Week 8 Flashcards
1
Q
Hoe worden hematologische ziekten ingedeeld?
A
- In welke cel/cellijn: myeloid of lymfatisch?
- Welk orgaan? Beenmerg, lymfklier of milt/lever?
- Hoe snel? Acuut of chronisch?
2
Q
Wat is leukemie?
A
Maligne ontaarding in beenmerg
myeloid of lymfatisch
acuut of chronisch
3
Q
Wat zijn myeloproliferatieve ziekten?
A
Maligne ontaarding in beenmerg
Essentiele Trombocytose (megakariocyten lijn)
Polycythemia Vera (erythoide lijn)
Myelofibrose (myeloide lijn)
4
Q
Wat is myelodysplasie?
A
Maligne ontaarding in beenmerg
voorstadium acute myeloide leukemie
5
Q
Wat zijn lymfomen?
A
Maligne ontaarding in lymfeklier (B- of T-cel). Kunnen secundair de BM infiltreren
Hodgkin, non-Hodgkin
6
Q
Wat is een multipel myeloom?
A
Maligne ontaarding plasmacel in beenmerg
afwijkend immunoglobuline productie (paraproteine)
7
Q
Welke soorten prognostische factoren zijn er voor AML?
A
- Patiënt gebonden
- Ziekte specifieke
- Therapie gerelateerde
8
Q
Beschrijf de therapie van AML
A
- 2 Intensieve chemo kuren + targeted therapie (bv FLT3-inhibitor)
- Na 2 therapieën belangrijk beslismoment waarbij prognostische factoren een rol spelen: keuze voor vervolgbehandeling (chemo, auto-SCT, allo-SCT)
9
Q
Wat zijn patiënt gebonden prognostische factoren?
A
- Leeftijd: hoe ouder de patient hoe slechter de overleving
-Performance status - Comorbiditeiten (comorbidity index): alle niet-hematologische aandoeningen in VG of op moment diagnose
10
Q
Wat voor integrale diagnostiek wordt bij AML gedaan?
A
- Cyto-morfologie: in bloed en beenmerg, diagnose AML
- Immunologie (flow cytometrie, kenmerken membraaneiwitten)
- Moleculaire diagnostiek: mutaties
- Cytogenetica: chromosomale afwijkingen
- Biobanking: materiaal bewaren
11
Q
Wat betekenen de verschillende cytomorfologische waarden?
A
Normale persoon <5% blasten. >20% AML. 5-20% MDS. Sommige AML kunnen <20% blasten hebben bij een specifieke moleculaire afwijking
12
Q
Welke onderzoek levert uitslagen met prognostische waarden voor AML?
A
-Moleculaire diagnostiek (bv -7)
-Cytogenetica (bv NPM1 en FLT3 mutaties, bepaalde combis komen vaker voor)
-Blasten % maakt voor prognose niet uit
-Flow-cytometrie alleen voor diagnose en niet voor prognose
13
Q
Wat zijn ziekte specifieke prognostische factoren van AML?
A
– Cytogenetische afwijkingen: helft heeft afwijkend karyotype
– Moleculaire afwijkingen (mutaties)
14
Q
Hoe wordt bij diagnose van AML risico classificatie gedaan?
A
Obv cytogenetische en moleculaire afwijkingen goed, gemiddeld of slecht
15
Q
Wat zijn therapie gerelateerde prognostische factoren?
A
- Respons (CR)
- Minimale-residuale-ziekte (MRD): Gaat om tijdstip na de 2 chemokuren. Als CR bereikt (<5% blasten) dieper kijken of er toch nog resterende leukemie zit (MRD): dus CR +/- MRD. MRD kan leiden tot relapse
16
Q
Wat voor consolidaties worden bij AML gedaan?
A
-Goede prognose zonder MRD (NPM1+) auto-SCT (of chemo), met MRD allo-SCT
-Gemiddelde prognose zonder MRD auto-SCT (of chemo), met MRD allo-SCT
-Slechte prognose-> allo-SCT
17
Q
Hoe is AML therapie in Nl veranderd?
A
Bij jongere mensen veel meer allo-SCT toegepast. >60 minder SCT, vooral chemo. >70 vooral supportive care. Transplantaties tot 70 gedaan
18
Q
Hoe wordt MRD gemeten?
A
Kijken met flowcytometrie en moleculaire technieken zoals PCR. Slechtste prognose als beide positief (NGS + MFC), best als beide negatief
19
Q
Wat is het beenmerg beeld bij MDS?
A
Dysplasie: vormafwijkingen in de erytropoiese
5-20% myeloblasten
Hypercellulair
Type EB: excessive blasts
20
Q
Wat is een kenmerkende cytogenetische afwijkingen bij MDS?
A
-7
21
Q
Wat is het myelodysplastisch syndroom?
A
Klonale aandoening hematopoietische stam/progenitorcellen gekenmerkt door
1. ineffectieve hematopoiese (cytopenie)
2. neiging tot leukemische evolutie (grote kans op progressie tot AML)
22
Q
Bij wie komt MDS het vaakst voor?
A
MDS vooral ziekte van de oudere leeftijd (mediane leeftijd bij diagnose 74 jaar). Wat meer bij mannen. Ongeveer 500 diagnoses/jaar in Nl
23
Q
Wat is de klinische presentatie van MDS?
A
Asymptomatisch
Symptomatisch:
- Vermoeidheid en/of kortademigheid → t.g.v. anemie
- Terugkerende (opportunistische) infecties → t.g.v. neutropenie
- Bloedingsnijgingen → t.g.v. trombocytopenie
24
Q
Zijn de symptomen van MDS ziekte specifiek?
A
Symptomen zijn niet specifiek en kunnen ook veroorzaakt worden door andere aandoeningen (zowel maligne als niet-maligne)
- Nutriëntendeficentiës: bijv. ijzer, vitamine-B1, -B9 (foliumzuur) of -B12
25
Hoe wordt MDS gediagnosticeerd?
