-based
Plaveiselcelcarcinoom van de blaas is chemoresistent!
63
Wat is het effect van chemotherapie bij blaaskanker in palliatieve setting?
- mediane survival van 8 naar 14 maanden
- Cisplatin of carboplatin-based
→ goede performance, geen anemie, geen lever of botmeta’s zijn prognostisch gunstige factoren
64
Bij wat voor patiënten wordt blaaskanker met radiotherapie behandeld?
-Kans op genezing klein: 30%
-Bij opereren of chemoRT kans 50-60%, dus is inferieur
-Bij patiënten die in slechte conditie zijn (geen operatie mogelijk)
65
Wat voor blaaskankers kunnen met brachytherapie behandeld worden?
- Solitaire tumor < 5 cm
- Klinisch stadium T2N0M0
- Geen bijkomend CIS
- Tumor niet op blaashals of trigonum
66
Wat is de rol van immuuntherapie bij de behandeling van blaaskanker?
Urotheelcarcinomen hebben een hoge mutatie load
1e lijns therapie indien Cisplatin-unfit en PDL1+
Als 2e lijns therapie in M+ setting: responspercentage 25%
Vergeleken met 2e lijns chemotherapie: responskans max 10%
67
Kunnen mictieklachten veroorzaakt worden door prostaatkanker?
Mictieklachten hebben gewoonlijk niks te maken met een beginnende prostaatkanker, maar met verouderingsprecossen van de blaas en prostaat. Pas bij verdergevorderde kanker
68
Welke soorten kanker in de familie verhogen de kans op prostaatkanker?
-Prostaatkanker
-Alvleeskanker
-Borstkanker (BRCA mutatie)
69
Waarom is de incidentie van prostaatkanker in Aziatische landen veel lager?
-Dieet: veel minder consumptie van rood vlees
-Microscopische prostaatkanker even vaak als in Westen
70
Wat is de meest voorkomende bijwerking van een prostaatbiopsie?
-Hematurie: 30-40% van de gevallen
-De meest ingrijpende bijwerking is een infectie. Leidt in <1% tot sepsis
71
Welke gegevens worden in de prostaatwijzer ingevuld?
DRE, volume en PSA
72
Wat zijn de inclusie criteria voor active surveillance?
1. PSA <10 ng/ml
2. Gleason score <7 of 3+4
3. Minder dan 3 positieve biopten
4. Behandelbaar voor eventuele invasieve interventie
73
Is brachytherapie een poliklinische of klinische behandeling?
HDR: klinisch
LDR: poliklinisch. Radioactieve jodium-zaadjes
74
Wat zijn de meest voorkomende bijwerkingen van een radicale prostatectomie en cyberknife?
Prostatectomie: blaasfunctiestoornissen, zoals stressincontinentie (30% 6 mnd na operatie)
Cyberknife: aandrang van defaecatie
75
Wat is de eerste maatregel bij klachten van stressincontinentie?
1. Bekkenbodemoefeningen
2. Anticholinergica: remmen de blaaswerking
3. Kunstmatige blaassfincter
76
Hoe wordt erectiele disfunctie na operatie of RT behandeld?
Low-dose dagelijkse sildanafil (Viagra)
77
Wat betekent R1?
Positieve snijvlakken
78
Welke interventie moet overwogen worden bij een biochemisch recidief (stijgende PSA)?
Lokale salvage RT
79
Wat voor receptor is een androgeen receptor (AR)?
Een universele celkern receptor. Het wordt aangedreven door testosteron
80
Hoe kan ingegrepen worden in de hypothalamus-hypofyse-gonade as?
Eerste 2 weken antiandrogenen geven
1. LHRH agonist remt de LH productie in de hersenen
2. Verwijderen van de testis stopt testosteron productie in de testis
3. Antiandrogenen (bijv. bicalutamide) remmen de werking van testosteron op nivo van de testes
81
Hoe werkt een LHRH agonist?
Langdurig niet-intermitterend gebruik leidt tot desensibilisatie van de hypofyse. Eerste 2 weken ook antiandrogenen geven
82
Bij welk PSA wordt pre-operatief gewoonlijk een botscan gemaakt?
Bij PSA >20 ng/ml, dan is de verdenking op metastase hoog. Bij (pijn)klachten kan al eerder gekozen worden om een botscan te maken
83
Hoe hoog mag het testosterongehalte bij een geslaagde blokkade zijn?
