Week 8 Flashcards

Question

Wat zijn kenmerken van een adaptieve immuundeficiëntie?

Answer 1

Snel infectieziekten/ontstekingen en ook dan best wel heel erg ziek –> snel longontstekingen of wondjes die maar bleven bloeden Belangrijke dingen om uit te vragen: - bijzondere rare kinderziekten - medicijngebruik (veel ziekten zijn iatrogeen dus medicijngeschiedenis is erg belangrijk), of verlies aan immunoglobuilines - familieanamnese - symptomen: gewrichtsklachten, huidontstekingen, afvallen, diabetes, allergieën, hypogammaglobulinemie (

Answer 2

Oftewel immuundysregulatie: een term die gebruikt wordt om een defect in de afweer (en daardoor hogere kans op infectie), auto-immuniteit en auto-inflammatie samen te vatten (meer omvattend dan de term PID) - >450 genen geassocieerd met PID in innate/adaptieve immuunsysteem, klassieke klinische kenmerk zijn infecties

Answer 3

Eigenschappen van de infecties die voorkomen: - frequentie - ernst - verwekkers (opportunistisch of niet) - leeftijd van ontstaan - impact op dagelijks leven (werk/sociaal/school)

Answer 4

- CVID: 1:10.000-50.000, defect in B-cel/T-cel - XLA: 1:200.000, defect in Btk - IgA deficiëntie: 1:600, defect in B-cel/T-cel - IgG subclass deficientie: 1:70.000, defect in B-cel/T-cel - Hyper-IgM-syndroom: < 1:1.000.000, defect in CD40 ligand - SCID: 1:100.000, o.a. deficiëntie in ADA en PNP

Answer 5

- Mutatie in het BTK-gen waardoor er een volledige blokkade in uitrijping van B-cellen is, hierdoor zijn B-cellen volledig afwezig en zijn er geen immunoglobulines - soms penetratie niet volledig en kan Ig-spiegel <3 g/L voorkomen (meestal serum Ig 0.2 g/L en IgA en IgG <0.02 g/L), maar nooit B-cellen in de periferie - diagnose vaak rond de 3-4 jaar door veelvuldig voorkomen van ernstige infecties: bacteriële infecties, otitis, sinusitis, pneumonie (door S. pneumonia en H. influenza) - In de kliniek: geen of een heel laag aantal B-lymfocyten en een heel laag immunoglobuline - XLA is gekenmerkt door: - infectie met gekapselde bact - Sinopulmonale infecties (meest frequent: otitis) - septrische artritis - Osteomyelitis - Enterovirale infectie - Belangrijkste behandeling: suppletie van IgG (IgA,IgM zijn lastig toe te dienen) - Infecties moeten agressief behandeld worden met rescue antibiotica

Answer 6

- common variable immunodeficiency disorder (CVID): verlaagd totaal IgG met verlaagd IgA en/of IgM - IgG subklasse deficiëntie: normaal totaal IgG, verlaagde subklasse(n) IgG1-4, klinisch is IgG2 het meest relevant - selectieve antistofdeficiëntie (SCANDI): functioneel defect met normaal aantal immunoglobulinen (IgG en subklassen), maar gestoorde respons op vaccinatie met T-cel onafhankelijk antigeen (polysacharide non-respons)

Answer 7

Groepen immunoglobulines zijn verlaagd (disregulatie van het immuunsysteem, ook met auto-immuniteit) - begint bij >2 jaar - slechte respons op vaccins, na 4 weken moet het toenemen - andere oorzaken van hypergammaglobulinemie uitsluiten –> liever de criteria aanpassen zodat je het in een vroeger stadium kan gaan diagnostiseren

Answer 8

- Is de grootste speler binnen imuundeficiënties - Het duurt zo’n 4-6 jaar voordat de diagnose gesteld wordt, piek incidentie in de 3e decade - Meestal vanaf jonge leeftijd, maar kan ook verworven zijn - familie geval in 20% - 20 jaar survival is bij mannen 67% en vrouwen 64% (populatie is 92-94%) - weinig tot geen huidinfectie of UWI (virussen worden vaak normaal geklaard) - vaker giardia lamblia, enterovirussen, noro, polio, ECHO, Coxsackie virus - weefselbeschadigingen (door herhaalde infecties) zorgen voor een ander spectrum van micro-organismen –> stafylococcen en pseudomonas infecties - meer kans op maligne lymfomen (7,7%) en gastrische carcinomen - veel vorming van steriele granulomen (granulomateuze CVID), bij 8-20% –> fibrotisering –> overleving sterk omlaag (11 jaar na diagnose) - vaak ontstekingen aan ogen, hier komen immunoglobulines niet (geassocieerd met +488 TNF-alfa allel met gestegen TNF-alfa niveau) - complicaties: terugkomende longontstekingen (>90%), bronchiëctasieën (34-44%), auto-immuunziekten (26%), granuomateuze ziekten (10%), maligniteiten (7%), gastrointestinale pathologie → de complcaties bepalen eigenlijk de prognose