Dysplasie is niet bewijzend voor MDS maar wel een vereiste kenmerk. Dysplastische kenmerken kunnen ook bij andere aandoeningen optreden
3 mnd persisterende dysplasie waarbij je alle andere oorzaken hebt uitgesloten
26
Wat is de oorzaak van MDS?
Veroorzaakt door genetische of epigenetische veranderingen in hematopoietische stam/ voorlopercellen
27
Wat veroorzaakt de genetische afwijkingen in hematopoietische stamcellen?
- Replicatiefouten
- Expositie aan carcinogenen
- Erfelijke factoren
28
Welke carcinogenen kunnen genetische afwijkingen in hematopoietische stamcellen veroorzaken?
* Bijv. benzeen, pesticiden en petroleumderivaten
* Behandeling met chemo- en/of radiotherapie voor een andere maligniteit
->Alkylerende middelen (zoals cyclofosfamide, latentietijd: 5-15 jr.)
->Topoisomerase II-remmers (zoals antracyclinen en etoposide, latentietijd: 1-2 jr.)
29
Hoe vaak komen cytogenetische afwijkingen bij MDS voor?
40% heeft geen cytogenetische afwijkingen. 10-15% heeft complex karyotype (3+ afwijkingen). Bepaalde afwijkingen zijn voldoende om diagnose te stellen (bv -7)
30
Hoe vaak komen mutaties in MDS voor?
▪ In ongeveer 90% van de patiënten kunnen mutaties gedetecteerd worden
▪ 2 soorten genen vaak vroeg gemuteerd: epigenetische regulatoren en regulatoren van mRNA splicing
31
Welke 2 vormen van epigenetische regulatie zijn er?
1. DNA methylering
2. Histon-modificatie
32
Waar vindt DNA-methylering plaats?
Methylering van cytosine (C5) in CG eiland in promotor van gen.
33
Wat is de rol van DNA-methylering bij MDS?
Bij MDS hypermethylatie van promotoren van veel genen.
TP53 zorgt voor apoptose bij DNA schade. Bij methylatie van tumorsuppressorgenen (silencing) kunnen gemuteerde cellen niet in apoptose en kunnen leiden tot een klonale ziekte
34
Wat draagt bij aan de evolutie van gemuteerde klonen?
Hematopoietische stamcellen liggen in een hematopoietische niche met vele verschillende componenten. Interactie tussen stroma en afwijkende cel bepaalt of het zal overleven en klonaal afwijkende populaties zal vormen
Afwijkingen in stromale cellen kunnen er ook voor zorgen dat MDS ontstaat: afwijkingen ontstaan in hematopoietische stamcel
Mutaties en inflammatie in micro-omgeving MDS. Additionele mutaties kunnen selectie klonen tot gevolg hebben
35
Wat is de prognose van MDS?
Prognose varieert met levensverwachting van maanden tot vele jaren
36
Hoe wordt het risico van MDS berekend?
IPSS-R: risicoclassificatie voor MDS.
-Cytogenetica
-Blastenpercentage
-Hb: hoe diep is de anemie
-Plaatjes: trombopenie
-ANC: neutropenie
-Nu ook moleculaire afwijkingen
37
Wat is de overleving gebaseerd op IPSS-R?
Zeer laag (≤1.5) 8,8
Laag >1.5-3 5,3
Intermediar (>3-4.5) 3,0
Hoog (>4.5-6) 1,6
Zeer hoog (>6) 0,8
38
Wat zijn de uitgangspunten van de MDS behandeling?
❑ MDS is heterogene ziekte. Prognose varieert van maanden tot jaren
❑ Behandeling resultante afweging prognose ziekte versus risico behandeling
❑ Allogene stamceltransplantatie enige in potentie curatieve optie (met relatief hoog risico mortaliteit)
39
Hoe wordt MDS behandeld bij een laag risico?
Supportive care
▪ Transfusie van erytrocyten en/of trombocyten, meestal i.c.m. ijzerchelatie therapie
▪ Groeifactoren (EPO en/of G-CSF)
Soms immuunsuppressieve therapie
▪ Anti-thymocyt globuline en/of cyclosporine-A
40
Hoe wordt hoog risico MDS behandeld?
Intensieve chemotherapie
▪ Volgens AML-protocol
Ziektemodulerende middelen
▪ Azacitidine, lenalidomide, luspatercept
Allogene stamceltransplantatie: hangt af van leeftijd (<70), type MDS en diversie klinische en prognostische factoren
41
Hoe werkt azacytidine?
5-Azacytidine is een cytidine homoloog dat niet kan worden gemethyleerd-> verlies DNA methylatie. Geeft betere overleving
42
Wat wordt ermee bedoeld dat MDS een heterogene presentatie heeft?
Verschil in symptomen, morfologie van het beenmerg (dysplasie), aantal blasten in het beenmerg en cytogenetische abnormaliteiten
43
Welke eigenschappen maken stamcellen geschikt voor SCT?
1. Self-renewal
2. Multilineage differentiatie potentieel
44
Zorgen stamceltransplantaties voor een afstotingsreactie?
Auto-SCT: geen afstotingsreacties
Allo-SCT: wel afstotingsreacties. Host-versus-graft of graft-versus-host
45
Welke bronnen van stamcellen zijn er?
- Beenmerg: bekkenpuncties op OK
- Perifeer bloed
46
Hoe worden stamcellen uit het perifeer bloed verzameld?
1. Bloed tijdelijk verrijken voor de aanwezigheid van stamcellen mbv een GF die de stamcellen vanuit het beenmerg naar het perifere bloed mobiliseert.
2. Stamcelaferese: gemobiliseerde stamcellen uit bloed filteren
47
Welke groeifactoren worden gebruikt om stamcellen te mobiliseren?
-G-CSF (verbreekt interactie stamcel en stromale cellen in BM, effect na 4-5 dagen)
-CXCR-4 agonist (Plerixafor, competitie voor binding van stamcellen aan SDF-1 op de stromale cellen, effect binnen enkele uren).
