Week 6 Flashcards
(57 cards)
1
Q
Wat is immunologische tolerantie?
A
Zie afbeelding!
Het is het gecontroleerd niet-reageren van lymfocyten op (auto-)antigenen waartegen potentieel een reactie kan plaatsvinden
- antigeen specifiek
- verworven (adaptieve) immuunsysteem
- herkenning van eigen antigenen
- Twee mechanismen die zorgen voor tolerantie
2
Q
Welke 2 mechanismen zijn belangrijk voor tolerantie inductie?
A
- centrale tolerantie-inductie (klonale deletie): verwijderen van potentieel autoreactieve T-cellen (in thymus) en B-cellen (in beenmerg), in primaire lymfoïde organen als de cellen aan het ontwikkelen/uitrijpen zijn
- perifere tolerantie-inductie (suppressie, anergie): van autoreactieve T-/B-cellen die toch in de periferie terecht komen, verschillende mechanismen; actieve suppressie (in bedwang houden), klonale anergie (inactivatie), in secundaire lymfoïde organen zoals milt, MALT en lymfeklieren
3
Q
Hoe verloopt de deletie (apoptose) van autoreactieve T-cellen in de thymus?
A
(dit proces is onderdeel van de centrale tolerantie)
- T-cel aanmaak in beenmerg, als thymocyt naar thymus
- In thymus positieve selectie: T-cellen positief selecteren op T-celreceptor die zwakke interactie met lichaamseigen HLA-molecuul aangaat
- In thymus negatieve selectie: aan T-cellen lichaamseigen antigenen op lichaamseigen HLA gepresenteerd door DC en bij een interactie negatieve selectie en apoptose
- lymfocyten die de centrale tolerantie niet doorkomen gaan in apoptose door klonale deletie
4
Q
Hoe verloopt de perifere tolerantie door anergie en T-regulatoire suppressie?
A
(dit proces is onderdeel van de perifere tolerantie)
Inactivatie van T-cellen door klonale anergie of in bedwang gehouden door regulatoire T-cellen (suppressie)
- Enkele T-cellen die reageren op lichaamseigen antigenen kunnen ontsnappen en in de periferie teruchtkomen
- klonale anergie: normaal worden T-cellen gestimuleerd door HLA-molecuul met gebonden antigeen en CD80/CD86 van APC dat aan CD28 bindt –> als alleen het eerste signaal plaatsvindt gaat de cel in anergie
- klonale deviatie: de T-cellen rijpen niet uit tot volwassen T-cellen met effectorfuncties maar tot regulatoire T-cellen; zorgen voor actieve suppressie van autoreactieve B- of T-cellen in de periferie
- Suppressie door regulatoire T-cellen
5
Q
Welke functies hebben regulatoire T-cellen?
A
Heeft de expressie van de specifieke transcriptiefactor FOXP3
- kan groeifactor IL-2 wegvangen door hoogaffiene receptor CD25: hierdoor kan een mogelijke pathogene T-cel niet expanderen
- wegvangen van CD80/CD86 co-stimulatie door CTLA-4: kan met een veel hogere affiniteit binden aan CD80/CD86 dan CD28 op een normale Th-cel, hierdoor gaat die Th-cel in anergie
- productie suppressieve cytokinen: IL-10 en TGF-β, suppressie van een potentieel gevaarlijke T-cel
- productie cytotoxisch granzym: Treg-cellen kunnen uitrijpen tot een cytotoxisch fenotypen om granzym te produceren; stof die gaatjes maakt in membranen van potentieel gevaarlijke T-cellen en ze hierdoor dood
6
Q
Op welke 7 manieren kan er toch een doorbraak van de tolerantie ontstaan?
A
- polyclonale activatie: antigeen- en T-cel onafhankelijke activatie van B-lymfocyten door bijv. EBV
- activatie door superantigenen: antigeen-onafhankelijke activatie van T-cellen door bijv. Staphylococcus
- moleculaire mimicry: kruisreactie tussen het antigeen van een micro-organisme en een gelijkend autoantigeen
- bystander activatie: co-activatie van autoreactieve lymfocyten tijdens een infectie
- vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen: immune privileged sites doorbroken
- immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie
- verlies/afwezigheid T-cellen
7
Q
Hoe werkt polyclonale activatie waardoor de tolerantie wordt doorbroken?
A
Door infecties kan tolerantie worden doorbroken omdat ze invloeden hebben op T- en B-cellen
Polyklonale activatie ontstaat als een micro-organisme aan zijn receptor bindt op B-cellen en de B-cel hierdoor gaat expanderen, als dit een autoreactieve B-cel is ontstaat er een potentieel voor een auto-immuunziekte door productie van auto-antistoffen
Een bekend voorbeeld hiervan: EBV
8
Q
Hoe werkt activatie door superantigenen waardoor de tolerantie wordt doorbroken?
