Week 3 Flashcards
(232 cards)
1
Q
Wat zijn complicaties van levercirrose?
A
- Varices
- Ascites
- Encephalopathie
- HCC: hepatocellulaire carcinoom
- Infectie
- Malnutritie-> afbraak spieren
2
Q
Wat wil je te weten komen bij levercirrose?
A
Stadium en activiteit van onderliggende leverziekte
* Etiologie van ziekte/ How did we get here? Bij wegnemen oorzaak kan de lever in zekere mate regenereren
Schatting van functional hepatic reserve
* Wat blijft over? Lever heeft veel regeneratie capaciteit en reserve
3
Q
Wat is levercirrose?
A
Noduli leverweefsel afgesnoerd door fibrose. De hele lever is betrokken en er is een verstoorde bloedsomloop
4
Q
Wat zijn de primaire histologische kenmerken van levercirrose?
A
Marked fibrosis
Destructie van vasculaire & biliarye elementen
Regeneratie
Noduli formatie
5
Q
Hoe wordt levercirrose ingedeeld?
A
-noduli < 3 mm micronodulair, door alcohol
-noduli > 3 mm macronodulair, alle andere oorzaken
6
Q
Wat is de toxische dosis van alcohol?
A
Man 2, vrouw 1
Bij cofactoren (obesitas, medicijnen) nog minder
7
Q
Wat is het verloop van chronische virale hepatitis?
A
- Acute infectie: genezing, asymptomatische drager of 2
- Chronische hepatitis: stabilisatie of 3
- Cirrhose: gecompenseerd of gedecompenseerd (transplantatie)
- Kanker
- Dood
8
Q
Wat is NASH/NAFLD?
A
Non alcoholic steato-hepatitis/ Non alcoholic fatty liver disease: vetstapeling in met name de lever-> ontsteking, fibrose. Prevalentie neemt toe door overgewicht
9
Q
Wat zijn de oorzaken van levercirrose?
A
- Alcohol
- Virale hepatitis
- NAFLD/NASH
- Drugs en toxines
- Biliare obstructie
- Auto-immuun (PBC, PSC, AIH)
- Idiopathisch
- Haemochromatose, Wilson’s disease (koper stapeling)
10
Q
Wat zijn de stadia van levercirrose?
A
- Geompensatede levercirrose: geen complicaties
- Gedecompenseerde levercirrose:
icterus, ascites, variceale bloeding, encephalopathie
spontane bacteriele peritonitis, hepatorenal syndrome, slechte nutritie - Hepatocellulaire carcinoom
11
Q
Hoe wordt de klinische diagnose levercirrose gesteld?
A
- Kan lang asymptomatisch zijn
- VG
- LO: hepatomegalie, icterus, ascites, spider angioma, splenomegalie, palmar erythema, fetor hepaticus, purpura, sarcopenie, gynaecomastie enz
- Verhoogde LFTs, thrombocytopenie
12
Q
Wat is palmar erythema?
A
Rode handen door verhoogde doorbloeding
13
Q
Wat is fetor hepaticus?
A
Mercaptaan wordt niet meer in de lever afgebroken-> zoete uitademingslucht
14
Q
Wat is sarcopenie?
A
Verlies van spieren door levercirrose. Geeft valrisico
15
Q
Wat is hepatisch encephalopathie en hoe kan het getest worden?
A
Afvalstoffen komen in de hersenen en veroorzaken verwardheid. Testen met flapping tremor of animal naming test (ANT) voor gradatie
16
Q
Waardoor ontstaat gynaecomastie bij levercirrose?
A
Door verminderde testosteron productie
17
Q
Wat is spider angioma?
A
Eindarterie huidvaatjes met vaatstelsetije eromheen. Met name in gelaat, hals en bovenste extremiteiten
18
Q
Hoe wordt cirrose geëvalueerd?
A
- Diagnose en activiteit van onderliggende leverziekte (bloed en/of biopsie)
- Schatting van functional hepatic reserve
- Identificatie van complicaties (varices, ascites, encephalopathie, HCC)
19
Q
Welke rol speelt biopsie bij de diagnostiek van levercirrose?
A
-Oorzaak van cirrose
-Activiteit leverziekte
-Approaches:
Percutaan boven rib (niet bij ascites or verhoogd INR)
V. jugularis
Laparoscopisch
Open
Plugged
20
Q
Waardoor wordt de sensiviteit van een leverbiopt voor cirrose bepaald?
A
De grootte van het biopt. Tussen 15 en 25 mm normaal, 70-80% sensitiviteit
21
Q
Hoe werkt een FibroScan?
A
De probe zendt geluidsgevolgen uit en werkt als echo transducer. BW kaatst geluidsgolven beter terug: hoger elasticiteit (stiffness, Pa). Hoe hoger hoe meer fibrose. Er worden in plakken scans gemaakt
22
Q
Wat zijn de voordelen van een FibroScan?
A
-Non-invasief
-Simpel
-Snel
-Comfortabel
-Goedkoop
-Grote sample size
23
Q
Hoe kan echo gebruikt worden bij diagnostiek van levercirrose?
A
-Lever afbeelden
-Portale HT afbeelden (doppler): retrograde protale flow en open v. umbilicalis en collateralen
24
Q
Hoe kan de functional hepatic reserve geschat?
A
-CHILD-PUGH
-MELD
25
Obv welke parameters wordt de CHILD-PUGH score bepaald?
Encephalopathie grade
Hoeveelheid ascites (graderingsgetal)
Bilirubine
Albumine
PT (INR)
26
Obv welke parameters wordt de MELD score bepaald?
Bilirubine
INR
Creatinine
Calculators op het internet
Gebruikt voor transplantatiescreening, geindiceerd bij score >15
27
Wat zijn de collateralen van de v. porta?
-V. umbilicalis naar caput medusae
-Collateralen naar maag, slokdarm, retroperitoneaal en milt
28
Wat is de grootste complicatie van portale HT?
Variceale bloedingen:
* Meest levensbedreigende complicatie
* Risico op dood afhankelijk van onderliggend hepatic functional reserve
* Pathogenese is multifactorieel, portale druk >12mmHg
29
Hoe wordt variceale bloeding behandeld?
Controle van de bloeding en portale HT
30
Wat zijn de kenmerken van ascites door levercirrose?