48
Wat zijn de voor- en nadelen van stamcellen uit het perifeer bloed verzamelen?
Milder voor donor, grotere hoeveelheden stamcellen in transplantaat (snellere en betere repopulatie)
Meer risico op graft-vs-host ziekte bij allo-SCT door grotere hoeveelheden T-cellen in transplantaat
49
Wat zijn de stappen van een autologe HSCT?
1. Voorbehandeling met gewone chemo (inductie) om ziekte zo ver mogelijk terug te dringen en chemo gevoeligheid te beoordelen
2. Stamcellen mobiliseren met GF en verzamelen
3. Hoge dosis therapie (myeloablatieve conditionering)
4. Autologe HSCT
50
Wat zijn indicaties voor een auto-HSCT?
1. Multipel myeloom, standaardtherapie t/m 70.
2. NHL
3. Testiscarcinoom, mammacarcinoom, MS
51
Wat zijn mogelijke complicaties van auto-SCT infusie?
DMSO (dimethylsulfoxide): conserveringsmiddel dat aan in te vriezen cellen wordt toegevoegd om de vorming van schadelijke ijskristallen te voorkomen. Het oplosmiddel wordt na ontdooien niet weggewassen maar met het transplantaat aan de patient toegediend. Patiënten kunnen milde klachten van malaise, temperatuursverhoging, rillen en misselijkheid krijgen van DMSO. In zeldzame gevallen kan een (ernstige) allergische reactie optreden. Het conservingsmiddel wordt na toediening uitgescheiden via de longen (uitademing), urine, ontlasting en huid
52
Wat zijn mogelijke complicaties van beenmerg chemo?
- tijdelijke diepe pancytopenie (1-3 weken)
- infecties
- mucositis (mond, gastrointestinaal)
- alopecia (vaak al preëxistent aanwezig)
- misselijkheid, braken, verminderde/geen inname
- infertiliteit
- lange termijn: secundaire leukemie/myelodysplasie
53
Hoe groot is de kans op overlijden door complicaties van auto-SCT?
1-3%
54
Hoe werkt allogene HSCT?
Donorstamcellen aan patient na voorafgaande chemo/ radiotherapie om bloedcelvorming te herstellen. Transplantaat bevat ook immuuncompetente cellen (mn T-cellen) die de bij patient aanwezige residuale tumor als lichaamsvreemd herkennen: graft-vs-tumor effect-> eliminatie residuale tumorcellen
55
Welke 2 afstotingsreacties kunnen bij allo-HSCT optreden?
- Graft-vs-host ziekte: immuuncellen herkennen gezonde weefsels als lichaamsvreemd
- Host-vs-graft reactie: immuuncellen host stoten transplantaat af, rejectie. <5% transplantaties door immunosupressiva
56
Wat zijn de indicaties voor allo-HSCT?
AML/ALL belangrijkste.
Stamcelziekten (aplastische anemie), erfelijke aangeboren afwijkingen immuunsysteem (bv SCID), Hbpathien, overig
57
Waarop wordt gelet bij stamceldonor matching?
HLA type donor zvm identiek. HLA-klasse-I (HLA-A -B en -C) en II antigenen (HLA-DR -DQ en -DP).
58
Waar zitten de HLA-genen?
HLA-genen binnen MHC op de korte arm van chromosoom 6. 2 haplotypen. Sterk polymorfisme: van elk gen zijn er veel verschillende allelen
59
Wat zijn de kenmerken van HLA overerving?
De kans dat een patient een HLA-identiek familielid heeft is 25%.
Codominantie: moederlijke en vaderlijke HLA allebei tot expressie
60
Waar zit HLA?
- HLA-1 op alle kernhoudende cellen en trombocyten, presenteren peptiden aan cytotoxische T-cellen. IC antigenen, 8-11 aminozuren
- HLA-2 alleen op APC's (macrofagen, B-cellen, DC), presenteren peptiden aan helper CD4+ T-cellen. EC antigenen, 9-30 aminozuren
61
Kan een HLA identieke transplantaat afgestoten worden?
Ja, door minor HLA of minor transplantatie antigenen
62
Bij wie is het risico op graft-vs-host afstoting het grootst?
Bij vrouwelijke ipv mannelijke donor bij mannelijke ontvanger. H-Y antigen is specifiek voor mannen, door vrouwelijke donor als vreemd herkend
63
Wat is conditionering?
Chemo voorafgaand aan HSCT. Voornaamste doel: afweer patient zodanig verzwakken dat afstoting voorkomen wordt
64
Welke 2 soorten conditionering zijn er?
- Myeloablatief: hoge dosis chemo +/- totale lichaamsbestraling. Toxisch/ veel bijwerkingen. Anti-ziekte effect o.b.v. conditionering en graft-vs-ziekte effect. Combi middelen met als gevolg: beenmergsuppressie en diepe pancytopenie 1-3 wk na toediening, pancytopenie houdt lang aan en is veelal onomkeerbaar en fataal als er geen HSCT volgt
- Niet-myeloablatief: lage dosis chemo +/- totale lichaamsbestraling. Niet toxisch/ weinig bijwerkingen. Anti-ziekte effect alleen/ vn obv graft-vs-ziekte effect. Combinatie middelen met als gevolg: nauwelijks beenmergsuppressie/ cytopenie, als HSCT niet mogelijk/ faalt herstel bloedcelaanmaak uit eigen SC
65
Welke alternatieve stamcelbronnen zijn er?
-Navelstrengbloed
-Andere haploidentieke donor
66
Wat zijn mogelijke complicaties van allo-HSCT?
-Toxiciteit conditionering
-Graft-vs-host ziekte (GVHD): acuut of chronisch
-Opportunistische infecties: <1 mnd neutropenie, 6-24 mnd B en T-lymfopenie
67
Bij welke SCT's wordt conditionering gedaan?