A
Bepaalde infectieuze agentia kunnen superantigenen presenteren die op B- en T-celreceptoren aangrijpen –> zitten op de buitenkant van T-celreceptor en MHC-molecuul en brengen ze bij elkaar onafhankelijk van het peptide dat gepresenteerd wordt –> antigeen-onafhankelijke T-cel triggering door MHC –> T-cel activatie en mogelijk activatie van autoreactieve T-cellen
Voorbeeld: staphylococcus (enterotoxine B)
9
Q
Hoe werkt molecular mimicry waardoor de tolerantie wordt doorbroken en welke ziekte is hier een goed voorbeeld van?
A
Er ontstaat een kruisreactie tussen een antigeen van een micro-organisme dat heel erg lijkt op een lichaamseigen antigeen –> bij infectie met dit micro-organisme niet alleen B-cellen maar ook autoreactieve B-cellen tegen lichaamseigen antigeen geactiveerd
- Guillain-Barré syndroom (GBS): acute postinfectieuze auto-immuun polyneuropathie, gekenmerkt door snelle progressieve uitval (schade aan membraan van zenuwcellen)/verlamming (infiltratie van macrofagen in zenuwen) van armen, benen, ademhalingsspieren en autonome functies, ontstaat bij 1:2000-5000 infecties per jaar,, bijv. bij de Campylobacter jejuni (in kippenvlees en normaal diarree, lipooligosaccharide mimicking GM1 lijkt heel erg op ganglioside GM-1 in zenuwcellen waardoor antistoffen naast de bacterie ook lichaamseigen moleculen aanvallen)
10
Q
Hoe werkt bystander activatie waardoor de tolerantie wordt doorbroken?
A
Een reguliere T-cel die specifiek voor een bepaald virus is, wordt geactiveerd door een APC –> T-cel gaat cytokinen produceren om bijv. B-cellen en andere T-cellen te helpen, maar autoreactieve T-cellen die toevallig in de buurt zijn maken hier misbruik van waardoor ze ook actief worden
11
Q
Hoe werkt het vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen waardoor de tolerantie wordt doorbroken en welke ziekte is hier een goed voorbeeld van?
A
In sommige gevallen sprake van immune privileged sites waardoor bepaalde delen van het lichaam zijn afgeschermd voor het immuunsysteem (bijv. het oog door retina-bloedbarrière), als deze organen beschadigd raken komen er afgeschermde autoantigenen vrij waartegen mogelijk autoreactieve cellen aanwezig zijn
- sympathische ophthalmopathie: antigenen in het oog worden genegeerd door het immuunsysteem maar als het oog beschadigd raakt komen deze in de circulatie en zo in de lymfeklier terecht –> presentatie aan immuunsysteem en een immuunrespons tegen gesequestreerde antigenen –> geactiveerde T-cellen komen in het oog, herkennen het antigeen en maken de ogen kapot door een immuunrespons met ontstekingsreactie
12
Q
Hoe werkt de productie van neo-antigenen waardoor de tolerantie wordt doorbroken?
A
Vormen van neo-antigenen kan door haptenisatie; binden van chemische stoffen aan eigen antigenen, of posttranslationele modificatie; treedt selectief op tijdens ontstekingsprocessen –> eigen antigenen worden veranderd en niet meer herkend als eigen maar als lichaamsvreemd –> antistoffen tegen deze neo-antigenen kunnen ook de naïeve (onveranderde) auto-antigenen herkennen wat voor een probleem zorgt
13
Q
Hoe werkt het verlies/afwezigheid van T-cellen waardoor de tolerantie wordt doorbroken en welke ziekte is hier een goed voorbeeld van?
A
Wordt veroorzaakt door bijv. gebruik van immunosuppressiva of cytostatica, hierbij daalt de hoeveelheid regulatoire T-cellen en ook het aantal autoreactieve T-cellen, maar deze komen weer sneller terug waardoor een auto-immuunrespons kan optreden
- IPEX-syndroom: immuundysregulatie, polyendocrinopathie, enteropathie en X-gebonden (alleen jongens aangedaan), mutatie in het FOXP3-gen en hierdoor geen Treg-ontwikkeling, hierdoor auto-immuuninfecties voornamelijk in endocriene organen
14
Q
Wat zijn modulerende factoren bij de ontwikkeling van auto-immuniteit?
A
- geslachtshormonen: vrouwen hebben vaker auto-immuunziekten, o.a. door vrouwelijke hormonen (oestrogeen en progesteron die Th1-cellen sitmuleren)
- genen: bijv. FOXP3-gen (defect Treg), AIRE (verminderde klonale deletie), CTLA-4 (verlaagde Treg suppressie), C1q (verstoorde opruiming apoptotische cellen, hierdoor SLE) of HLA-systeem; er zijn verschillende HLA-typen die geassocieerd zijn met bepaalde auto-immuunziekten (sterkste associatie HLA-B27 met ziekte van Bechterew), zie afbeelding!
- omgeving: infecties (virussen, bacteriën, parasieten), voeding (vitaminen, gluten), geneesmiddelen, zonlicht (UV, vitamine D), trauma, stress
15
Q
Wat is het verschil tussen auto-immuniteit en een auto-immuunziekte?