Answer 9

- immunoglobulinen uit gezonde donoren (infuus of Sc): via i.v. (5-10g/100ml) of 1/2x in de week subcutaan (20g/100ml), wel bijwerkingen: nekpijn, hoofdpijn - langdurig antibiotica profylaxe om infecties te voorkomen - biologicals - beenmergtransplantatie - gentherapie - supportive care - behandeling voor comorbiditeiten –> belangrijk om NOOIT levende vaccins bij deze patiënten als ‘bescherming’ te geven Behandeling bij granulomateuze complicaties (gemiddelde overleving nog maar 12-13 jaar): - immuunsuppressie (tegen autoinflammatie): prednison/dexamethason, azathioprine/mycofenolzuur of rituximab - immunoglobuline om lage Ab aan te vullen

Answer 10

Auto-immuniteit gekenmerkt door auto-antistoffen, maar bij antistofdeficiënties zijn de antistoffen juist laag –> theorie: de weinig antistoffen die nog gemaakt worden zijn in hoge mate autoreactief waardoor na infectie vaker autoimmuun verschijnselen optreden –> bij bijv. XLA (bij helemaal geen antistoffen) zie je namelijk helemaal geen auto-reactiviteit

Answer 11

- allergie/atopie: dermatitis - maligniteiten door verstoorde uitrijping van hematologische ziekten ~ hematologisch: B-cel non-Hodgkin lymfoom ~ gastrointestinale maligniteit: maagcarcinoom geassocieerd met H. pylori infectie vanwege Ab-deficiëntie

Answer 12

Niet bepaald door infecties, want onder gebruik van antibiotica normale overleving –> wel significante verslechtering bij niet-infectieuze complicaties zoals granulomen en lymfomen

Answer 13

SCID: B- en T-cellen werken niet CVID: B-cellen rijpen niet goed uit, T-cellen zijn soms ook aan gedaan maar meer op laboratorium niveau, niet de typische ziekte die je krijgt bij SCID of HIV (daarbij is het veel erger)

Answer 14

- Klinisch een lage betekenis, mensen zijn niet echt ziek - Meest voorkomende soort antistofdeficiëntie - patiënt >4 jaar met serum IgA <0.07 g/L maar normaal serum IgG en IgM - andere oorzaken van hypogammaglobulinemie zijn geëxcludeerd - patiënt heeft een normale IgG antistof reactie op vaccinatie - Er moet wel gegeken worden of pt antistoffen maken tegen IgA, als er bloedproducten gegeven worden en de pt maakt idd antistoffen tegen IgA, kan er een immuunreactie ontstaan die tot shock leidt

Answer 15

- < 10% van normale level of verminderde vaccinatie reactie - spectrum: variabel, terugkomende luchtweginfecties - kan overgaan in CVID Specifiek per subklasse: - Ernstige IgG1 deficiëntie gerelateerd aan andere subklasse deficiënties (voornamelijk IgG3) - IgG2 is gerelateerd aan een IgA deficiëntie, gerelateerd met polysachariden - IgG4 is geen immuundeficiëntie, remmende antistof (remt immuunsysteem) en kan bivalent worden (uit elkaar gaan), hierdoor groeien sommige tumoren harder als je veel IgG4 hebt

Answer 16

Selectieve antistof deficiëntie met normale immunoglobulines –> hoog risico voor pulmonaire infecties en bronchinctasie (met onbekende oorzaak) –> een deel reageert slecht op vaccinaties

Answer 17

Spectrum van terugkomende bacteriële/opportunistische infecties - Pt hebben herhaalde bacteriële of opportunistische infecties - meest voorkomend is pneumocystis carinii pneumonia - >50% heeft chronische of intermitterende neutropenie die vaak is geassocieerd met orale ulcera - serum concentratie IgG is gewoonlijk <0.2 g/l - IgM kan normaal of verhoogd zijn