Auto: myeloablatief
Allo: myeloablatief en niet-ablatieve 'reduced' intensity
68
Wat is supportive care?
Ondersteunende behandeling tijdens een behandeling om bijwerkingen op te vangen
69
Wat zijn mogelijke bijwerkingen van kankerbehandeling?
Misselijkheid en braken
Verminderde eetlust
Moeheid
Kaalheid (alopecia)
Huidafwijkingen
Lever/nierfunctiestoornissen
Beenmerg depressie
Mucositis
Bloeding
70
Wat zijn gevolgen van beenmergdepressie?
Tekort aan erytrocyten: anemie
Tekort aan leucocyten: leucopenie
Tekort aan trombocyten: trombopenie
71
Welke klachten passen bij een anemie?
Moeheid
Bleek zien
Pijn op de borst (angineuze klachten)
Kortademigheid
Hartkloppingen
Klachten passend bij hartfalen
Duizeligheid
72
Welke klachten passen bij een leucopenie?
Verminderde weerstand: verhoogde kans op infecties (ook met micro-organismen die normaal niet veel kwaad kunnen: opportunistische infecties)
Lymfocyten delen langzaam, granulocyt snel weg (grote schommelingen)
73
Welke klachten passen bij een trombopenie?
Verhoogde bloedingsneiging:
Spontaan blauwe plekken (hematomen)
Bloedneus (epistaxis)
Tandvleesbloedingen
Hevige menstruatie
Puntbloedinkjes (petechieën)
74
Wat zijn de normaalwaarden van trombocyten?
150-400
Bij 10 problemen, transfusie geven
75
Wat voor supportive care wordt gegeven bij een anemie?
Bloedtransfusie
Erytropoetine/Fe/Vitamines. Met EPO niet naar normaal brengen omdat bloed daar te plakkerig van wordt. B12 grote voorraad, en foliumzuur korter dus in de gate houden
76
Wat voor supportive care wordt gegeven bij een leucopenie?
Granulocytentransfusie: experimenteel
G-CSF: bij ALL, bij AML terughoudend omdat je daarmee de tumor voedt
SDD-profylaxe: selectieve darm decontaminatie, antibiotica geven om pathogene bacterien te doden, barriere functie darm bij chemo gaat vaak kapot
77
Wat voor supportive care wordt gegeven bij een trombopenie?
Trombocytentransfusie
Trombopoetine (TPO)
78
Wanneer is er een indicatie voor een bloedtransfusie?
Afhankelijk van tijd van ontstaan (acuut vs. chronisch)
Afhankelijk van leeftijd/co-morbiditeit
Acuut onduidelijke grenzen, chronisch:
<25 jr 4,0 mmol/L
25-50 jr 4,5 mmol/L
50-70 jr 5,0 mmol/L
>70 jr 5,5 mmol/L
Afhankelijk van klachten!!!
79
Waarom zijn de grenzen voor bloedtransfusie bij acute en chronische leukemie verschillend?
Chronisch strengere grenzen omdat transfusies ook niet zonder risico zijn, bij acuut minder harde regels omdat Hb achter kan lopen (bv bij acute bloeding)
Lagere grenzen geaccepteerd bij hemolyse omdat er vaak een immunologisch proces is die het in stand houdt
80
Hoeveel zakjes bloed geef je bij een bloedtransfusie?
Per eenheid getransfundeerd erytrocytenconcentraat stijgt het Hb 0.5 – 0.7 mmol/L (dus uitrekenen welk Hb je wilt bereiken en hoeveelheid eenheden daarop afstemmen).
81
Wanneer is er een indicatie voor een trombocytentransfusie?
Afhankelijk van bloedplaatjes aantal
Afhankelijk van evt. ingreep:
->Profylaxe: trombo’s >10x109/L
->Ingrepen: >50x109/L
->Zeer groot risico: >100x109/L
Afhankelijk van klachten!!!
82
Hoeveel zakjes met trombocyten geef je?
Stijging is variabel, maar over het algemeen 30-50x109/L per eenheid trombocytenconcentraat. (bepaal het trombo aantal na transfusie om te zien of de stijging acceptabel is)
83
Welke gegevens heb je nodig om bloed te kunnen bestellen?
Anamnestische gegevens:
->Eerder transfusie? Wanneer?
->Zwangerschap?
->Bekend met antistoffen?
Lab bepalingen:
->ABO-bloedgroep en rhesus D bloedgroep
->Screening op irregulaire antistoffen
84
Welke bloedgroepen zijn er?
ABO-systeem: A, B, AB en O Rhesus: positief/negatief
Daarnaast nog diverse ander bloedgroepsystemen waar alleen rekening gehouden wordt als er antistoffen tegen gericht zijn.
85
Wat gebeurt er bij transfusie met ABO-incompatibel bloed?
Acuut hemolytische transfusie reactie, welke letaal kan zijn
86
Welke bloedgroepen zijn ABO-compatibel?
Type A: A-antigen, anti-B
Type B: B-antigen, anti-A
Type AB: A en B antigen, geen antistoffen, AB-positief universele ontvanger
Type O: geen antigenen, anti-A en B, universele donor O-negatief
87
Wat is de Type&Screen strategie?
Eerst 2x bloedgroep bepalen, dan screenen op irregulaire antistoffen. Gaat veel sneller, anders nog kruisproef nodig
88
Wat zijn de (contra-)indicatie voor Type&Screen?
Bekende ABO-Rh(D) bloedgroep
Negatieve screening
Niet bekend met antistoffen
Geen (allo-)SCT patient (orgaanTx tot 3 mnd post TX)
Geen neonaat
89
Bij welke leuko waarden is er een verhoogde infectiegevoeligheid voor bacteriele infecties?
Neutro's <0,5 x10^9/L
90
Wat zijn de risico's van een bloedtransfusie?
Hemolytische transfusie reactie
Koorts reactie
Allergische reactie
Overdracht ziekteverwekkers (bacterie, virus, prion?)