A
- Auto-immuniteit: normale immunologische reactie op lichaamseigen structuren, nodig om de homeostase te handhaven, zonder dit kunnen immuuncomplexen of verouderde cellen niet worden opgeruimd
- Auto-immuunziekte: abnormale immunologische reactie op lichaamseigen structuren, hierdoor weefselbeschadiging, ziekte en verstoring van de fysiologie, het spectrum is heel erg breed want het varieert van orgaan specifiek (bijv. ziekte van Graves) naar systemisch (SLE, hierbij antinucleaire antistoffen meten m.b.v. indirecte immunofluorescentie (hebben specificiteiten en als ze positief zijn is er mogelijk al een indicatie voor een systemische auto-immuunziekte))
16
Q
Wat is en wat zijn de postulaten van Witebsky?
A
Aantal aspecten waaraan een patiënt moet voldoen om te kunnen zeggen dat deze een auto-immuunziekte heeft, klopt in de werkelijkheid niet bij alle auto-immuunziekten:
1. auto-immuunrespons moet duidelijk zijn in de vorm van de (lokale) afwezigheid van auto-antilichamen en/of cellulaire auto-reactiviteit
2. auto-immuunziekte kan overgebracht worden naar een gezond individu via transfer van auto-antilichamen en/of auto-reactieve lymfocyten
3. corresponderende auto-antigen moet gedefinieerd zijn
4. vergelijkbare auto-immuunrespons moet kunnen worden opgewekt in een proefdier
5. immuniseren met het auto-antigeen van een proefdier moet een vergelijkbare ziekte doen ontstaan
17
Q
Wat is de pathogenese van auto-immuunziekten?
A
3 processen die weefselschade kunnen veroorzaken:
- type II overgevoeligheidsreactie: als een auto-antistof (IgG) een bloedcel herkent kan deze complement of fagocytose activeren –> auto-hemolytische anemie
- type III overgevoeligheidsreactie: auto-antistoffen binden aan vrijgekomen dubbelstrengs DNA –> immuuncomplexen slaan bijv. neer in glomerulaire basaalmembraan van de nieren waardoor het glomerulonefritis veroorzaakt
- type IV overgevoeligheidsreactie: niet gemedieerd door antistoffen, maar door T-cellen, een vertraagd mechanisme, cytotoxische T-cellen kunnen direct verantwoordelijk zijn voor weefselschade bij een auto-immuunziekte
–> type I niet, want IgE speelt geen rol bij auto-immuunziekten
18
Q
Welke verschillende typen auto-antistoffen zijn er en waarom is het aantonen hiervan van klinisch belang?
A
- natuurlijke auto-antistoffen
- antistoffen bij auto-immuunziekten: pathogeen (direct gericht tegen bijv. receptor) of secundair (weefselbeschadiging door T-cellen)
→ van klinisch belang om auto-antistoffen aan te tonen voor:
- stellen van een diagnose (primair of secundair aan weefselbeschadiging)
- bepalen van de prognose
- monitoren van ziekteactiviteit
19
Q
Wat zijn biologicals?
A
Therapeutisch product gemaakt via genetische manipulatie van levende cellen en niet chemisch gesynthetiseerd, het lichaam maakt het dus zelf
- bekendste biological is insuline; voor DM1, kan uit dieren worden gehaald maar dit had als complicatie dat het werd herkend als lichaamsvreemd (immunogeniciteit) –> insuline geneutraliseerd en onwerkzaam (grote hoeveelheden spuiten, duur, tijdrovend, ethisch bedenkelijk, infectiegevaar) –> eigen productie van biologicals i.p.v. uit dierlijk materiaal
- rond 1980: met DNA-recombinante therapie worden bacteriën aangezet om groeihormonen te produceren, het gen dat codeert voor het groeihormoon wordt geknipt en in een plasmide (stukje DNA van de bacterie) geplakt –> plasmide wordt getransplanteerd in een andere bacterie die heel snel groeit –> bacterie wordt gekweekt –> bacterie die met het plasmide veel groeihormoon kan maken
20
Q
Welke 3 verschillende varianten van medicijnen zijn er?
A
- traditionele medicijnen: kleine, lichte moleculen bijv. aspirine, ibuprofen, atorvastatine
- biologicals/biosimilars: grote, zware moleculen, bijv. insuline, infliximab, filgrastim
- plasmaproducten: grote, zware moleculen, bijv. immunoglobuline, albumine, C1-esteraseremmer, stollingsfactoren, α1-antitrypsine
21
Q
Wat zijn voorbeelden van biopharmaceuticals?
A
- recombinante eiwitten: insuline, EPO, hormonen, interferonen, stollingsfactoren
- monoklonale antistoffen (mAbs): herceptin, remicade
- fusie-eiwitten: enbrel
- vaccins
22
Q
Hoe verloopt het productieproces van biologicals?
A
Zie afbeelding!