* Meestal indicator van gevorderde cirrose
* Door veranderde hepatische en splanchnische hemodynamica
* Intravasculaire volume deficientie leidt tot toegenomen aldosteron
31
Hoe wordt ascites behandeld?
* Primaire doel is een negatieve zoutbalans
* Dieet restricties
* Dieet restricties + Diuretica
->spironolacton en furosemide
32
Hoe wordt hardnekkige ascites behandeld?
-Intermittent paracentesis
-TIPS (stent tussen v. porta en v. hepatica)
-Peritoneoveneuze “Denver” shunt (zelden gebruikt)
33
Wat is de belangrijkste complicatie van ascites?
* SBP (spontane bacteriele peritonitis)
->PMN >250/mm3 of positieve kweek
34
Wat is de pathogenese van hepatische encefalopathie?
Circulerende cerebrale toxines:
Ammonia
Mercaptans
g-aminobutyric acid
Slaan neer door meerdere factoren:
->Shunts, hemorrhage, excessive diuresis, azotemia, infection, increased dietary protein, sedatives
35
Hoe wordt encefalopathie behandeld?
Elimineren/ behandelen neerslag factoren
Lactulose, neomycin (minder intestinale ammonie absorptie), rifaximin
36
Hoe wordt HCC gesurveilleerd?
* Sonography
* CT
* MRI
* 1-2x/year
37
Hoe wordt HCC behandeld?
-Percutane ethanol injectie of radio frequentie ablatie
-Transarterieel chemoembolisatie
-Sorafenib (systemisch)
-Resectie, transplantatie
38
Welke oorzaken van cirrose zijn reversibel?
Alcohol
NASH ?
HBV
HCV
AIH
Wilson
39
Welke oorzaken van cirrose zijn irreversibel?
PSC
PBC
A1antitrypsine deficientie
HDV
Hemochromatose
40
Wat zijn de functies van de spijsvertering?
* Nodig voor afbraak macromoleculen tot transporteerbare brokstukken
* Voorkomt antilichaamvorming tegen dieet eiwit
* Garandeert soort specifieke resynthese van “lichaamseigen” macromoleculen (eiwitten, glycoproteïnen, DNA, RNA)
41
Kun je je lichaamssamenstelling met je dieet veranderen?
Je kunt je lichaamssamenstelling niet kwalitatief met je dieet veranderen, wel kwantitatief (door resynthese). 1 uitzondering: veel vis, meer onverzadigd vet
42
Wat voor reacties vinden bij de spijsvertering plaats?
Spijsverteringsenzymen zijn hydrolases: ze gebruiken water voor de vertering
* H2O is in extracellulair milieu altijd beschikbaar
* hydrolyse levert energie-> warmte (geen ATP)
* spontaan maar reacties zijn zonder enzymen bij 37 C te traag
43
Wat voor enzymen worden bij de spijsvertering gebruikt?
Koolhydraat: glycosidase
Vet: esterase
Eiwit: amidase
44
Welke soorten koolhydraten zitten in onze voeding?
-Zetmeel (60%, planten)
-Glycogeen (dieren)
-Saccharose (35%, sucrose, riet-/bietsuiker)
-Lactose (5%)
-Cellulose (voedingsvezel)
45
Hoe is zetmeel opgebouwd?
-Amylose: D-glucose, a-1,4 bindingen (recht)
-Amylopectine: D-glucose, a-1,4 en a-1,6-bindingen (5%, vertakking)
46
Hoe is glycogeen opgebouwd?
D-glucose a-1,4; a-1,6 (10%)
47
Hoe is saccharose opgebouwd?
glucose / fructose a-1,2
48
Hoe is lactose opgebouwd?
glucose / galactose b-1,4
49
Hoe is cellulose opgebouwd?
D-glucose b-1,4
Niet verteerbaar
50
Hoeveel enzymen zijn nodig voor de koolhydraat vertering?
Er zijn 4 typen glucosidische bindingen, dus 4 enzymsoorten nodig
51
Wat is de 1e stap van de vertering van zetmeel?
a-amylase (speekselklier, pancreas) knipt alleen a-1,4, niet a-1,6
->Knipt geen a-1,4 naast a-1,6
->Knipt geen eindstandig a-1,4
->Producten: maltose, maltotriose en a-limit dextrine
52
Wat is de 2e stap van de vertering van koolhydraten en wat zijn de producten?
-Splitsing van oligo-, tri- en disacchariden aan het dunne darmoppervlak (apicale zijde enterocyt)
-Eindproducten: glucose, fructose, galactose-> resorptie
53
Welke koolhydraat enzymen zitten op de enterocyten?
Glucoamylase, sucrase-isomaltase (S-I) en lactase (traagste enzym)
54
Waar zijn de koolhydraat transporters gepositioneerd en waarom?
Positionering hydrolases naast de transporters vermindert de osmotische belasting
55
Wat doet lactase?
Het verbreekt de b-1,4 binding in lactose
56
Wat doet glucoamylase
Het verbreekt de a-1,4 binding in maltose, maltotriose en G4-G9
57
Wat doet sucrase-isomaltase?
Sucrase verbreekt a-1,2 en a-1,4 in sucrose en deel van het malto(tri)ose
Isomaltase verbreekt a-1,6 in a-limit dextrines G5-G9
58
Hoe worden de producten van de koolhydraatvertering in de darm opgenomen?
Op opp SGLT-1 (glucose en galactose, secundair actief tegen gradient in) en GLUT-5 (fructose, passief)
59
Hoe worden eiwitten afgebroken en wat zijn de eindproducten?
-Door intraluminale proteases
-Eindproducten: aminozuren, di- en tripeptides
60
Welke enzymen zijn betrokken bij de eiwit vertering?
-Endopeptidases: maag en pancreas
-Carboxypeptidases (C-terminus): pancreas
-Aminopeptidases (N-terminus): darmoppervlak, cytosol enterocyt
61
Welke endopeptidases zijn er?
Maag:
->Pepsine
Pancreas:
->Trypsine
->Chymotrypsine
->Elastase
62
Wat zijn serine proteases?
Ser, His, Asp in actieve centrum
40% sequentie homologie
63
Achter welke aminozuren kan pepsine knippen?
Phe, Tyr, Glu, Asp (zuur)
64
Achter welke aminozuren kan trypsine knippen?
Lys, Arg (basisch)
65
Achter welke aminozuren kan chymotrypsine knippen?