TRALI (Transfusion-Related Acute Lung Injury)
IJzerstapeling
91
Wat zijn indicaties voor een plasma infusie (bloed zonder cellen)?
- tekort aan stollingsfactoren, bv door massaal bloedverlies, diffuus intravasale stolling, aangeboren tekort
stollingsfactoren
- Hypotensie is geen reden!
- Nog maar weinig gedaan, stollingsfactoren kunnen nu in zakje
92
Wat is een multipel myeloom?
MM is meerdere tumoren in het beenmerg. Kwaadaardige woekering van plasmacellen in het beenmerg
93
Wat zijn plasmacellen?
▪ Plasmacellen: bijdrage in de bestrijding van infectieziekten. Hiervoor maken zij verschillende type afweerstoffen aan
▪ Deze zijn eiwitten die in bloed circuleren en heten ook wel: antistoffen/ immunoglobulines
▪ De antistoffen bestaan uit een zware keten: IgA, IgG, IgM en 2 lichte ketens;
lambda of kappa. voorbeelden: kappa of labda
94
Hoe wijken de antistoffen af bij MM?
Bij MM wordt 1 type antistof gemaakt van dezelfde soort-> monoklonale antistof (M proteine). De antistoffen functioneren niet goed-> vatbaar voor infectie. De andere antistoffen worden onderdrukt aangemaakt
95
Hoe vaak komt MM voor?
▪ 1% van alle kwaadaardige ziektebeelden
▪ Ca. 10% van de hematologische maligniteiten
▪ Per jaar in Nederland: ca. 1300 patiënten
▪ Incidentie: ca 7 patienten per 100.000 inwoners per jaar
Piek 60-70 jaar eerste presentatie. Komt wat vaker voor bij mannen
96
Wat zijn de criteria voor MM?
Klonale beenmerg plasmacelpoulatie >10% of PA bewezen bot- of extramedullair plasmacytoom, en 1+ myeloom gerelateerde orgaanschade (MDE)
97
Wat zijn de Myeloma defining events (MDE)?
-Verhouding kappa/labda >=100
-Plasmacel populatie >60%
->1 focale lesie op MRI (>=5mm)
-Myeloom gerelateerde orgaanschade (CRAB): nierfunctiestoornissen, anemie, osteolytische laesies, hypercalciemie
98
Waardoor ontstaan botlesies bij MM?
Myeloom plasmcel zet de osteoclast aan en de osteoblast uit via stromale cellen en immuungemedieerde factoren
99
Wat zijn de voorstadia van MM?
Over het algemeen asymptomatisch.
1. MGUS: BM plasmacellen <10%, en/of M-protein <30 g/L), geen MDE
2. SMM (smoldering): plasmacellen >10% M-protein >=30 g/Len/of geen MDE, geen reden tot behandeling maar wel vervolgen. Veel hogere kans om MM te worden
100
Hoe wordt MM gediagnosticeerd?
1. M-proteine bepalen
2a. Niet aantoonbaar. Bij lage verdenking monoklonale gammopathie wait en see, blijvende verdenking vrije lichte ketens en evt urine
2b. <15 g/l IgG-> vrije lichte ketens, evt urine Bence Jones-> als positief (k/l ratio afwijkend en/of Bence Jones aanwezig) BM onderzoek en CT-skelet. Als niet afwijkend en geen CRAB criteria/ amyloidose wait en see
2c. Niet-IgG of >15 g/l-> vrije lichte ketens, evt urine Bence Jones, BM onderzoek, CT-skelet
101
Hoe wordt M-proteine bepaald?
Serum protein electrophoresis: eiwitten obv grootte en lading gescheiden. Piek in gamma gebied.
Serum immunofixation: identificeren M-proteine mbv antistoffen tegen light chains en heavy chains
102
Wat is de rol van beenmerg aspiraat en biopt bij de diagnostiek van MM?
Nodig om diagnose MM te stellen
▪ Plasma cel morfologie
▪ Plasma cel percentage
▪ Flow cytometrie
▪ FISH
103
Wat zijn de kenmerken van MM in perifeer bloed en beenmerg?
-Geldrolvorming ery's: Ig veroorzaken daling van de oppervlaktelading van ery's
-Flaming cell: roze-paarse kleur buitenste cytoplasmarand, typisch voor IgA-producerende plasmacellen
-Plasmacellen: binucleair, pleomorfisme, neiging aan elkaar te plakken
104
Welke cytogenetische afwijkingen geven een slechte prognose bij MM?
1q amplificatie (CKS1b) 35 % slechte prognose
Deletie 17p 10 % zeer slechte prognose
105
Hoe wordt de prognose van MM bepaald?
ISS (B2M, alb) en RISS classificatie (ISS + cytogenetica en LDH). 3 stadia
Patientgerelateerde factoren:
-Leeftijd
-Comorbiditeit
Klinisch beloop"
-Primair refractaire ziekte: reageert niet op behandeling
-Slechts korte onderbreking mogelijk tussen behandellijnen
-Early relapse na transplantatie (<12mo)
-MRD positief
106
Wat is de prognose van MM?
10-15 jaar
107
Wanneer wordt er gestart met behandeling van MM?
Sprake van symptomatisch MM:
->monoklonale plasmacellen in beenmerg
->M-proteine in bloed en/of urine
->Orgaanschade veroorzaakt door MM (MDE): botlesies, hoog kalkgehalte in bloed, nierschade, bloedarmoede, lichte ketens in serum (ratio >100), 1 of meer botlesies op MRI, percentage plasmacellen in BM>60%
108
Wat is het doel van behande neiuw gediagnosticeerd MM <65-70 jaar?
Doel: zo diep mogelijke respons bereiken. Na 1e behandeling (SCT) is effect het grootst, overleving 5-7 jaar. Effect wordt bij volgende behandelingen steeds minder. Hoe dieper de respons hoe langer de ziekte weg is
109
Hoe wordt nieuw gediagnosticeerd MM <65-70 jaar behandeld?