- De medicijnen van nu worden over het algemeen geproduceerd met een cellijn
- Stukje DNA in het DNA van de cellijn intergreren → laten groeien → product eruithalen
- uiteindelijk wordt het DNA met heel veel cellen in grote vaten gefilterd van onderdelen zoals cellen, DNA, virussen, vetten en aminozuren –> gezuiverde eiwitten blijven over (klein risico op vervuiling van de verkregen antistoffen wat zorgt voor aspecifieke reacties)
- de cellen groeien exponentieel en meer cellen betekend meer product, dus zoveel mogelijk cellen (wel >15,000L) om de bioreactor te vullen
23
Q
Wat zijn de verschillen tussen chemisch geproduceerde moleculen en biologicals?
A
Zie tabel!
24
Q
Wat is de definitie van een biological volgens de FDA en de EMA?
A
FDA:
- eiwit > 40 aminozuren
- geproduceerd in levende systemen (meestal met recombinante DNA-technologie)
- productieproces is variabel
EMA: medicijn waarvan de actieve substantie gemaakt is door een levend organisme
25
Wat zijn biopharmaceuticals?
Vooral monoklonale antistoffen (MAB): Antistof IgG1 (lange halfwaardetijd –> 3 weken) met twee antigeen bindende domeinen (Fab) en 1 Fc-deel
- het is een heterogene mix van structuur-verwante isovormen (door variaties in productieproces, aminozuren) met suikers of koolhydraten
- glycosylatie: hier is geen DNA-template voor en het is in dieren anders dan in mensen, de structuur is afhankelijk van meerdere factoren (het is dus niet constant), het heeft niet altijd effect op de werking, het is onbegrepen en hierdoor ook lastig te beïnvloeden
- isovormen kunnen ook door fouten in de translatie ontstaan, RNA-splicing, proteolytische klieving, opslagcondities en posttranslationele modificaties
–> je hebt ook fusie-eiwitten: bestaan uit het Fc-gedeelte van een IgG molecuul met daar bovenop een fusie-eiwit i.p.v. Fab-deel
26
Wat is een nadeel van monoklonate therapie?
Het lichaam kan antistoffen maken tegen de therapeutische antistoffen waardoor ze geneutraliseerd worden.
27
Wat zijn biosimilars?
Kopie van een biological in de aminozuurvolgorde, wel andere hoeveelheid suikers (glycosylatie), dus een biopharmaceutical met een vergelijkbare structuur, biologische functie, klinische effectiviteit en veiligheid als het originele product
- Dus als een middel uit patent gaat willen andere producenten dit middel ook maken. Zij kopen dan het middel en gaat dat middel ontleden.
- productie: achterstevoren; eindproduct wordt geanalyseerd, DNA ervan wordt in een cellijn gebracht en hier worden kopieën van gemaakt –> exacte kopieën niet mogelijk door invloeden van veel factoren dus wel kleine veranderingen (andere cellijnen, andere biochemische processen, glycosylatie anders) –> het kan dat het originele biological goed werkt maar bij gebruik van een biosimilar alsnog opvlamming van de ziekte plaatsvindt of andersom
- Heel veel factoren kunnen het medicijn beïnvloeden, soms zelfs de verpakking nog.
- doorloopt niet alle studies die een originele biological doorloopt, wel onderzoek naar toxicologie, farmacodynamiek en -kinetiek en immunogeniciteit –> risico is dat er onvoldoende getest wordt op veiligheid
- Het nieuwe product mag niet beter zijn dan het oorspronkelijke product (Innovator)
- Het is dus een soort kopie vande innovator.
28
Welke verschillende therapeutische monoklonale anti-TNF antilichamen zijn er te onderscheiden en op basis van wat?
Afhankelijk van hoe groot deel van het antilichaam dierlijk (vaak van de muis) is
- volledig humaan: bevat **-u-** in naamgeving, bijv. adalim**u**mab, golim**u**mab, minder antistoffen hiertegen
- gehumaniseerd (grotendeels humaan): bevat **-zu-** in naamgeving, bijv. palivi**zu**mab, trastu**zu**mab
- chimeer (grotendeels muis): bevat **-xi-** in naamgeving, bijv. ritu**xi**mab, infli**xi**mab
- murine (helemaal muis)
29
Wat is de functie van TNF-α?
Veel nog niet over bekend, een deel wel, zie afbeelding!
Heel veel biologicals tegen TNF-α (anti-TNF-α) de laatste tijd (infliximab, etanercept, golimumab)
Deze middelen worden gebruikt voor reumatoïde artritis en ziekte van Crohn en ernstige immunologische oogontstekingen.
Er zijn ook ziektes die door anti-TNF-α erger worden.
30
Wat is de functie van de neonatale Fc-receptor?
Zorgt dat IgG-antistoffen van de moeder zich over de placenta naar het kind kunnen verplaatsen
- werking: haalt IgG binnen in de cel (vooral endotheelcellen) –> Fc-staart van het IgG bindt aan neonatale Fc-receptor waarna het antigeen losraakt van IgG.