Tryp, Phe (hydrofoob)
66
Achter welke aminozuren kan elastase knippen?
Ala, Gly, Ser (klein)
67
Hoeveel vet zit er in een gemiddeld dieet?
* ~100 g/dag 30-40% van de voedingsenergie
68
Wat is het nut van lipiden?
* energiebron
* drager van vet-oplosbare vitamines A, D, E, K
* enige bron van essentiële vetzuren (linolzuur, etc.)
69
Wat zijn de belangrijkste componenten van lipiden?
* triglycerides (>90%)
* fosfolipides (~5%)
* cholesterol (~0.5%)
70
Wat zijn essentiele vetzuren?
Meervoudig onverzadigde vetzuren die we niet zelf kunnen maken
71
Waarom zijn vetten relatief moeilijk om te verteren?
Enzymen zijn hydrofiel
72
Hoe is een triglyceride (TG) opgebouwd?
Glycerol met 3 vetzuren: de buitenste vetzuren zijn a-vetzuren, de middelste is b-vetzuur
73
Wat zijn de producten van de vetvertering en waarom?
Alle vetenzymen(/ pancreas-lipase) die we hebben zijn a-lipases, er blijft een monoacylglyceride (2-MG) en 2 vrije vetzuren (FFA) over
74
Welke lipases hebben we?
-Maaglipase
-Pancreas-lipase + colipase (belangrijkste!)
-Melk lipase
75
Wat zijn de kenmerken van maaglipase?
* uit hoofdcel maag (gastrine omhoog)
* zuur pH optimum
* pepsine-resistent
* 15-30% afbraak
* trypsine-gevoelig
76
Wat zijn de kenmerken van pancreas-lipase?
* duodenum; pH>7
77
Wat zijn de kenmerken van melk lipase?
* in moedermelk
* HCl-resistent
* alkalisch pH optimum
* galzout-afhankelijk
* pas werkzaam in duodenum
78
Wat is het nut van maaglipase?
Verteringsfunctie + signaalfunctie: vorming FFA als trigger voor CCK secretie door I cellen in duodenum
79
Wat is het nut van melk lipase?
Essentieel voor vetvertering zuigelingen (pancreas functie laag)
80
Hoe ontstaat colipase?
Actief colipase ontstaat uit inactief pro-colipase door trypsine splitsing in duodenum
81
Wat is het nut van colipase?
Colipase zorgt voor binding van pancreas-lipase op het oppervlak van de vetdruppen en voorkomt inactivatie van lipase door galzouten
82
Wat zijn de 3 stadia van de lipolyse?
1. Vetbol-> emulsie (opbraak vetbol in kleine balletjes door de peristaltiek)
2. Emulsie-> lipide vesicles (door lipase)
3. Lipide vesicles-> gemengde micellen (met vet en galmicellen)
83
Hoe wordt een gemengde micel opgebouwd?
Vetdruppel heeft meerdere lagen lipiden met in het midden TG. Lipolyse producten (FFA, MG) zijn zelf amfoteer (gemengd polair-apolair) en bevorderen gemengde micel vorming. Galzouten zijn essentieel voor het in stand houden van micellen
84
Hoe komen de lipolyse producten bij de enterocyten?
Mixed micellen komen door diffusie en peristaltiek bij de enterocyt
85
Hoe worden vetproducten door de enterocyt opgenomen?
Na/H-ATPase zorgen ervoor dat het microklimaat in de 'unstirred layer' net boven het opp pH~5 krijgt, vetzuren worden geprotoneerd (ongeladen)-> diffusie door membraan. Galzouten blijven achter en worden in het distale ileum weer opgenomen (recirculatie)
86
Wat gebeurt er met de vetproducten in de enterocyt?
In de enterocyt re-synthese van TG, verpakt door apoliproteinen en fosfolipiden-> chylomicronen, en transport (diffusie) naar de lymfevaten
87
Welke typen triglyceriden zijn er?
Langketen triglycerides (LCT)
- voedingsvet
Midketen triglycerides (MCT, 6-10 C's)
- dieet supplement (kokosolie)
- moedermelk
88
Hoe wordt MCT door de enterocyt opgenomen?
Ze hoeven niet afgebroken te worden maar kunnen rechtstreeks door de enterocyt opgenomen (ook zonder gal)
89
Wat gebeurt er met MCT in de enterocyt?
In de cel door esterases afgebroken, dan afgegeven aan bloed:
->Glycerol naar de lever
->Vetzuren verlengd tot C16-C18 in lever of oxydatie (ook in andere organen)
90
Waarmee moeten MCT's aangevuld worden?
MCT aanvullen met meervoudig onverzadigde vetzuren + vetoplosbare vitamines!
91
Wat zijn de symptomen van verstoorde koolhydraat afbraak?
* osmotische diarree door onverteerd lactose etc. in darmlumen
* flatulentie en H2 gas in uitademinglucht (bacteriële omzetting van onverteerd suiker)
* zure faeces (bacteriële vorming van melkzuur, azijnzuur, propionzuur, boterzuur)
92
Welke stoornissen in koolhydraat afbraak zijn er?
* Lactose malabsorptie
Therapie: lactose-arm/vrij dieet
* Sucrase-isomaltase deficiëntie
Therapie: sucrose-vrij dieet
* p-Amylase tekort bij pancreasdysfunctie
Therapie: oraal pancreatine in zuurresistente capsules
93
Hoe kun je lactose malabsorptie meten?
Malabsorptie kun je meten door bloed glucose en waterstof (H2) in de uitademingslucht. Lactase in bloed wordt niet verhoogd
94
Welke stoornissen in eiwit afbraak zijn er?
* Pancreas insufficiëntie (bijv. bij CF)
Therapie: orale pancreas enzymen
* Enterokinase deficiëntie (zet trypsinogeen om in trypsine, zeldzaam)
Therapie: oraal enterokinase
95
Welke stoornissen in vet afbraak (steatorroe) zijn er?
* Verminderde lipase activiteit (pancreas insufficiëntie)
Therapie: orale pancreas enzymen, MCTs
* Verminderde galzout secretie
Therapie: MCT dieet + essentiële vetzuren + vet-oplosbare vitamines; evt ursodeoxycholaat (synthetische galzout)
96
Wat zijn mogelijke oorzaken van verminderde galzout secretie?