Answer 18

- Ongecompliceerde virale infecties verlopen niet anders dan bij de 'gezonde' mens - Terugkerende periodes van etterige sinusitis, otitis media, bronchitis en longontsteking - Terugkerende huidinfecties suggereren een gestoorde functie van de neutrofielen - Infecties van het genitale urinewegstelsel lijken niet toe te nemen bij antilichaamdeficiënties

Answer 19

- Proteïne C neemt af - complement neemt af –> direct starten met antibiotica!! iPS cell technologie: stamcellen van patiënten afnemen en hiermee de binding van meningokokken bepalen –> essen-endotheel namaken –> hypothese: mutatie (hebben mensen met grote trombocyten (macrotrombocytose) tijdens infectie) is omhoog bij de familie met veel meningokokken sepsis

Answer 20

In een gezonde situatie: T-cel geeft IFN-gamma en IL-12 af → stimuleert macrofagen via de IL-12 receptoren. - specifieke Aziatische PID die antistoffen tegen IFN-γ maken waardoor 50% binnen 2 jaar overlijd aan tuberculose → dus anti-IFN-Y is een probleem - Co-infectie met HIV - Als je leeft in gebieden met veel TB incidentie - IL-12/IFN-γ pathway defect

Answer 21

- Dit is een combinatie van een immuundeficiëntie met auto-immuuniteit of auto-inflammatie - IEI staat voor inborn errors of immunity Varianten van IEI: - PID - Auto-inflammatie - Auto-immuniteit - Allergie - Niet-immune orgaandisfunctie (andere organen kunnen ook niet functioneren door bijvoorbeeld groei. Dit kan leiden tot kanker)

Answer 22

- Is een PID - DOCK8 hangt onder de celmembraan en heeft daar de functie om te zorgen dat de synaps in orde is en dat de signalering goed verloopt - Vanaf kinderleeftijd heeft pt last van recidiverende bacteriële infecties - Er is sprake van een niet-immune orgaandisfunctie, waardoor genen die aangedaan zijn op een andere plek nog wel een functie hebben. Dit kan leiden tot 6 tenen aan 1 voet of een dubbele uvula - Er is sprake van een verhoogd IgE, met eventueel laesies in de lever, nier of pancreas - Pt zijn ook gevoeliger voor vierussen - Ook gevoeliger voor maligniteiten, met name **B-cel non-Hodgkin lymfoom**

Answer 23

STAT 3: kan CVID veroorzaken - IgG en IgA zijn hierbij laag - Kan toename van functie (auto-immuniteit) en verlies van functie (hormonen, osteoporose, infecties) veroorzaken - Behandeling met immunoglobuline suppletie STAT6: varianten in geconserveerde delen van DNA, hierbij werkt het te hard en is de darm veel gevoeliger voor bepaalde onderdelen uit voedsel, deze pathway (zie afbeelding!) moet dan geremd worden (met dupilumab)

Answer 24

Defecten in CD8+ T-cellen, natural killer cellen, B-cellen en dendritische cellen - Symptomen: verhoogd IgE level, eosinofilie, eczeem, terugkerende luchtweginfecties, huidabcessen met stafylokokken, candida van mucosale oppervlakten - MAAR: verhoogde incidentie van virale infecties en maligniteiten - Behandeling: beenmergtransplantatie - Soorten: DOCK8 deficiëntie of STAT3 mutatie

Answer 25

- Normaliter blijft 10% van de thymus over na de pubertijd, maar bij een auto-immuunziekte wordt hij groter, - Thymoom is dus: intrathoracaal gelegen tumor (in voorste mediastinum) geassocieerd met **hypogammaglobulinemie** (lichaam maakt geen/ te weinig antistoffen) - Lymfoïde tumor die T-cel dysfunctie geeft - Oorzaak is onbekend - Er kan een neurologisch beeld bij ontstaan (auto-immuniteit tegen acetylcholine receptoren ontwikkelen): spierverslapping (50% dat het overgaat als je het thymoom eruit haalt) - Als de tumor verwijderd wordt, blijft de hypogammaglobulinemie aanwezig