- Antigeen gaat naar lysosomen, IgG gaat weer de circulatie in
- halfwaardetijd van 2-3 weken, gunstig omdat zowel lichaamseigen antigenen en antilichamen uit medicijnen dit proces ondergaan (bijv. IgA en IgE worden binnen 2 dagen geklaard)
- Biologicals die de moeder tijdens de zwangerschap binnenkrijgt en gebaseerd zijn op IgG komen dus ook bij het kind.
- TNF-α remmers gebruik kan ook naar het kind toe, bij bijvoorbeeld ziekte van Crohn, psoriasis, reumatoïde artritis kan de moeder dan toch behandeld worden wat de kwaliteit van leven enorm verbeterd
- ook heel belangrijk voor vervoer van albumine
- Wat bijzonder is, is dat er in deze receptor nog nooit mutaties gevonden zijn.
31
Denkvraag: Als je bij een pasgeborene serologie gaat doen, is dat dan van het kind of van de moeder?
Je meet dan de antistoffen van moeder, deze blijven ongeveer een half jaar aanwezig in het kind.
32
Wat is de rol van cytokines en hoe zijn deze te remmen?
Belangrijk dat pro- en anti-inflammatoire cytokines in evenwicht zijn, bij een verstoring van de homeostase kunnen auto-immuunziekten ontstaan
- centraal-staand cytokine: TNF –> zorgt voor veel ontsteking en koorts
3 manieren op cytokines te remmen:
- monoklonaal antilichaam tegen receptor van het cytokine waardoor cytokine niet kan binden
- monoklonaal antilichaam tegen cytokine zelf waardoor hij uit de circulatie wordt weggevangen
- toedienen van oplosbare receptoren die het cytokine wegvangen
33
Hoe is de glomerulus opgebouwd?
Hierin filtratie in de nier
- bestaat uit een macula densa, podocyten (viscerale epitheelcellen om glomerulaire capillairen) en pariëtale epitheelcellen (tegen de rand van het kapsel van Bowman)
- GFR (glomerulaire filtratie rate) is een maat voor nierfunctie
- werkt als een zeef waarin afweerstoffen blijven hangen en lokaal een ontstekingsreactie kunnen veroorzaken (probleem vaak veroorzaakt door podocyten)
34
Wat zijn de klinische presentaties van glomerulonefritis?
- Microscopische hematurie
- Macroscopische hematurie
- Nefrotisch syndroom
- Nefritisch syndroom, vasculitis van de nier, Rapidly progressive glomerulonefritis
35
Hoe krijg je proteinurie?
Proteinurie wordt tegengehouden door de glomerulaire cappillaire wand. Als deze ontstoken raakt kun je proteinurie krijgen.
36
Welk ziektebeeld veroorzaakt voornamelijk microscopische en macroscopische hematurie?
- Macroscopische hematurie wordt meestal veroorzaakt door blaaskanker (kijk hierbij ook een beetje naar de leeftijd, hoe jonger de pt, hoe onwaarschijnlijker)
- Hematurie + proteinurie is een aanwijzing voor een nierziekte
- Mirco + macro hematurie is ook typisch voor IgA nefropatie
37
Wat is IgA nefropathie?
- Typisch: microscopische hematurie afgewisseld door episodes van macroscopische hematurie
- Meest voorkomende glomerulaire ziekte
- Piekleeftijd 20-30 jaar
- Wordt veroorzaakt door disposities van IgA (onze 1e verdedigingslinie)
- In de pt is er een verandering opgetreden (bv. door een mutatie) waardoor de lever verkeerd omgaat met IgA.
- Normaal breekt de lever alle immunoglobulinen weer af.
- In dit geval: IgA wordt door de lever niet goed afgebroken → dit slaat vervolgens neer
- Pt is niet nefrotisch en ook niet nefritisch
- IgA kan ook in darm of huid neerslaan
- IgA slaat neer in mesangium, dit geeft structuur aan het basaalmembraan als dit zijn verband kwijt raakt kan er hematurie en proteinurie ontstaan
- Diagnose: nierbiopt
- Behandeling:
- 10-20% eindigt aan dialyse
- ACE-remmers = proteinurie remmers, bij alle aandoeningen: verlaagt glomerulaire cappialire druk
38
Wat is een nefrotisch syndroom?
- Dit is een verzamelnaam voor meerdere aandoeningen, hebben bepaalde kenmerken:
- Schade aan de podocyt van de glomerulus waarbij de normale filtratiefunctie verloren gaat
- Rustig en langzaam ontwikkelende aandoening
- Proteinurie >3-4 gram/dag
- Veel eiwitten in de urine betekend vaak een schuimende urine
- Hypoalbumine <30g/L
- **Oedeem** (= Na+ retentie)
- Hypercholesterolemie
- Vaak geen ery's, wel flinke proteinurie
39
Welk voorbeeld van een nefrotisch syndroom kennen we?