-Bacteriële overgroei
-Cholestasis
-Ileum resectie/ontsteking
-Cholestyramine dieet
97
Waar worden de macronutrienten opgenomen?
Overgrote deel absorptie macronutrienten in het duodenum, deel in jejunum en klein deel in ileum
98
Waar worden calcium, ijzer en vit B9 opgenomen?
Vooral in duodenum. Calcium ook een klein beetje in jejunum en ileum
99
Waar worden galzouten en vit B12 opgenomen?
Vooral in het ileum
100
Hoe is het darmepitheel opgebouwd?
Darmepitheel verbonden door tight junctions, beperken transport van alles behalve water en bepaalde ionen. Brush border voor opp vergroting
101
Kost transepitheliaal transport van monosacchariden energie?
* Glucose en galactose: “uphill” transport is Na+ -gekoppeld (secundair actief)
* Fructose transport is Na+ -onafhankelijk, dus alleen “downhill”
* Exit door basolaterale membraan is Na + -onafhankelijk, dus “downhill”
102
Welke transporters zijn bij monosaccharide transport betrokken?
Apicaal:
-GLUT-5 voor fructose
-SGLT1 voor glucose.galactose + Na+ (naar binnen)
Basolateraal:
-GLUT-2 (aspecifiek, passief)
-Na/K-ATPase
103
Hoe werkt het Na+-gekoppelde glucose transporteiwit?
Aan de buitenkant is er een negatieve lading. Door binden van Na aan negatieve lading draait het om naar binnen
104
Wat is de laatste stap van eiwitvertering voor opname door de enterocyt?
Er zijn alleen nog aminozuren en oligopeptides over. Grotere peptides worden door aminopeptidases 1 voor 1 afgebroken aan het oppervlak en opgenomen
105
Welke transporter zijn betrokken bij de eiwit opname?
Apicaal:
-6 verschillende Na+ - aminozuur cotransporters
-H+ - oligopeptide cotransporter PepT1
Basolateraal:
-Aminozuur transporters (3): passief, Na+ onafhankelijk
106
Hoe vindt transport van di- en tripeptides over het darmepitheel plaats?
* Actieve peptide resorptie door PepT1 is H+ - gekoppeld (lage H+ IC)
* De pH gradiënt wordt opgebouwd via de apicale Na+ /H+ exchanger NHE3
* De energie voor Na + /H+ uitwisseling wordt ontleend aan de Na+ gradiënt door basolaterale Na/K-ATPase
107
Wat gebeurt er in de enterocyt met de di- en tripeptides?
Ze worden door peptidases in aminozuren gesplitst en gaan passief naar het bloed
108
Welke transporters zitten in de brush border van het duodenum?
Na-symport (sec actief):
->Glucose, galactose, aminozuren
H-symport (sec actief):
->Dipeptides, tripeptides
Na-onafh (passief):
->Fructose
109
Welke transporters zitten basolateraal in het duodenum?
Actief (pomp):
->Na/K-ATPase
Na-onafh (passief):
->Glucose, galactose, fructose, aminozuren
110
Welke transporters zitten in de brush border van het jejunum?
Na-symport (sec actief):
->Glucose, galactose, aminozuren
H-symport (sec actief):
->Dipeptides, tripeptides
Na-onafh (passief):
->Fructose, galzouten
111
Welke transporters zitten basolateraal in het jejunum?
Actief (pomp):
->Na/K-ATPase
Na-onafh (passief):
->Glucose, galactose, fructose, aminozuren
112
Welke transporters zitten in de brush border van het ileum?
Na-symport (sec actief):
->Aminozuren, galzouten
H-symport (sec actief):
->Dipeptides, tripeptides
113
Welke transporters zitten basolateraal in het ileum?
Actief (pomp):
->Na/K-ATPase
Na-onafh (passief):
->Galzout
114
Welke inborn errors van transportprocessen zijn mogelijk?
-Glucose-galactose malabsorptie
-Cystinurie
115
Wat is er aan de hand bij glucose-galactose malabsorptie?
-Mutaties in SGLT1, autosomaal recessief
-Malabsorptie van glucose, galactose, lactose, sucrose, zetmeel en α-dextrines →
ernstige osmotische diarree en dehydratie va geboorte (lactose voeding)
* Geen glucosurie (nier tubuli bezitten SGLT1 en SGLT2)
* Therapie: fructose dieet
116
Wat is er aan de hand bij cystinurie?
* Mutatie in transporter voor basische aminozuren (arg, lys) + cysteïne (SLC3A1/9 gen; transporter bestaat uit 2 componenten)
* Leidt zelden tot eiwit malabsorptie in darm: verlies gecompenseerd door di- en tripeptide transporters (PepT1)
* Terugresorptie cysteïne in nier ↓ → uitscheiding in urine↑→ cysteïne stenen (later aan het licht)
117
Beschrijf het vocht balans van de darmen
Netto 8800 van de 9000 mL water in de darmen geabsorbeerd. Bij meer dan 200 mL in de feces is er diarree
118
Welke problemen kunnen in het vochtbalans van de darmen optreden?
* Aantasting van zout- en waterabsorptie of hyperstimulatie van secretie kan diarree veroorzaken
* Aantasting van de secretie capaciteit (bv bij CF) kan leiden tot luminale dehydratie (meconium ileus, DIOS) of constipatie
119
Wat is de fecale osmotische gap?
Fecale osmotische gap: (290) - 2(Na + + K+ ) mosm/kg
serum/faeces osmolariteit = 290 mosmol/kg
120
Welke typen diarree zijn er?
* Osmotische diarree (fecale osmotische gap > 100 mosmol/kg)
* Secretoire diarree (SD, fecale osmotische gap ≤ 50 mosmol/kg)
121
Wat zijn de oorzaken van osmotische diarree?
Oorzaak in osmolieten (vooral Na en K):
* Malabsorptie van dieetcomponenten (lactose, fructose, etc.)
* Laxantia misbruik, consumptie van overmaat sorbitol of mannitol (“zoetjes”)
* Verdwijnt na ~24u vasten
122
Wat zijn de oorzaken van secretoire diarree?
* Microbiële en virale enterotoxines (cholera, E. coli diarree, rotavirus)
* Galzouten en dihydroxyvetzuren (colon)
* Neuro-endocriene tumoren (VIP, 5-HT, PGEs)
* Diabetische neuropathie
123
Hoe vindt zout en water transport in het darmepitheel plaats?