1. Inductie therapie: 2x DVRD of DVTD
2. Auto-SCT met daarvoor hoge dosis chemo (melfalan, of 2x bij hoog risico)
3. 2 consolidatiekuren (DVRD of DVTD)
4. Lenalidomide (10 mg, dag 1-21) maintenance tot progressie of te hoge toxiciteit
110
Hoe wordt nieuw gediagnosticeerd MM >65-70 jaar behandeld?
Doel: Zo diep mogelijke respons bereiken, echter rekening houden metfrailty
DRd
DaraVMP
Rd
111
Wanneer is er sprake van recidief MM?
Recidief (na CR)
* Opnieuw M-protein/VLK;
* Nieuwe lytische botafwijkingen of plasmacytomen of toename van bestaande laesies;
* Hypercalciëmie
112
Wanneer is er sprake van progressie bij MM?
Progressie (bij patiënten niet in CR)
* > 25% toename (≥5 g/l M-protein, ≥ 200mg/l Bence Jones, ≥ 100mg/l SFLC)
113
Wat voor supportive care kan bij MM gegeven worden?
* Profylaxe tegen infecties
* Zometa
* Vaccinatie: Influenza en pneumococcen
* Erythropoietine bij persisterende anemie ondanks respons op behandeling
* Bij ernstige rugpijn op basis van wervel fractuur/inzakking 1e keus: lokale RT, 2e keus: vertebroplastiek dan wel
operatief (spondylodese)
114
Wat is de target van Car-T-cellen bij MM?
▪ BCMA: antigen expressed specifically on PCs and myeloma cells
▪ Higher expression on myeloma cells than normal PCs
▪ Not expressed in other tissues
▪ Key role in B-cell maturation and differentiation
▪ Promotes myeloma cell growth, chemotherapy resistance, immunosuppression in bone marrow microenvironment
▪ Expression of BCMA increases with progression from MGUS to advanced myeloma
115
Wat zijn maligne lymfomen?
Kanker ontstaan in kwaadaardige tegenhangers van lymfocyten
116
Wat zijn de kenmerken van een Hodgkin lymfoom?
-Lymfklier verbindweefseling, architectuur verdwenen
-95% ontstekingsachtergrond met lymfocyten, plasmacellen en eosinofielen
-5% Hodgkin/ Reed Sternberg cellen: kwaadaardige meerkernige reuscel
-Meestal sclerose
117
Wat is nodig om de diagnose HL te stellen?
Met biopt niet altijd diagnose gesteld door kleine percentage kwaadaardige cellen, daarom hele klier eruit halen
118
Wat zijn de kenmerken van Reed Sternberg cellen?
-Oorsprong: monoclonale B-cellen.
-Positief voor CD30 en CD15, negatief coor CD20.
-Gaat interacties aan met andere cellen waardoor cytokines uitgescheiden worden en ontstekingscellen worden aangetrokken, creëert eigen micro-omgeving.
-Sterke afweerreactie tegen Hodgkin cel zelf, cel kan reactie afremmen door PDL-1
119
Wat zijn de kenmerken van non-Hodgkin lymfomen?
* grootste groep maligniteiten (40-50%) binnen hemato-oncologische aandoeningen
* ongeveer 60 verschillende klinisch-pathologische entiteiten
* NHL is niet één ziektebeeld
* oorsprong in B- (85%) of T-lymfocyten (15%), die in verschillende fasen van differentiatie maligne kunnen ontaarden
120
Hoe ontwikkelt een B-cel nromaal?
1. Precursor B-cellen in BM, naieve B-cel migreert naar de lymfklier
2. Als B-cel een antigen tegenkomt gaat het differentiëren en delen. Vorming kiemcentrum
3. B-cellen ondergaan hypermutatie van Ig genen.
4. Hoogste affiniteit cellen gaan naar de light zone, weinig affiniteit gaan dood
5. B-cellen verlaten lymfklier als memory cel of plasmacel
121
Waar ontstaan de meeste B-cel lymfomen?
Het kiemcentrum is de belangrijkste plaats van tumor initiatie voor de meeste B-cel lymfomen: B-lymfomagenese
122
Wat zijn de oorsprongen van de verschillende B-cel lymfomen?
Vroege B-cellen: B-ALL/ LBL
Mantelzone: mantelcel L
Kiemcentrum: folliculaire L, Burkitt L, DLBCL
Memory B: marginale Z.l., DLBCL, CLL, Hodgkin
Plasmacel: MM
->Dus overgrote deel nodaal
123
Bij welke lymfomen zijn de Ig genen gemuteerd?
Gemuteerde Ig genen: Diffuus grootcellig B-cel lymfoom, folliculair lymfoom, Hodgkin lymfoom
Ongemuteerde Ig genen: Mantelcellymfoom
124
Hoe worden NHL klinisch ingedeeld?
Indelen naar klinisch gedrag:
- Indolent: chronisch beloop
- Agressief: snel
- Zeer agressief: zeer acuut, bv Burkitt
125
Wat zijn de 5 pijlers van de WHO classificatie lymfomen?
-Morfologie: grootcellig, kleincellig
-Fenotype (immunologie; opp antigenen): B-cel, T-cel, NK-cel, null
-Genotype (moleculair): genherschikking IgH, TCR, translocaties, mutaties
-Fysiologische tegenhanger: ontwikkelingsstadium B-/T-cel
-Klinische kenmerken: presentatie (bv plaats), beloop
126
Welke translocatie komt vaak voor bij een Burkitt lymfoom?
t(8;14)
127
Wat zijn de meest voorkomende NHL subtypes?
1/3 DLBCL, agressief
22% folliculair lymfoom, indolent
128
Wat zijn de histologische kenmerken van een folliculair lymfoom?