Answer 26

In het endotheel endosomen met neonatale Fc-receptoren (FcRn), deze endosomen verzuren waardoor het antigeen er af gaat en opgenomen kan worden door lysosomen, IgG gaat vervolgens terug de bloedbaan in - Halfwaardetijd van IgG hierdoor 21 dagen i.p.v. enkele - De FcRn is ook een target voor immuuntherapie, hoge doseringen IgG geven zorgt namelijk voor blokkade van FcRn waardoor er meer kans is dat toxische Ig eerder worden afgebroken, ook medicamenten tegen FcRn FcRN zit niet alleen in endotheel en transporteert ook IgG transplantair van moeder naar foetus (nooit andere Ig dan IgG)

Answer 27

- De immunoglobulinen zijn afkomstig van veel verschillende donoren (>3000) - Bevat intacte IgG-antistoffen en FAB en FC receptoren - Bijwerkingen: meningitis, nierfalen, trombose, immunhemolyse of verhoogde plasma viscositeit - Toediening is subcutaan of intraveneus Immuunmodulatie therapie is veel duurder, IgG is zo’n €70 per gram en bij hoge doseringen geef je zo’n 1-2g/kg lichaamsgewicht

Answer 28

Bij Lupus is de B-cel de belangrijkste cel –> Echter werken middelen tegen de B-cellen hier helemaal niet op –> Echter werken CAR-T (CD19 dimeer receptor op T-cellen gezet) cellen wel bij lupus ondanks dat dit ook tegen B-lymfocyten werkt –> enorme verbetering met zelfs verbetering van de antistoffen

Answer 29

In het Sophia 150 kinderen en hiervan is er geen een hetzelfde (geen typische patiënt) - Tegenwoordig meer genetisch onderzoek en hierdoor meer diagnoses - Niet goed/onvoldoende behandelde afweerstoornis gekenmerkt door veelvulidge en soms levensbedreigende infecties - 50% van de PID zijn antistofdeficiënties

Answer 30

- Range tussen antistofdeficiënties van veel voorkomend en minder ernstig (selectieve IgA/IgM deficiëntie) tot minder voorkomend en heel ernstig (hyper IgM syndrome of Agammaglobulinemmie (XLA, CVID)) - Worden veroorzaakt door een defect in B-cellen - vroege defecten: - Vroeg in de uitrijping van B-cellen, deze zitten nog in het beenmerg - agammaglobulinemie, - afwezige/lage B-cellen, - helemaal geen aanmaak van antistoffen, - weinig-geen antistoffen in het bloed, - op vroege leeftijd ontdekt. - Vroege defecten geven een ernstiger ziektebeeld dan late defecten - late defecten: - hypogammaglobulinemie, - partiële antistof deficiëntie met normale of verhoogde B-cellen, - klasse-switch defect, - vervolgde maturatiestappen gaan niet goed, - B-cellen zijn te meten in het bloed (soms zelfs teveel) maar produceren weinig/bepaald subklasse antistoffen niet goed, - zijn al (bijna) rijp, - uit de periferie, -minder ernstig voor de afweer

Answer 31

- Het is een autosomale dominante mutatie - Het AICDA gen maakt normaliter het AID gen - Het AID gen zit op het chromosoom dat de zware ketens van immunoglobulines maakt - Hierdoor zou het IgM kunnen switchen naar IgA of IgG, wat bij deze pt dus niet kan.

Answer 32

Common variable immunodeficiency - Recidiverende infecties - Hypogammaglobulinemie met een verlaagd IgG, verlaagd IgM en/of IgA - Leeftijd >4 jaar, daarvoor is er nog een rijpend immuunsysteem dus kan diagnose nog niet gesteld worden - Afwezige en/of slechte vaccinatie responsen of verlaagde geswitchte geheugen B-cellen - Andere oorzaken van hypogammaglobulinemie zijn uitgesloten Klachten: - Deze beginnen vaak al vroeg, maar de diagnose wordt vaak laat gesteld - Bronchitis - Pneumonie - Sinusitus - Otitis media - Ook schimmelinfecties, maag-darm infeties, huidinfecties of parasitaire infecties Complicaties: - Vaker niet-infectieus - immuundisregulatie en bronchiëctasiën zijn geassocieerd met een verminderde prognose