Secretie van zout en water vindt plaats in de crypt, naar de villus gedrukt (ileum). Absorptie in de villus. Secretie en absorptie moeten met elkaar in evenwicht zijn
124
Hoe vindt secretie in de crypt cel plaats?
1. Apicale CFTR (Cl-kanaal) wordt geactiveerd door cAMP/cGMP en pompt Cl- het lumen in
2. Basolaterale NKCC1 zorgt voor aanvulling Cl- in de cel
3. Na+ met H2O gaat paracellulair naar het lumen om voor de - lading te compenseren
125
Hoe vindt absorptie van zout en water in de villus plaats?
Apicaal NHE3 en DRA:
-NHE3 pompt Na+ de cel in en H+ de cel uit
-Via DRA Cl- de cel in en HCO3- de cel uit om voor lading te compenseren. Basolaterale AE2 (Cl- cel uit en HCO3- cel in)
-In darmlumen H+ + HCO3- -> H2O + CO2
-H2O paracellulaire absorptie
126
Wat is de rol van cAMP/cGMP bij het zout en water balans?
-Stimuleert CFTR (secretie)
-Remt NHE3 (absorptie)
127
Wat is het verband tussen vloeistof transport in de darm en plasma osm?
Passieve “lek” voor water via de tight junctions tussen de cellen is hoog
→ vloeistof transport is altijd iso-osmotisch met plasma
128
Wat is het effect van CF op water en zout balans in de darmen?
* Defect in CFTR. NaCl + water secretie ↓
* Er is geen secretie, wel nog absorptie-> luminale dehydratie-> obstipatie
129
Wat is het effect van congenitale chloridorroe (CLD) op water en zout balans in de darmen?
DRA afwezig, geen opname van NaCl
* systemische alkalose omdat er minder HCO3- in de darm wordt afgegeven
* Cl - , H+ ↑ in faeces (niet geneutraliseerd door HCO3-)
130
Welke stoffen regelen via stimulering van Ca2+ zout transport in de enterocyt?
ACh, 5-HT (EC cellen)
Ca2+-> eiwitkinases-> stimulatie CFTR en remming NHE3
131
Welke stoffen regelen via stimulering van cAMP zout transport in de enterocyt?
VIP (uit neuronen)
PGE (uit mest cellen)
Galzout
Dihydroxyvetzuur
cAMP-> eiwitkinases-> stimulatie CFTR en remming NHE3
132
Welke stoffen regelen via remming van cAMP en CA2+ zout transport in de enterocyt?
somatostatine
noradrenaline (uit adrenerge neuronen)
Remt CFTR en stimuleert NHE3
133
Wat is het effect van cholera op zout transport in de enterocyt?
Cholera toxine stimuleert massaal de cAMP-> extreme activatie van CFTR en remming NHE3-> grote flux Cl-
134
Wat is het effect van NSP4 (rotavirus) op zout transport in de enterocyt?
NSP4 stimuleert Ca2+-> stimulering CFTR en remming NHE3
135
Wat is het effect van hitte-stabiel E. coli toxine (STa) op zout transport in de enterocyt?
STa-> cGMP-> stimulering CFTR en remming NHE3
136
Wat is cholera?
* Diarree ziekte, veroorzaakt door cholera toxine, een toxisch eiwit dat door Vibrio cholerae bacteriën in het darmkanaal wordt uitgescheiden
* Darmepitheel blijft intact, maar scheidt per uur ca. 1 liter zout en water uit (secretoire diarree)
* Als dit zout-en waterverlies niet wordt gestopt of gecompenseerd, sterft de patiënt binnen enkele uren door uitdroging (dehydratie): de “blauwe dood”
137
Hoe wordt cholera behandeld?
Goede hygiene + hydratie
138
Wat is Oral Dehydration Therapy (ORS)?
Oplossing van zout en suiker (glucose) in water, gebruikt bij secretoire diarree. ORS gaat uitdroging tegen maar vermindert de diarree niet (geen remmend effect op zout- en water secretie door de crypt)
139
Wat is de samenstelling van ORS?
* Na + 90 mM
* K + 20 mM
* HCO -3 30 mM of citraat 10 mM
* Cl- 80 mM
* glucose 110 mM
140
Hoe werkt ORS?
* SGLT1 is normaal actief tijdens secretoire diarree
* Glucose dient hier om 2x zoveel Na + en dus NaCl + water(tussen cellen) te absorberen → gaat zout verlies en uitdroging tegen
* Bicarbonaat of citraat tegen de acidose door diarree
* Glucose polymeer (α-dextrines, rijstemeel) is beter dan glucose door de lagere osmotische belasting
141
Werkt ORS zonder glucose?
ORS zonder glucose werkt niet, omdat de niet aan glucose-gekoppelde zout resorptie (NHE3) bij diarree door de secretagogen is geremd → het verergert zelfs de diarree, want zout + water wordt niet opgenomen!
142
Wat is de samenstelling van gal?
Galzouten (BS) 67%
Cholesterol (C) 4%
Fosfolipide (PC) 22%
Geconjugeerd bilirubine
Electrolyten, water
143
Hoeveel gal wordt dagelijks geproduceerd?
0,9 L
144
Wat is de bron en functie van galzouten?
Bron: hepatocyt (+ recirculatie via poortader)
Functie:
- vormt galmicellen met PC en C
- emulgeren/transport dieet lipiden
- solubilisatie vitamine A,D,E,K,B12
145
Wat is de bron en functie van cholesterol in gal?
Bron: hepatocyt, LDL, HDL
Functie: afvoer in gal is de enige excretie
146
Wat is de bron en functie van fosfolipiden in gal?
Bron: hepatocyt
Functie:
- beschermt cellen tegen toxiciteit BS (galzouten)
- lost cholesterol op
147
Wat is de bron en functie van geconjugeerd bilirubine?
Bron: ery + hepatocyt
Functie: afvoer van metaboliet
148
Wat is de bron van elektrolyten en water?
hepatocyt (~70%)
cholangiocyt (~30%)
149
Welke stoffen zitten nog meer in gal?