-Nodulair patroon follikels
-Kleine cellen
-B-cel markers: CD20, CD19, CD10
-t(14;18)
129
Wat is de klinische presentatie van een folliculair lymfoom?
* pijnloze lymfklierzwelling (vaak hals)
* NHL kan ‘overal’ in het lichaam voorkomen, lymfklieren en organen
* rustig (indolent) NHL vaak geen klachten!
* klachten tgv lokalisatie (pijn door druk, pneumonie)
* algemene klachten: B-symptomen
130
Wat zijn de B-symptomen?
* koorts: onverklaarde persisterende temperatuur > 38°C
* nachtzweten
* gewichtsverlies: meer dan 10% over een periode van 6 maanden
131
Wat voor onderzoek wordt gedaan na diagnose van een folliculair lymfoom?
-CT scan hals, thorax, abdomen
-Beenmerg: 50% NHL infiltratie
132
Hoe wordt een folliculair lymfoom behandeld?
* meestal > 65 jaar; +/- 25% van de NHL
* langzame groei-> uitgebreid stadium bij presentatie
* geen curatie met “conservatieve” therapie
* wait and see: alleen bij klachten of symptomen behandelen
* indien behandelindicatie dan: anti-CD20 therapie (rituximab) + chemotherapie, poliklinisch
133
Wat is de prognose van een folliculair lymfoom?
* chronische ziekte
* levensverwachting 15-20 jaar
1% kans tot transformatie agressieve HL
134
Wat zijn de histologische kenmerken van een Burkitt lymfoom?
-Diffuse infiltratie grote cellen
-Positief voor B-cel markers
-Hele hoge MIB-1 proliferatie index
-t(8;14), cMYC positief
135
Wat voor onderzoek doe je na diagnose Burkitt lymfoom?
-CT hals, thorax, abdomen
-BM
-Liquor onderzoek (10% a priori kans om in hersenvocht te zitten)
136
Wat zijn de klinische kenmerken van Burkitt lymfoom?
* zeldzaam: 2% van de NHL
* oudere kinderen en jong volwassen
* abdomen: distale ileum, coecum, mesenterium
extranodaal: ovaria, nieren, mammae, CZS
vaak bulky, hoge LDH, hoog urinezuur
* verdubbelingstijd vaak < 24 uur!!
* zeer snelle groei, zeer agressief
137
Hoe wordt Burkitt lymfoom behandeld?
* intensieve chemotherapie (acute leukemie schema’s of continue chemotherapie)
* volgende kuur direct bij herstel toxiciteit
* CZS profylaxe
* behandeling in hematologische intensive care centra
* genezingskans 80%
138
Welke translocatie komt vaak bij ALL voor?
20% heeft t(9;22)
139
Hoe wordt ALL behandeld?
1. Inductiekuren. Eerste 4-5 weken opgenomen blijven. Bewerkstelligt eerste remissie
2. Aantal consolidatiekuren. Meer chemo. Remissie behouden en steeds wat ervan afkrijgen. Respons: complete remissie
3. Nabehandeling 2 jaar met onderhoudsbehandeling (gunstige prognose) of stamceltransplantatie (hoog risico)
140
Met welke medicijn wordt gestart bij lymfatische leukemie?
Prednison: actief anti-leukemie medicijn
Van tevoren vaststellen of mensen vatbaar zijn voor infectie, bv bij kaakchirurg langs, long- en hartkracht om te kijken of de functie goed genoeg is, gynaecoloog omdat behandeling infertiel maakt +evt IVF (vaak geen tijd voor)
141
Welke aanvullende maatregelen worden bij ALL gedaan?
-Lumbaal puncties omdat leukemie zich kan manifesteren in het CZS, LL kan vaak in hersenvocht zitten, uit voorzorg chemotherapie daar toedienen.
-Trombose prikken omdat er een verhoogd risico is op trombo-embolische complicaties, uit voorzorg
142
Welke weefsels zijn MET avide?
Weefsels met hoge glucose opname zijn PET avide (hersenen, nieren, blaas)
143
Wat zijn de histologische kenmerken van een diffuus grootcellig B-cel lymfoom?
-Diffusie grote cellen
-Positieve B-cel markers (CD20)
-FISH: C-MYC en BCL-2 translocatie (als alleen C-MYC is het Burkitt)
-Snel groeiend
144
Wat is de klinische presentatie van een diffuus grootcellig B-cel lymfoom?
pijnloze lymfeklierzwelling
NHL kan ‘overal’ in het lichaam voorkomen: nodaal of extranodaal
agressief NHL: snelle groei: acute presentatie
klachten door lokalisatie (pijn, pneumonie etc)
algemene klachten: B-symptomen
145
Hoe wordt DLBCL gediagnosticeerd?
altijd histologie vereist
DLBCL geen specifieke genetisch marker
->(zeer complexe chromosomale afw.)
->morfologie (diffuus in velden gelegen grote B-cellen) + immunohistochemie (B/T-cel markers, klonaliteit)
146
Hoe wordt bij B-cel lymfomen klonaliteit aangetoond?
Monoklonale lichte keten (kappa labda) restrictie. Ongeveer evenveel kappa als labda cellen bij normale B-cellen. Als 1 cel uitgegroeid tot lymfoom: of kappa of labda positief
147
Wat voor AO wordt gedaan na diagnose DLBCL?
-FDG-PET scan in combinatie met
CT scan hals, borst en buikholte, bekken t/m liezen (met contrast). Gevoeliger dan VM onderzoek bij DLBCL en HL
-beenmergonderzoek (aspiraat en biopt) als PET scan negatief is voor beenmerglokalisatie en het therapiegevolgen heeft
-op indicatie: verder onderzoek
148
Hoe verspreidt het NHL zich?
Meestal via de bloedbaan
149
Hoe wordt NHL gestadieerd?
Arbor classificatie:
Stadium 1: 1 lymfeklierstation aan 1 kant diafragma.
Stadium 2: meerdere stations aan 1 kant diafragma.