<1.7 op castratie niveau, naast de testes maken ook de bijnieren een klein beetje testosteron/ androgenen wat niet geblokkeerd wordt door LHRH-agonisten
84
Wat is de eerste medicatie keuze bij ziekteprogressie van prostaatkanker?
Taxanen
85
Wat is wetenschap?
* Kennis (body of knowledge): wetenschappelijk als via de wetenschappelijke methode verkregen
* Methode om betrouwbare kennis te verkrijgen
86
Hoe wordt wetenschappelijke kennis verkregen?
Tot 17e eeuw redeneren, va 17e eeuw observeren en experimenteren
87
Wanneer is kennis betrouwbaar?
Hoge waarschijnlijkheid dat het waar is [= niet ‘DE WAARHEID’]. Kan nog steeds weerlegd worden
-> Dit is voor nu de meest aannemelijke waarheid
-> Gerechtvaardigd omdat het vastgesteld is door een betrouwbare methode
88
Welke 3 aspecten zijn belangrijk in de huidige westerse wetenschap?
1. Empirisch bewijs
2. Logica (niet emotioneel denken)
3. Kritische houding
89
Wat is empirisch bewijs?
* = proefondervindelijk, gebaseerd op eigen ervaring (direct of indirect)
* Waarneembaar, herhaalbaar en meetbaar (ook door anderen)
Autoriteitsbewijs mag ook
90
Wat houdt een kritische houding in?
* Constant onderzoeken bewijs, argumentatie en reden
* Open voor nieuw bewijs
91
Wat zijn de stappen van de wetenschappelijke methode?
1. Zinvolle vraag of belangrijk probleem
2. (Achtergrond) informatie verzamelen. Is het nuttig, al beantwoord?
3. Hypothese/ vraagstelling: toetsbare voorspelling
4. Testen (verifieren). Experiment of observeren van al verzamelde data
5. Accepteren, afwijzen, wijzigen hypothese
6. Publiceren. Anderen kunnen kritiek geven of het herhalen
92
Waardoor wordt een wetenschappelijke vraag beïnvloed?
– Beinvloed door culturele, sociale, politieke, economische factoren
– Vervolgstappen zorgen dat emotionele / culturele aspecten de uiteindelijke betrouwbaarheid niet schaden
93
Wat maakt dat iets waar is in de geneeskunde?
Geneeskunde is een consensus wetenschap: het is waar als de meeste artsen het geloven
94
Hoe kun je omgaan met nieuw bewijs?
1. Onderzoek had niet gedaan moeten worden
2. Onderzoek had niet op deze manier
gedaan moeten worden
3. We nemen ook het ‘a priori’ geloof mee. Bayesiaanse manier: elke studie draagt stukje bij aan totale kennis, bijdrage afhankelijk van vooraf waarschijnlijkheid
4. Al het onderzoek samen is het ‘bewijs’
95
Waarom zijn goede onderzoeksmodellen voor prostaatkankeronderzoek noodzakelijk?
-Begrijpen van de biologie
-Ontdekken en valideren van (nieuwe) biomarkers
->Target expressie: diagnostische tracers
->Target interventie: mechanisme
-Testen van potentiële drugs/ behandeling
96
Welke afwijkingen kunnen gevonden worden in prostaatkankercellijnen?
-Heterogeniteit in cellen
-Verandering DNA copy number: amplificatie of deletie
-Veel inter-patient verschillen
-Intra-heterogeniteit
-Clonale heterogeniteit
-Variatie tijdens progressie
97
Welk fusie-gen kan aanwezig zijn bij prostaatkanker?
TMPRSS2 promotor->ERG gen
TMPRSS2 androgeen-gereguleerd gen, ERG is oncogen= androgen-gereguleerde activatie
Marker voor tumor
98
Welk materiaal kan gebruikt worden voor een prostaatkanker model?
-Vloeibare biopsies (bloed, urine, speeksel, semen, CTCs)
-FFPE (formaline-gefixeerd paraffine materiaal)
-Ingevroren vers biobank: tumor en gezond weefsel
-Levende biobank: experimentele modellen: cellijnen, organoids, xenografts
99
Welke proefdier modellen worden gebruikt voor prostaatkanker onderzoek (in vivo)?