-Vet-oplosbare vitamines
-Geconjugeerde drugs
-Steroid hormonen
-Immunoglobulines (IgA)
-Glutathion (antioxidant)
-Eiwit (o.a. mucines)
150
Beschrijf de synthese van primaire galzouten
Cholesterol (zeer lipofiel) omgezet in galzuur (cholzuur) door:
-hydroxylering C-7 (rate limiting step) en C-12 (a)
-stereospecifieke reductie dubbele binding ring
-epimerisatie 3-b-OH (onder) naar 3-a-OH (boven)
-oxydatie (-COOH) en verkorting hydrofobe zijketen
151
Wat is de pKa van galzuur?
pKa=5
Bij pH>5 H+ disassociatie: galzout
152
Wat wordt er vervolgens met de primaire galzouten gedaan?
Conjugatie: een aminozuur (glycine of taurine) wordt via een isopeptide binding aan cholaat geplakt-> glycocholaat (pKa=3,8) of taurocholaat (pKa <2)
153
Wat is een isopeptide binding?
Binding die resistent is tegen carboxypeptidases uit de pancreas
154
Wat is het effect van conjugatie op de galzouten?
Conjugatie-> polariteit (oplosbaarheid) stijgt-> emulgerende werking stijgt
Gal zit op de grens van oplosbaarheid
155
Wat is het 3D-structuur van een galzout?
Amfoteer molecuul: gemengd lipofiel en hydrofiel-> emulgator. Alle OH-groepen zitten aan 1 kant
156
Hoe worden galmicellen gevormd?
Bij een bepaalde [galzout] begint de vorming van micellen: min 4 galzouten orienteren tov elkaar met de hydrofobe kant naar binnen en hydrofiele kant naar buiten (oplosbaar)
157
Wanneer begint de vorming van galmicellen?
Bij de kritische micellaire concentratie (CMC)
CMC galzout ~ 2-5 Mm
158
Waar wordt de CMC van galzout bereikt?
Concentratie galzout in gal (gangen)> CMC, maar in de hepatocyt << CMC
159
Wat is het 3D structuur van een galmicel?
Schijfvormige micel met galzouten en fosfolipiden die met de hydrofiele kant naar buiten zijn georiënteerd. Daartussen zit cholesterol. Vetten kunnen aan de binnenkant ophopen
160
Hoe worden galmicellen door de hepatocyt gesecreteerd?
Hepatocyt heeft 3 ATP-afhankelijke pompen die de componenten naar de galgang pompen: BSEP, sterolin 1/2 (cholesterol) en MDR3 (fosfolipiden). De verhouding is essentieel
161
Hoe wordt HCO3- aan de gal toegevoegd?
Secretine-> cAMP-> stimulering CFTR in de galgang-> recirculatie Cl via de Cl/HCO3- exchanger, HCO3- gaat de galgang in
162
Uit welke componenten bestaat de galflow?
* Galzout-afhankelijk, canaliculair (neemt toe bij meer BS)
* Galzout-onafhankelijk, canaliculair (tonisch)
* Galzout-onafhankelijk, ductulair (CFTR-afhankelijk)
163
Wat is het choleretisch effect?
Als de [galzout] toeneemt gaat meer vocht mee in de canaliculi waardoor het gal zo vloeibaar mogelijk wordt gehouden. Helling= 7-10 micro l vocht/ micromol galzout
164
Welk deel van de galflow is afwezig bij CF?
Galzout-onafhankelijk, ductulair deel (CFTR-afhankelijk). Gal is viskeuzer-> cholestase
165
Waar vindt deconjugatie van galzouten plaats?
Distaal ileum, colon
166
Hoe worden galzouten gereabsorbeerd?
Deconjugatie door bacteriele hydrolases (taurine/glycine eraf geknipt)-> gedeconjugeerd zout: minder hydrofiel, kan makkelijker over het plasmamembraan-> passieve opname (diffusie)
167
Waar vindt dehydroxylering van de galzouten plaats?
Door intestinale bacterien wordt OH 7a eraf geknipt, door de lever verder bewerkt. Omzetting in secundaire en tertiaire galzouten
168
Hoe verschilt de dehydroxylering van UDCA tov andere galzouten?
OH 3a is nog aanwezig en epimerisatie van OH 7a-> 7b. Niet meer amfoteer-> hydrofiel en niet-toxisch
169
Wat zijn de kenmerken van UDCA?
Ursodiol
* Hydrofiel
* Niet-amfoteer
* Niet-toxisch
* Oraal galzout bij cholestase, galstenen en CF (geen neerslagen)
170
Wat zijn de voordelen van orale UDCA therapie?
* Choleretisch effect (↑ galflow) → spoelt galwegen/galstenen door.
* UDCA remt de novo synthese “toxisch” endogeen galzout synthese in hepatocyt.
* Is zelf niet hepato-toxisch
171
Beschrijf de entero-hepatische cyclus van galzouten
-<5% passief opgenomen in duodenum/ jejunum (diffusie). Ongeconjugeerd
-80% secundair actief opgenomen in distale ileum via IBAT. Geconjugeerd BS
-~5% passief in colon opgenomen (diffusie). Ongeconjugeerd
-3-6% (0,5 g) excretie in faeces via cholesterol
172
Wat is de totale galzoutsecretie door de lever?
Galzoutsecretie door lever = pool x cycles= 3 g x 4-12 / dag= 12-36 g/dag
173
Hoe worden galzouten in het ileum gereabsorbeerd?
Via IBAT (intestinal bile acid transporter). Transporteert Na+ en BS de cel in, waar BS aan een cellulair component wordt gebonden en naar de v. porta gaat. Secundair actief transport
174
Wat zijn de stappen van galvorming?
1- secretie door hepatocyten in canaliculi
2- transport en toevoeging van HCO3- rijke vloeistof
3- opslag in galblaas (50% van productie in de interdigestieve fase)
175
Waarvan is galzout synthese in de lever afhankelijk?
Galzout synthese in de lever verandert reciproque met het aanbod via de poortader aan de lever om [galzout] in gal zo constant mogelijk te houden
- 80- 90% verlaagd bij galzout voeding (UDCA, “ursodiol”)
- tot 10x verhoogd bij galzout resorptiestoornis in ileum (resectie, M.Crohn)
176
Wat is een gemiddelde galzout synthese en secretie?
30 g secretie/dag
0,5 g synthese/dag
177
Hoe wordt bicarbonaat-rijke vloeistof aan gal toegevoegd?