Answer 33

Belangrijke stappen: - Voorgeschiedenis goed uitvragen; kinderinfecties, antibiotica, allergieën, auto-immuunziekte, familie anamnese ETC - Labuitslagen: immunoglobulines ETC - Bloedonderzoek: B-cellen, NK-cellen, transitioneel B, naïef matuur B, natural effector B en geheugen B-cellen –> op het einde is het aantal heel laag - Pneumovax respons: kijken hoe iemand op een polysacchariden vaccinatie reageert en of antistoffen worden aangemaakt - CT thorax screening: veel kinderen maken longinfecties door en je wilt zien of er schade is aan de longen: infectietekenen (matglas), longschade (wijde luchtwegen), subtiele afwijkingen (granulomen)

Answer 34

Weinig/geen specifieke mediatie, daarom belangrijk om ondersteunende therapie te geven: - Antibiotica: dagelijks of on demand - Immunoglobuline suppletie ~ IgG suppletie (geen IgA of IgM) ~ Bloedproduct gewonnen uit serum van bloeddonoren ~ i.v. of subcutaan toe te dienen

Answer 35

Toediening van immunoglobulinen: - IVIG: - initraveneuze immuunglobuline, - 1x per 3-4 weken, - 1 infusieplek per keer, - dagbehandeling en evt. thuis, - iets vaker reacties, - schommelingen in spiegels, - i.v. toegang soms moeilijk - F-SCIG: - facilitated subcutane immuunglobuline, - 1x per 3-4 weken, - na training zelfstandig thuis, - 1 infusieplek per keer, - slechts lokale huidreacties of hoofdpijn, - stabielere spiegels, - 2 componenten: hyaluronidase (breekt hyaluronzuur af, verbinding tussen cellen losser, versnelt het doordringen) en humane normale immunoglobuline (immunoglobuline 10%) - SCIG: - subcutane immuunglobuline, 1x per week, na training zelfstandig thuis, meerdere infusieplekken per keer, slechts lokale huidreacties en stabiele spiegels Ouders en kinderen betrokken bij het kiezen van een behandeling

Answer 36

- Meer infe cties dan anderen: bronchitis, pneumonie, sinusitis, otitis media, schimmelinfecties, maag/darminfecties, huidinfecties, parasitaire infecties - Auto-immuunreacties (bijv. gewrichtspijn) - Allergie - Meer kans op lymfoom bij enkele PID’s - Groeiachterstand - Vermoeidheid

Answer 37

- Granuloomvorming in de longen/lever - Vergrote/reactieve lymfeklieren - Auto-immuun ziekten in het hele lichaam –> Makkelijk aanmaak van verkeerde antistoffen

Answer 38

- Shared decision making - Betrek ouders en kind bij de behandeling - Werk naar zelfstandigheid passend bij de leeftijdsfase - Chronische ziekte - Transitie naar volwassen zorg

Answer 39

Class-switch defect door autosomaal dominante AICDA mutatie; hierdoor recidiverende KNO-infecties, koorts, etc. (soms ook buikpijnklachten) - Lab: IgG <1,0 g/l, IgA <0,05 g/l, IgM 0,8 g/l (normaal) - De verschillende stadia van de B-cellen gingen sterk achteruit in functie (vooral geheugen B-cellen) - Gen maakt in normaal situatie AID gen (activation-induced cytidine deaminase) dat verandert cytosine (C) in uracil (U) in de variable (V) en switch (S) regio’s van immunoglobuline genen –> gaat helemaal in het begin mis en hierdoor geen aanmaak van andere antistoffen dan IgM

Answer 40

Meestal aangeboren afwijking van het immuunsysteem en erg zeldzaam - oorzaak ligt in het immuunsysteem zelf door een genetisch defect –> vaak maar 1 specifiek deel aangedaan en 1 specifiek probleem (nu 200 genen bekend) - de ziekten geven veel inzicht in het functioneren van het immuunsysteem (functie van een specifiek deel kan onderzocht worden) - differentiatie van lymfatische lijn en myeloïde lijn kan op veel verschillende plaatsen defect zijn, meest voorkomend; antistofdeficiëntie (50%) met B-cel defect, auto-inflammatoire syndromen, auto-immuunziekten, immuundysregulatie syndromen - sommige ziekten komen vaak voor bij jongens doordat deze genen op het X-chromosoom liggen

Answer 41

Oorzaak ligt buiten het immuunsysteem (bijv. aids, prednison gebruik, hematopoiëtische maligniteit, infectie, transplantatie) - meestal verworven - komen vrij frequent voor - meestal is het immuunsysteem diffuus aangedaan waardoor meerdere functies gestoord zijn