Membraneuze glomerulopathie:
- Wordt veroorzaakt door antistoffen tegen de PLA20-receptor op de podocyt
- Functie van deze receptor is onbekend
- Het zijn IgG-antistoffen tegen deze receptor kunnen immuuncomplexen onder de podocyt vormen
- Hierbij vindt complement activatie plaats wat schade veroorzaakt
- Bij hoge proteïnurie hoeft er in sommige gevallen dus geen nierbioptie gedaan te worden, de antistoffen tegen PLA2 receptor kunnen dan in het bloed gemeten worden
- Pt worden behandeld met rituximab → remming van de B-cellen → antistof productie omlaag.
40
Wat is een nefritisch syndroom?
- Synoniemen voor nefritis syndroom: vasculitis van de nier en rapidly progressive glomerulonefritis
- **Snel** achteruitgaande nierfunctie
- Kenmerken
- Oligurie (minder plassen)
- Nierinsufficiëntie
- Hematurie
- Proteïnurie vaan meestal minder dan 3g/24h
- Oedeem
- Hypertensie
- Vaak door neerslaan van immuuncomplexen (lysis van lichaamseind materiaal)
- Plaats van de neerslag wordt bepaald door:
- Plaats van het antigeen
- Lading en grootte van het immuuncomplex
41
Wat zegt de lokatie van de immuncomplex neerslag over de ziekte?
- Onder endotheel: immuunsysteem kan er makkelijk bij → snel een ontstekings reactie (nefritisch). Dit is dus aan de bloedkant (1)
- Onder epitheel: neerslag aan de urine kant van de barrière leveren minder snel problemen op. Vaker nefrotisch (2)
42
Wat wordt bedoeld met de vorming van cresent?
- Dit is een halve maan die om de glomerulaire filtratie barrière ligt
- Ontstaat als je een nefritisch syndroom laat bestaan
- Het kan uit zichzelf herstellen, maar het kan ook overgaan in irreversibele fibrose
43
Welke vormen van nefritisch syndroom zijn er?
- Anti-GBM glomerulonefritis
→Antilichamen tegen lichaamseigen antigen
- Poststreptococcen glomerulonefritis
→ Immuuncomplexen “planted antigen”
- ANCA geassocieerde glomerulonefritis
→ Proliferatie van het extracapillaire epitheel
- Lupus nefritis
→ Glomerulonefritis in het kader van een autoimmuunziekte
44
Wat is Anti-GBM glomerulonefritis?
- Veroorzaakt door antilichamen tegen lichaamseigen antigeen op GBM, waarschijnlijk een verschuiving van collageen waardoor een epitoop bloot komt te liggen –> wordt beschouwd als lichaamsvreemd en antistoffen, 2 typen:
- Syndroom van Goodpasture, nierafwijking en vasculitis van de long met haemoptoë en matglas op X-thorax (longafwijking), want collageen type IV zit ook in de long (en middenoor)
- Nefritisch syndroom met snel achteruitgaande nierfunctie: alleen anti-GBM in de nier
- Heeft een gladder immunofluorescentie patroon (lineair patroon) en een deel niet aangekleurd waar de crescentic zit
- Behandeling: plasmaferese om hoeveelheid antistoffen in het bloed direct te verlagen + prednison, **cyclofosfamide**, rituximab om antistofproductie te remmen en zo nodig dialyse
45
Wat is een posttreptokokken glomerulonefritis?
- Ontstaat na een streptokokken infectie
- ±14 dagen na infectie, dit is voldoende tijd voor het ontwikkelen van immuuncomplexen, die de problemen veroorzaken
- Bacterie wordt door de immuuncomplexen opgeruimd, dus meestal komt de ziekte weer tot rust (self limmiting)
- Soms enkele dagen/weken nierondersteunende therapie nodig
- Vaak bij jonge kinderen
- Nierschade op kinderleeftijd → verlies van nefronen die je niet meer terug krijgt → op latere leeftijd hoger risico op nierschade
46
Wat zijn de kenmerken van een ANCA-geassocieerde glomerulonefritis?
Granulomateuze polyangiitis (GPA) vroeger ziekte van Wegener
- anti-cytoplasmatische antistoffen, gericht tegen factoren in het cytoplasma van leukocyten (in het bloed), veroorzaken extravasatie van leukocyten (naar buiten treden door basaalmembraan) en hierdoor inflammatie
- kan ook op andere locaties een vasculitis veroorzaken; longen (ernstige respiratoire problemen) of huid of geïsoleerd in de nier (pauci immuun glomerulonefritis)
- bij een immunofluorescentie niets zichtbaar omdat de antistoffen niet in de nier zelf neerslaan
- symptomen: veel patiënten hebben een chronische sinusitis of zadelneus (verloren kraakbeen door chronische vasculitis)
- Kan ook veroorzaakt worden door levamisole cocaine. Dit wordt vaak gebruikt om cocaine mee te versnijden
47
Wat zijn de kenmerken van een Lupus nefritis?