Via CFTR:
-Normaal dicht, geactiveerd door fosforylering via cAMP oiv hormonen
-Cl- recirculeert via HCO3-/Cl- exchanger, HCO3- gaat de galgang in
178
Welke hormonen reguleren CFTR in de galgang?
-Secretine + (belangrijkste)
-VIP +
-Glucagon +
-Somatostatine -
179
Hoe wordt de samenstelling van gal in de galblaas veranderd?
Isotone vloeistof reabsorptie door het galblaas epitheel, leidt tot:
* 10 – 20 voudige concentratie
* Verlaging pH (voorkomt neerslag)
180
Welke transporter zijn betrokken bij de verandering van gal in de galblaas?
Apicaal:
-NHE (H+ naar lumen)
-Cl/HCO3 exchanger (HCO3- naar lumen)
Basolateraal:
-Na/K-ATPase (3 Na, 2 K)
-Cl kanaal
-K kanaal
181
Hoe komt het dat de pH in de galblaas verlaagd wordt?
H+ transport is Na+ afhankelijk en HCO3- transport is Cl- afhankelijk. Er gaat 3x zoveel Na+ de cel uit dus 3x zoveel H+ het lumen in
182
Hoe wordt de vulling van de galblaas gereguleerd?
De opslag van gal in de galblaas hangt af van:
* de relatieve druk in de galgang
* vullingstoestand galblaas
Belangrijke regulator:
* sphincter van Oddi. Tussen maaltijd gesloten-> druk stijgt-> naar galblaas
183
Hoe wordt ervoor gezorgd dat na een maaltijd gal naar het duodenum gaat?
Relaxatie sfincter, contractie galblaas ov van:
1. Vagovagale reflex door vulling maag
2. CCK uit duodenum. Galblaas via Ach, sfincter via VIP/NO
184
Wat zijn de functies van de lever?
-Metabolisme: koolhydraten/ vetten/ eiwitten/ hormonen
-Detoxificatie/ geneesmiddelen verwerking
-Opslag vit A, D, K, B12 en metalen als koper en ijzer
-Synthese plasma-eiwitten: albumine, stollingsfactoren
-Immunologische functies
-Galvorming
185
Wat zijn de functies van gal?
Uitscheiding naar de darm van:
-Galzouten
-Cholesterol
-Toxinen
-Farmaca
-Afvalstoffen
-Bilirubine
Nodig voor vertering en opname van:
-Vetten
-Vitaminen
186
Wat is cholestase?
Onderbreking en/of verstoring van de galproductie en/of afvloed
187
Wat zijn de gevolgen van cholestase/
-Stapeling van stoffen in bloed en lever die via gal worden uitgescheiden, bv bilirubine en galzouten
-Tekort van deze stoffen in de dunne darm
188
Hoe wordt bilirubine in de hepatocyt geconjugeerd?
1. ALB:UCB naar hepatocyt
2. Laten van elkaar los in de ruimte van Disse
3. UCB via BT opgenomen
4. UCB + glucuronylzuur
5. UCB door UGT1A1 geconjugeerd
6. Via MRP2 in de canaliculi uitgescheiden
189
Wat zijn de gevolgen van cholestase?
-Icterus
-Pruritus (jeuk)
-Xanthelasmata/ xanthomen (stapeling cholesterol in de oogleden/huid)
-Steatorrhoe (tekort ADEK)
-Galstuwing in lever->galmeren/abcessen, leverfibrose
190
Wat zijn de gevolgen van een vit ADEK tekort?
A-> nachtblindheid
D-> osteomalacie
E-> neuromusculaire afwijkingen
K-> bloedingsneiging
191
Hoe kan cholestase ingedeeld worden?
Acuut vs chronisch
Extrahepatisch (cholestase, obstructie op voorgrond) vs intrahepatisch (transaminasen, leverfunctie)
192
Welke labwaarden kunnen bij cholestase gemeten worden?
-Bilirubine: metabolisme en excretie gal
-Alkalische fosfatase (ALP): galstuwing
-Gamma-glutamaat synthetase (gGT): galstuwing
-ALAT en ASAT (transaminasen): levercel verval (hepatitis)
-Albumine: synthese
-PT tijd (INR), AT-III, FV: synthese van stolling
-Ammoniak: afbraak aminozuren, omzetting naar ureum
193
Wat zijn prehepatische oorzaken van cholestase?
-Vasculaire obstructie
-Hemolyse
194
Wat zijn extrahepatische oorzaken van cholestase?
-Galstenen
-Stricturen galwegen: PSC, chronische pancreatitis
-Maligne obstructie: pancreas, cholangio, papil v vater, lymfadenopathie
195
Wat zijn intrahepatische oorzaken van cholestase?
-Virale hepatitis
-Toxische hepatitis (DILI)
-Alcoholische hepatitis
-Auto-immuun: primair scleroserende cholangitis PSC/ primair biliaire cholangitis PBC
-Gentische afwijkingen biliaire transport
196
Wat zijn risicofactoren voor een cholangiocarcinoom?
-PSC
-Aziatische afkomst
197
Bij wie komen PBC en PSC het meest voor?
PBC: vrouw van middelbare leeftijd
PSC: man 30-40 jaar
198
Wat zijn risicofactoren van HBV en HCV?
Risicogedrag of eerste generatie migranten
199
Welke diagnostiek wordt gedaan bij cholestase?
1. Echo of CT
2a. Obstructie-> ERCP (extra-hepatisch)
2b. Geen obstructie (pre- en intra-hepatisch). Hoge verdenking op obstructie?
->Ja-> MRCP of EUS
->Nee-> AO naar intrahepatische leveriekten
200
Wat is PBC (primair biliair cholangitis)?
-Immuun-gemedieerde cholestatische leverziekte
-Granulomateuze ontsteking v/d kleine galwegen in de lever
-Destructie, verminderde secretie
-Apoptose en necrose, progressie fibrose-> cirrose
-3x hoger mortaliteitsrisco
201
Hoe wordt de diagnose PBC gesteld?
2/3:
-Chronische cholestatische hepatitis (>6 mnd)
-Anti-mitochondriale antistoffen (>1:40). 90-95%
-Biopt: granulomateuze ontsteking + schade kleine ducti
202
Wat is de prevalentie van PBC?
-14,6 per 100.000, stijgt door meer diagnostiek
-Vrouwen: mannen 9:1
-Rond de 50
203
Wat zijn de symptomen van PBC?