Stadium 3: aan weerzijden diafragma.
Stadium 4: gedissemineerde orgaan infiltratie (bv beenmerg)
150
Hoe wordt DLBCL behandeld?
CHOP chemotherapie + rituximab toegevoegd (13% meer genezing)
151
Wat is rituximab?
Anti-CD20 monoclonale antistof
CD20 op >95% B-cel NHL
152
Wat zijn de werkingsmechanismen van rituximab?
- ADCC: antibody dependent cytotoxicity. Door op CD20 te zetten herkent het lichaam CD20 en valt het aan
- CDC: complement gemedieerde cytotoxiciteit, geactiveerd als r bindt
- DP: antistof-afhankelijke fagocytose door macrofagen
- Apoptotisch signaal waardoor sommige cellen direct ten gronde gaan
Synergistisch effect cytostatica
153
Hoe wordt de prognose van B-NHL bepaald
IPI score: optelsom prognostische factoren. Hoe hoger hoe slechter de overleving
->60 jaar
-LDH >1X normaal
-Performance status >=2
-Stadium 3 of 4
->1 extranodale laesie
154
Hoe wordt stadium 1-2 DLBCL behandeld zonder risicofactoren of bulk (10%)?
2 kuren rituximab-CHOP + involved node RT-> curatie mogelijk bij 95%
Alternatief 4 x Rituximab-CHOP + 2 Rituximab (als RT niet gewenst wegens lokalisatie lymfoom)
155
Hoe wordt stadium 1-2 DLBCL met risicofatcoren en/of bulk behandeld (15%)?
6 kuren Rituximab – CHOP-> curatie mogelijk bij 90%
Alternatief 3 x Rituximab-CHOP + involved node RT (als 6 kuren R-CHOP niet gewenst is)
156
Hoe wordt stadium 3-4 DLBCL behandeld (75%)?
6 kuren R-CHOP plus 2 rituximab
50-65% genezingskans
Indien niet fit: R-mini-CHOP of R-CEOP (etoposide i.p.v. doxorubicine)
157
Wat zijn mogelijke complicaties van R-CHOP?
Over het algemeen goed verdragen
-Infusie reactie: rituximab 1ste toediening
-Haaruitval: doxorubicine
-PNP: vincristine
-Mucositis: cyclofosfamide, doxorubicine
-Anemie: chemo
-Neutropenie en infecties: chemo
-Cardiomyopathie: doxorubicine
158
Wat zijn de kenmerken van de tweedelijns behandeling van DLBCL?
1/3 recidief of refractair
Ongeveer de helft responsief op salvage therapie
Uiteindelijke OS echter lager
159
Wat is de tweedelijns behandeling van DLBCL?
Re-inductie chemotherapie gevolgd door autologe SCT:
R-DHAP/R-GDP/R-ICE
-> Identiek in effectiviteit
2 kuren gevolgd door CT
-> Indien PR of meer
3e kuur gevolgd door stamcelverzameling
Myeloablatieve chemotherapie
Stamcelinfusie
160
Wat zijn CAR T-cellen?
Antigen herkennend domein (deel B-cel receptor) koppelen aan T-cel receptor-> T-cellen gericht tegen CD19 (zit op bijna alle B-cellen). Goede behandeling bij patienten die refractair waren op 2e lijns behandeling. 40% curatie
161
Kenmerken CLL
-Gegeneraliseerde pijnloze lymfadenopathie
-Splenomegalie
-Milde anemie
-Leukocytose zonder klachten
-Gumprechtse Schollen en grummelee
-B-lymfocyten
162
Hoe wordt CLL gediagnosticeerd?
-Immunofenotypering: CD5, CD19, CD20
-Flow cytometrie: klonaliteit B-cellen, absolute >5 x 10^9/l monoklonale lymfocyten in bloed
Overig:
-Bloedonderzoek: anemie (hemolyse)/ trombopenie/ neutropenie
-20-30% CLL heeft autoantistoffen tegen ery's en/of trombocyten
-50% hypogammaglobulinemie (infecties)
163
Kenmerken MBL
<5 x 10^9/l
-Geen lymfadenopathie of orgaanmegalie, geen symptomen
-5-20% gezonde mensen
-Jaarlijks 1-2% uitgroei richting CLL
164
Hoe wordt CLL behandeld?
Bij klachten, vroegtijdig behandelen verbetert prognose niet
-RAI 3/4/ BINET B-C
-Progressie symptomen
-Recidiverende infecties
-Autoimmuun cytopenie kan overwogen worden
165
Oorzaak van CML
t(9;22), BCR-ABL fusiegen. Behandelen met imatinib
166
Welke onderzoeken bij CML?
-Cytogenetica en FISH
-Echo abdomen
-Beenmergonderzoek
167
Wat zijn de voor- en nadelen van een navelstrengbloed transplantatie?
Voordelen
-direct beschikbaar
-HLA matching minder belangrijk: minder ‘graft-vs.-host’ disease (naïeve T cellen)
-geen risico voor de donor
Nadelen
-zeer kleine hoeveelheden stamcellen-> grotere kans op
transplantaat falen
-tragere repopulatie en herstel van immuniteit
-eenmalig beschikbaar; geen donorlymfocyten beschikbaar
168
Hoe verloopt de immuunreconstitutie na allo-SCT?
< 1 mnd: granulocyten, NK-cellen, epitheliale barriered
6-24 mnd: T- en B-cellen
Snel herstel van slijmvliezen, neutrofielen en NK cellen
Vertraagd herstel van specifieke immuniteit (B- en T cellen)
Herstel van naïeve T-cellen is afhankelijk van de thymus
Involutie (vervetting) van de thymus na de puberteit
Vertraagd herstel van naïeve T-cellen geassocieerd met infecties na allogene SCT
169
Kenmerken Hodgkin lymfoom
-Jongere leeftijd
-Reed Sternberg cellen
-Lymfogene verspreiding
-Meestal laag stadium