-Vrijwel niet waar spontane prostaatkanker voorstaat
-Prostaatkanker induceren in ratten door hormonen, evt carcinogene stoffen, transgene muizen
-Humane xenograft modellen: immuun-deficiente muizen
100
Wat zijn voordelen van patient-derived xenograft (PDX) modellen?
-Fysiologische omgeving (micro-omgeving, doorbloeding)
-Puur menselijk tumor materiaal, geen contaminatie met normaal weefsel
-Oneindige bron van tumorweefsel
-Manipulatie/ behandeling van muizen
101
Wat zijn beperkingen van patient-derived xenograft (PDX) modellen?
-Vers tumormateriaal niet altijd eenvoudig te verkrijgen (bij uitgezaaide ziekte)
-Muis-achtergrond (farmacokinetiek, muis-stroma)
-Geen immuunsysteem
-Ethische aspecten
102
Welke in vitro (in glas) modellen voor kanker zijn er?
-Cel-vrije modellen
->In vitro transcriptie translatie systemen
->Gezuiverde eiwitten
-Primaire cel culturen
->Cellen zullen na een bepaald aantal delingen stoppen met groeien
-Geimmortaliseerde cellen uit normaal weefsel en kanker
->2D cellijnen
->3D spheroids/ organoids
103
Wat zijn de voordelen van in vitro systemen?
-Gemakkelijk in gebruik: standaardisatie, opschalen
-Puur menselijk tumor materiaal, geen contaminatie met normaal weefsel
-Oneindige bron van tumorweefsel
-Manipulatie/ behandeling van muizen
-Organ-on-Chip systemen (verhogen complexiteit)
104
Wat zijn de beperkingen van in vitro systemen?
-Verlies van heterogeniteit (vooral bij klonale cellijnen afkomstig van 1 cel)
-Vers tumormateriaal niet altijd eenvoudig te verkrijgen
-Niet-fysiologische omgeving
105
Wat zijn ex vivo modellen?
-Primaire tumor kweken
-Weefselplakjes (tissue slice technology)
106
Wat zijn de 3 demonen van de wetenschap?
- De dataduivel: data slecht gearchiveerd
- Het replicatieprobleem: studieresultaten moeten door andere studies gecheckt worden
- De verificatiekramp: te hard proberen het gewenste resultaat te krijgen (kijken naar subgroepen, corrigeren enz. tot er wel iets gevonden wordt)
107
Wat zijn betrouwbaarheid en validiteit?
Betrouwbaarheid: meet je telkens hetzelfde
Validiteit: meet je wat je wilt meten
108
Wat moet je proberen te vermijden/ beperken bij het verzamelen van gegevens?
- Toevallige meetfouten: door meetonnauwkeurigheid van instrument of waarnemer
- Systematische meetfouten: door fouten in meetinstrument
- Differentiële systematische meetfouten: in de ene groep wordt een andere systematische meetfout gemaakt dan in de ander
109
Welke soorten variabelen zijn er?
Numerieke / kwantitatieve variabelen
->Discreet: gehele getallen
->Continu: reële getallen
Categorische variabelen
->Nominaal: geen ordening
->Ordinaal: wel rangorde
110
Hoe kunnen numerieke variabelen gepresenteerd worden?
- gemiddelde of mediaan
- standaarddeviatie of interkwartielafstand
- histogram, boxplot (met mediaan)
111
Hoe kunnen categorische variabelen gepresenteerd worden?
- percentages in de categoriën
- taartdiagram
112
Hoe worden numerieke (continue) uitkomstvariabelen geanalyseerd?
Is deze verschillend tussen A en B? t-test voor onafhankelijke groepen
Welke factoren bepalen de grootte van de daling? Lineaire regressie-analyse (corrigeren voor verschillen tussen groepen die invloed kunnen hebben, continue uitkomst)
113
Hoe analyseer je categorische uitkomstvariabelen?
Komt dit vaker voor bij vrouwen van niet-westerse afkomst?
->chi-kwadraattoets
Wat zijn risicofactoren voor hypertensie? (ja/nee)
->logistische regressie-analyse
114
Wat is de standaarddeviatie?
SD: gemiddelde spreiding in een groep. Hoe ver liggen de individuele waarden van het gemiddelde af?
115
Hoe bereken je de SD?
Variantie= (individuele waarde - gemiddelde)^2 optellen/ (aantal personen in groep - 1)
SD= wortel variantie
116
Welke populatieparamters zijn er?