-Vermoeidheid
-Pruritus
-Buikpijn
-Sicca 60% asymptomatisch bij diagnose
204
Hoe wordt PBC behandeld?
Anti-cholestase behandeling: UDCA. Geeft snelle daling van mate van cholestase (blijft in zekere mate verhoogt, ALP). Extra behandeling nodig bij incomplete respons
205
Wat zijn de mechanismen van UDCA?
-Reductie gal toxiciteit
-Stimulatie HCO3- secretie
-Antiapoptotische effecten
-Stimulatie hepatocellulaire secretie
206
Welke extra behandeling wordt bij PBC gegeven als UDCA onvoldoende werkt?
-FXR en PPAR agonisten
-Levertransplantatie neemt af
207
Wat is PSC?
-Immuun-gemedieerde chronische cholestatische leverziekte
-Intra- en extrahepatische galwegen betrokken (middelmatige en grote)
-Diffuse inflammatie en fibrose-> kralenketting
-Secundaire obstructie kleine ducti, verdwijnen-> ductopenie
208
Hoe wordt de diagnose PSC gesteld?
Cholestase met:
-pANCA positief (80%, aspecifiek)
-MRCP met typische bevindingen. Secundaire oorzaken uitgesloten
-Leverbiopt. Uienschil fibrose rondom galwegen
209
Wat zijn typische bevindingen van PSC op een MRCP?
Galwegstenosen
-Kralensnoer
-Divertikels
-Galstenen
-Grote galblaas
-Atrofie (rechterkwab) en hypertrofie lever
210
Wat zijn indicaties om een biopt te doen bij verdenking op PSC?
-Verdenking small-duct PSC
-AIH overlap
211
Welke klachten geeft PSC?
Geen klachten 15-44%
-Vermoeidheid
-Jeuk
-Geelzucht
-Buikklachten
-Gewichtsverlies
-Periodes galwegontsteking
-Varicesbloedingen
-Ascites
212
Bij wie komt PSC het meest voor?
64% mannen
Gemiddeld 39 jaar
213
Wat zijn de risico's van PSC?
-Cholestase-> problemen met stofwisseling, vit tekorten/ botontkalking
-Ontwikkelen dominante stenose
-Bacteriele cholangitis
-Cholangiocarcinoom
-Galblaascarcinoom
-CRC (tgv IBD)
-Cirrose
214
Hoe wordt PSC behandeld?
Ballon dilatatie dominante stenose, evt met stent
Evt UDCA (geen hoge dosis!)
Frequent levertransplantatie
215
Wat zijn de complicaties van cirrose?
-Decompensatie leverfunctie
-Variceale bloedingen (stoma)
-Infecties
-HCC
216
Hoe wordt haemochromatose veroorzaakt?
Mutatie in HFE gen. Er is verhoogde Fe opname
217
Welke tests worden bij haemochromatose gedaan?
Transferrine saturatie, ferritine gehalte, ALAT/ASAT, gGT
218
Welke tests worden bij hemolyse gedaan?
Hb, reti's, haptoglobine, LDH en biliribune
219
Hoe zorgt portale HT voor ascites?
Dilatatie arterien, activatie RAAS
220
Hoe en waar wordt vit b12 opgenomen?
Via endocytose in het terminale ileum
221
Wat zijn de behandeldoelen bij IBD?
* Inductie remissie
* Onderhouden remissie
* Voorkomen en behandelen van complicaties: afwegen risico’s behandeling en
bijwerkingen
Start therapie wordt gebaseerd op type IBD, ernst en uitbreiding van de ziekte
NB altijd stoppen met roken
222
Welke medicijnen worden bij IBD gebruikt?
1. 5-ASA: mesalazine, alleen bij colitis ulcerosa, als inductie en als onderhoud
2. Prednison of budesonide (werkt specifiek op de darm, soms onvoldoende werking). Tijdelijk (inductie)
3. Immunomodulators: Thiopurines (crohn en colitis), methotrexaat (alleen voor Crohn en weinig gegeven omdat het teratogeen kan zijn, is foliumzuur antagonist). Alleen als onderhoudstherapie.
4. Biologicals: medicijnen gericht op bepaalde stoffen (antistoffen), -mab
223
Hoe wordt prednison gebruikt?
Oraal, intraveneus, zetpillen, klysma
Voor inductiebehandeling: M. Crohn en colitis
224
Hoe wordt budesonide gebruikt?
Topicaal: rectum, linkszijdig colon
Per os: rechtszijdige colon, ileocecaal regio
Minder toxisch
225
Hoe en waarvoor wordt mesalazine gebruikt?
Milde tot matige colitis ulcerosa
Zowel inductie als onderhoudstherapie
Zowel oraal als lokaal (zetpil, klysma), dus combinatietherapie
226
Wat zijn de bijwerkingen van mesalazine?
Hoofdpijn, misselijk, uitslag
Pancreatitis
Interstitiële nefritis
227
Welke toedieningsvormen van IBD medicijnen zijn er?
-Zetpillen: rectum
-Foams: tot sigmoid
-Klysma: linkszijdig
-Oraal: hele darm
228
Welke immunosuppressiva worden gebruikt?
Thiopurines: azathioprine, mercaptopurine, tioguanine
Methotrexaat (alleen Crohn)
3 maanden ‘inwerktijd’, dus alleen onderhoudstherapie
229
Wat zijn de bijwerkingen van immunosuppressiva?
Thiopurines: beenmergtoxiciteit, pancreatitis, griepachtige verschijnselen,
hepatitis, lymfoom, non-melanoma skin cancer
Methotrexaat: hepatitis, kaalheid, griepachtige verschijnselen, teratogeen
(foliumzuur bijgeven)
230
Hoe wordt azathioprine omgezet?
Enzym TPMT belangrijkste rol in omzetting
azathioprine naar de actieve metaboliet
231
Wat zijn JAK remmers?
* Effectief bij chronische inflammatoire aandoeningen (rheumatoide artritis,
psoriasis)
* Nieuwste middel voor de behandeling van IBD
Remmen signaaltrasdunctie van cytokines en groeifactoren van JAK
232
Wat is tofacitinib?
* JAK 1 en 3 remmer
* Alleen voor colitis ulcerosa
* Al effect na 3 dagen
* Beoordeling cardiovasculair risico voor start therapie
* Herpes zoster: Vaccinatie?