Glomerulonefritis door een auto-immuunziekte; systemische lupus erythematodes (SLE)
- chronisch immuuncomplex ziekte waarbij er antilichamen tegen antinucleaire antigenen (bijv. tegen DNA) zijn
- Buitengewoon polymorf ziektebeeld (vrijwel alles kan)
- sterk afhankelijk van waar immuuncomplexen neerslaan (vnl. lading)
- bijna alle typen glomerulonefritis kunnen hierdoor ontstaan
- immunofluorescentie: fullhouse, kleurt voor alle antistoffen (IgG, IgA, IgM en complement) aan
- Kan met alle types Ig ontstaan, er is dus een enorme diversiteit
48
Wat zijn de volgende ooginfecties:
- Conjunctivitis
- Blepharitis
- Keratitis
- Cellulitis
- Dacryocystitis
- Endophthalmitis ?
- Conjunctivitis: ontsteking conjunctiva (slijmvlies)
- Blepharitis: ontsteking ooglidranden
- Keratitis: ontsteking cornea
- Cellulitis: ontsteking oogleden (inhoud orbita)
- Dacryocystitis: ontsteking traanzak
- Endophthalmitis: ontsteking inhoud van het oog
49
Wat zijn de algemene kenmerken van een conjunctivitis?
- Normaal zijn er weinig infecties door lysozym en IgA in tranen en microbioom
- klachten: roodheid, irritatie, oedeem en secretie van cellulair exsudaat met pus (leukocyten en micro-organismen)
- 20% is viraal en 80% bacterieel
- Als je het klachtenbeeld ziet, met pus rond de ogen dan is het vaak een bact. verwekker, als de pt drogere ogen heeft is het vaak een virale verwekker
50
Wat zijn de kenmerken van een acute conjunctivitis bij pasgeborenen
- verwekkers
- klachten
- behandelplan ?
Ook genoemd: **Opthalmia neonatorum**
- veroorzakers:
- S. aureus, S. pneumonia, H. influenza zorgen binnen 24 uur na geboorte voor ontsteking,
- N. gonorrhoeae binnen 1-2 dagen en ernstiger beloop (via vagina moeder op ogen kind overgedragen, i.v. of i.m. antibiotica behandeling),
- Chlamydia trachomatis binnen 5-19 dagen (35% van baby’s van moeder met actieve C. trachomatis cervicitis krijgt chlamydia, i.v. of i.m. antibiotica behandeling) –> altijd ook moeder en partner behandelen
- klachten: rood, geïrriteerd oog, oedeem, pussige secretie
- altijd insturen naar de kinderarts en systemisch behandelen
- Je moet bij dit beeld dus alert zijn of de verwekker een SOA is, in dat geval moet je direct gaan behandelen, ook moeder en partner
51
Wat zijn de kenmerken (begin, verwekkers, klachten, behandeling, bijzonderheden) van een acute bacteriële conjunctivitis vs. een acute virale conjunctivitis?
**Acute bacteriële conjunctivitis:**
- begin: meestal eerst unilateraal, 1-2 dagen later bilateraal
- verwekkers: S. aureus, S. pneumonia, H. influenza (duurt 7-14 dagen)
- klachten: rood en geïrriteerd oog, oedeem, pussige secretie
- behandeling: zelf genezend (1-2 weken), eventueel desinfecteren (Povidon-Jood)
- bijzonderheden: eerst enkelzijdig, later dubbelzijdig, plakkerige oogleden in de ochtend
**Acute virale conjunctivitis:**
- begin: incubatietijd van 7-10 dagen
- verwekkers: adenovirus, enterovirus, coxsackievirus (kinderen in zwembaden, bezoekers in poliklinieken)
- klachten: rood en bloederig oog, waterige secretie, faryngitis, koorts, lymfadenopathie (pre-auriculair en submandibulair)
- Dit oogt dus wat wateriger en minder met pus
- Bevindingen LO: vaak na pharingytis en koorts, ook pre-auriculaire en submandibulaire lymfadenopathie
- behandeling: zelf genezend (1-2 weken), desinfecteren (Povidon-Jood)
- bijzonderheden: erg besmettelijk
52
Wat zijn de kenmerken (verwekkers, klachten, behandeling) van een chronische bacteriële conjunctivitis en wat zijn de kenmerken als het wordt veroorzaakt door een Chlamydia trachomatis?
**Blefaroconjunctivitis** (chronische cunjuctivitis)
- verwekkers: S. aureus
- klachten: >4 weken irritatie, roodheid, korstjes op ooglidranden
- behandeling: chronisch verloop, geen spontane resolutie, ooglid hygiëne; poetsen ooglidrand met verdunde babyshampoo en wattenstaafjes en hete compressen
**Chlamydia trachomatis:**
- beloop: incubatietijd van 6-19 dagen, 4-20% v.d. zwangeren is besmet
- verwekkers: Serotypen A, B, Ba, C (D-K = meest voorkomende soa)
- klachten: folliculaire (kerato-) conjunctivitis, littekens –> blindheid, rode ogen (hyperemie), weinig pus
- Besmetting: via cervix van moeder tijdens partus, baby kan conjuctivitis of pneumonie krijgen
- behandeling: i.v. antibiotica (azithromycine 1g/osmol eenmalig), kan maanden tot een jaar duren, Moeder en partner meebehandelen
53
Wat zijn de kenmerken (risicofactoren, verwekkers, klachten, behandeling, bijzonderheden) van een keratitis?