μ: gemiddelde systolische bloeddruk bij diabetespatiënten
π: proportie complicaties na aanleggen stoma
δ: μv - μm = verschil in cholesterol mannen/vrouwen
βleeftijd : regressiecoëfficiënt: hoeveel neemt sysbd toe,
per één jaar stijging in leeftijd
RR: kans op overlijden aan longkanker van rokers
ten opzichte van niet-rokers
117
Wat is het verschil tussen een toevallige en systematische fout?
Toevallige fout: steekproefvariabiliteit, niet te voorkomen
Systematische fout: bias. Zvm representatieve groep
118
Wat is inferentiele statistiek?
Als je obv een steekproef iets groters probeert te zeggen over de populatie
119
Waar is spreiding van afhankelijk?
-Spreiding van de individuele waarden (populatie SD)
-Grootte van de steekproef
120
Hoe bereken je de betrouwbaarheidsinterval?
x − 1.96 ∗ 𝑠𝑒 < 𝜇 < x + 1.96 ∗ 𝑠𝑒
m= populatiegemiddelde
x= gemiddelde
SE = S/ wortel n (spreiding gemiddeldes steekproeven)
121
Wat is een t-verdeling?
Bij kleinere aantallen gebruik je een t-verdeling
Bij echt normaal verdeelde parameters is de t-verdeling nauwkeuriger dan de z-verdeling.
Hoe groter de steekproef, hoe meer deze t-verdeling gaat lijken op de
standaard normale (z) verdeling
122
Welke toetsingsgrootheden zijn er?
Z: kans op de gevonden waarde van de toetsingsgrootheid gegeven dat de nulhypothese waar zou zijn. T voor kleinere groepen, F als je 3 groepen vergelijkt, U als redelijk kleine aantallen en gek verdeelde resultaten, x2 bij categorische resultaten, r voor correlatie
123
Wat is de t-toets?
Toetsen door helling te delen door standard error: t. P-waarde wordt afgeleid uit de t toets. t zal in de buurt van 2 komen als het significant wordt
124
Wat is een type 1 fout?
- Nulhypothese verwerpen als deze in werkelijkheid correct is.
- alpha = kans op het maken van een type I fout
- alpha = P(H0 verwerpen | H0 waar
1 op 20 kans per toets, hoe vaker je toetst hoe groter de kans
125
Wat is een type 2 fout?
- Nulhypothese NIET verwerpen als deze in werkelijkheid NIET correct is
- beta (β) = kans op het maken van een type II fout. 20% aannemlijk
- β = P(H0 behouden | H0 niet waar)
- 1- β heet de power van de toets (onderscheidingsvermogen): kans om een effect te vinden dat er daadwerkelijk is
126
Wat is het verschil tussen een fixed en random effects model?
Gezegd dat iedereen dezelfde gemiddelde heeft, alleen spreiding is anders (binnen studie variatie, door toeval). Bij random effect naast binnen studie variatie ook tussen studie variatie (hele verdeling kan meer naar links of rechts liggen)
127
Wat is farmacodynamiek?
Kun je een stof ontwikkelen die genoeg specificiteit heeft?
Specificiteit voor bindingsplaats is zelden uniek. Specificiteit voor ene bindingsplaats tov andere is kenmerkend voor therapeutische bandbreedte
128
Het doel van synthetische stoffen is om de opname en specificiteit te kunnen regelen:
- Small molecules: goede opname (oraal), wisselende specificiteit
- RNA (vaccins, ASO's): slechte opname, hoge specificiteit
- Antilichamen: matige opname, hoge specificiteit
129
Waarom moeten academie en industrie samenwerken om geneesmiddelen te ontwikkelen?
- Industrie heeft biochemische expertise (small molecule library), financiën (van winsten en privé investeerders), marktgericht (patent)
- Academie: klinische expertise, werken vanuit volksgezondheid effect (dus geen winst)
130
Wat zijn de stappen van de discovery fase van een geneesmiddel?
1. Therapeutic concept: op wat voor ziekte gaan we ons richten?
2. Target selection: identificatie bindingsplaats. Indien onbekend identificatie nodig (gene chips)
3. Target validation: moduleer gen in cel of dier.
4. Lead finding: small molecule gebruikt die het beste aan de target bindt