Answer 42

- infecties; type afhankelijk van type immuundeficiëntie - auto-reactiviteit (auto-antistoffen, auto-immuunziekte) - granuloomvorming - tumoren (vooral maligne lymfomen en leukemieën) → voor prognose een verschil tussen primaire en secundaire immuundeficiëntie belangrijk

Answer 43

Klinische presentatie –> o.a. flowcytometrische analyse –> genetische analyse –> prognose en behandeling bepalen Kenmerken: - >4 nieuwe oorontstekingen <1 jaar - Terugkerende diepe abcessen in de huid/organen - >2 ernstige kaakholte en/of neusbijholten ontstekingen <1 jaar (snusinfecties) - Hardnekkige schimmelinfecties op de huid of zweertjes in de mond - >2 maanden AB voor kleine infecties met weinig effect - Hardnekkige of terugkerende darminfectie - >2 longontstekingen <1 jaar - >2 ernstige/diepe infecties (meningitis sepsis) - Groeiachterstand t.g.v. malabsorptie door dysbacteriose of infecties - Infecties die alleen overgaan met i.v. antibiotica - In de familie >1 patiënt met PID –> ook dingen als; bronchiëctasieën, therapieresistente astma, infecties op ongebruikelijke plaatsen, onverwachte verwekkers, ernstig/langdurig beloop ziekte, recidiverende infectie met zelfde verwekker, consanguiniteit (bloedverwantschap), klein voorhoofd met bird-like face

Answer 44

Gericht onderzoek naar afweercellen en hun eiwitten: - analyse van aantal lymfocyten subtypen (T-, B-, en NK-cellen): leeftijdsgebonden normaalwaarden; [T-/B-cellen] stijgen eerst veel en nemen na 2 jaar steeds verder af, [NK] is hoog bij geboorte en daalt hierna - analyse van eiwitexpressie: kijken naar de ontwikkeling van cellen, B-cellen hebben markers CD10, CD19 en CD20 en je kan hierdoor kijken in welk stadium de B-cel zich bevindt, of gebruik van immunoglobulinen (vroege B-cellen brengen dit niet tot expressie) - analyse van voorloper B-cel differentiatie in het beenmerg: als CD19 (B-cellen) en CD3 (T-cellen) afwezig zijn bij het beenmerg is er een gecombineerde SCID, bij afwezigheid van CD19 en aanwezigheid van CD20 zijn er wel B-cellen maar werken ze niet goed (signaal wordt niet gestuurd zonder CD19) - analyse van perifere B-cel subsets: a.d.h.v. CD10 (onrijpe cellen) en CD20 (rijpe B-cellen), kan in het beenmerg of bloed (expressie moleculen op cellen), kijken naar geheugen B-cellen, plasmacellen transitionele B-cellen

Answer 45

- geeft de exacte (moleculaire) diagnose - legt de basis voor adequate behandeling en prognose - biedt mogelijkheid voor lange-termijn preventiestrategie, ter beperking van complicaties en irreversibele orgaanschade - draagt bij aan therapietrouw en biedt mogelijkheden voor genetic counseling - is een vereiste voor gentherapie

Answer 46

Fluorescent sequencen van PCR producten: 1) PCR: amplificatie van exonen m.b.v. primers, 2) Sequencen van PCR producten (exonen en splice sites (overgangsgebied)), 3) cyclisch sequencen m.b.v. gelabelde nucleotiden –> hierna gevonden sequentie met standaard sequentie vergelijken Soorten mutaties: - Puntmutatie: veranderingen van 1 nucleotide, 1) silent mutatie (geen aminozuurverandering), 2) missense mutatie (aminozuur veranderd naar ziekmakend), 3) nonsens mutatie (naar stopcodon veranderd) - Splice site mutaties: bevinden zich in het grensgebied van het exon en het intron - Kleine deleties/inserties: vaak 1/enkele nucleotiden, kunnen de aminozuurvolgorde veranderen en/of het leesraam - Grote deleties: aantonen m.b.v. PCR (een te kort/geen PCR-product) of Southern blotting