**Ontsteking van de cornea**
- risicofactoren: zachte contactlenzen na beschadiging, Pseudomonas spp. in contactlezenvloeistof of door chirurgisch trauma
- verwekkers: Staphylococcen, Streptococcen, Enterobacteriën, Pseudomonas spp, of viraal (herpes zoster, herpes simplex)
- klachten: visusdaling, pijn, vertroebeling, fotofobie, roodheid conjunctiva
- behandeling: kweken/ tegenwoordig PCR, antibiotica via oogdruppels, evt. corticosteroïden
- bijzonderheden: normaal is de cornea beschermd door intact epitheel, verversing tranen en knipperen en lyzozymen, Ig in traanvocht en microbioom
- Boompje in de afbeelding rechts onder: typisch voor herpes simplex virus
54
Wat zijn de kenmerken (klachten, indeling en behandeling) van een cellulitis orbitae?
- klachten: verkoudheid, gezwollen oogleden, roodheid, proptosis (uitpuiling oog), visusdaling, motiliteitsbeperking –> belangrijk om te kijken of het een lokaal probleem is (ooglid) of van de orbita(-inhoud) want dan kan een late behandeling schade aan de visus of dood betekenen
- indeling: naar anatomische lokalisatie; preseptaal (alleen oppervlakkige oogleden, geen roodheid conjunctiva) of postseptaal (ontsteking orbita(-inhoud))
- behandeling: postseptaal; chirurgische drainage om uitbreiding naar brein te voorkomen + systemische antibiotica
55
Wat zijn de kenmerken (verwekkers, klachten, behandeling, bijzonderheden) van een dacryocystitis?
- Ontstaat door stase in de traanbuis
- verwekkers: acuut: S. aureus, Streptococcen, chronisch veroorzaakt door Actinomyces (mondflora)
- klachten: stase/stuwing van de traanbuis, pijn, abces
- behandeling: eerst kweken (vaak multibacterieel), daarna behandelen, een kweek voor actinomyces moet je speciaal aanvragen, die wordt bij een banale kweek niet meegenomen
- bijzonderheden: complicaties; abces, postseptale cellulitis orbitae, verplaatsing naar hersenen
56
Wat zijn de kenmerken (klachten, oorzaken) van een endophthalmitis?
**Snel progressieve intra-oculaire infectie**, het kan leiden tot blindheid als het niet behandeld wordt
- klachten: rode conjunctiva met wit laagje cellen (leukocyten) onder in het oog (hypopyon), troebele cornea, blindheid, pijnlijk oog, visusdaling
- oorzaken: exogeen (acuut/delayed onset postoperatief (door perforerend trauma)) of endogeen (hematogeen (door micro-organisme uit de bloedbaan))
57
Wat zijn de kenmerken (verwekkers, behandeling en bijzonderheden) van een acute postoperatieve endophthalmitis vs. een late onset post-operatieve endophthalmitis vs. een endogene endophthalmitis?
**Acute postoperatieve endophthalmitis:**
- Ontstaat na intra-oculaire chirurgie, MO gaan naar binnen tijdens de OK, of via een lekkende wond
- Klachten: rood, pijnlijk oog met visusdaling en in de voorste oogkamer veel ontstekingscellen (hypopyon)
- verwekkers: CNS (40%) S. aureus (20%), Pseudomonas spp (25%), bron is in 80% conjunctiva, ooglid of neus
- risicofactoren: duur en soort operatie, DM, immunosuppressie
- behandeling: punctie en kweken, breedspectrum antibiotica, verwijzing oogarts
- bijzonderheden: slechte prognose; 65-95% ziet achteraf alleen nog handbewegingen, incubatietijd 2-14 dagen, incidentie 1:2000
**Late onset post-operatieve endophthalmitis:**
- Ontstaat maanden na een oogoperatie, met name na lensimplantatie
- verwekkers: Propioni bacterium acnes (65%), CNS (15%)
- behandeling corticosteroïden ter ondersteuning
- bijzonderheden: chronische laaggradige ontsteking, betere prognose, komt maanden na een operatie, verwijdering kunstlens vaak nodig
**Endogene endophthalmitis:** 15%
- verwekkers: N. meningitidis, S. aureus, Candida
- behandeling: evt. sepsis goed en snel behandelen en schone operatie
- bijzonderheden: bilaterale problemen, vaak veroorzaakt door septische focus elders of risicofactoren als endocarditis, osteomyelitis, i.v. drugsgebruik of intravasale katheter, hoge kans op blindheid