Answer 47

Severe Combined Immunodeficiency (SCID): - afwezigheid van functionele T-cellen en NK-cellen - gestoorde B-cel functie, zijn dus wel nog aanwezig - verschillende varianten: T-B-NK+ (RAG1, RAG2, artemis), T-B+NK+ (IL7RA, CD3 ketens), T-B-NK- (ADA), T-B+NK- (IL2RG [X-geb.], JAK3) - kan opgespoord worden met de hielprik –> te lage TREC’s (T-cel ontwikkeling kijken, circulaire delen worden uit de code geknipt tijdens VDJ-recombinatie), hierdoor vroege diagnose en behandeling en sterk verbeterde prognose (90% overleving) (bij late diagnose slechts 40%)

Answer 48

- Next generation sequencing (NGS): makkelijker en tegelijk sequentieanalyses opsporen, snelheid groter - 1 defect in het gen kan meerdere klinische symptomen veroorzaken (klinische heterogeniteit), maar meerdere defecten kunnen ook 1 symptoom veroorzaken (functionele test) –> ook kan eenzelfde PID gen verschillende effecten hebben (van heel mild tot extreem ernstig) (afhankelijk van restactiviteit RAG eiwit) - hielprikscreening: bijv. neonatale screening voor SCID, hierdoor veel betere prognoses van fatale immuunziekten

Answer 49

Baby’s reageren er heel anders op (ook bijv. bij CMV en HBV infectie), komt door een andere virale load in het bloed en het immuunsysteem van kinderen is nog niet goed genoeg om dit soort virussen adequaat aan te pakken –> bij ouderen juist bij een chronisch virus continue druk op systeem en continu differentiatie en toename T-geheugencellen wat tot uitputting leidt (minder ruimte voor andere immuunfuncties) Perinatale hiv: - snelle progressie (maanden) - pneumonie, sepsis, opportunistische infecties - >50% mortaliteit in 2 jaar - <5% long-term non-progressors Bij volwassenen hiv: - langzame progressie (jaren) - pneumonie, sepsis, huidinfecties, candidiasis - 40% mortaliteit in 10 jaar - 5-15% long-term non-progressors

Answer 50

Immuunsysteem is kwalitatief en kwantitatief verschillend –> niet slechter, alleen het ondergaat karakteristieke en meervoudige veranderingen gedurende het leven (dynamisch) Op jonge leeftijd opbouw van immuunsysteem (waxing) en op latere leeftijd veroudering/afbouw (waning)

Answer 51

- B-/T-lymfocyten: nemen op jonge leeftijd toe in het aantal. In de vroege fase gebeurd heel veel, omdat er heel veel nieuwe cellen gevormd worden, het systeem moet nog opgebouwd worden - T-celsubsets: Op jonge leeftijd zijn er vooral heel veel naïve T-cellen, deze nemen langzaam af en geheugencellen nemen dan langzaam toe

Answer 52

- De neonaat is maar beperkt in staat tot IgM, IgG en IgA productie - De serum IgG concentratie bereikt pas op de leeftijd van 4-8 jaar het niveau van volwassenen - De serum IgA bereikt het niveau van volwassenen pas in de puberteit - Rond 6 maanden is er een dalspiegel van IgG ( transiente hypogamma globulinemie): de antistoffen van moeder zijn dan al een eind afgebroken, maar de eigen productie moet nog op gang komen. - Immunoglobulinen tegen T-cel afhankelijke antigenen onstaan vanaf de 4e maand van de zwangerschap -

Answer 53

- Regulatoire T-cellen zijn prominent aanwezig, hun functie is om het systeem wat te dempen, hierdoor is er een soort tolerante staat vanuit de zwangerschap - Tregs ↑, IL10↑ - Th2 en Th17 >Th1 - Er is een goede afweer tegen extracellulaire pathogenen (Th2, Th17) - De immmuunrespons tegen intracellulaire pathogenen (bv. virussen) is niet optimaal (Th1)

Answer 54

T-cellen: net als B-cellen een grote dynamiek: - sterke toename eerste levensfase en stabilisatie op iets lager niveau, kinetiek veroorzaakt door CD4+ T-cellen (naïeve nemen meer in aantal af terwijl geheugen toeneemt en effectorcellen laag blijven) - CD4/CD8-ratio vrij stabiel (ook CD8+ geheugen toename en naïeve afname) - gemiddelde aantal TCRgd (gamma delta) blijft ook redelijk stabiel (soms uitschieters) NK-cellen: in neonatale bloed relatief hoog maar gemiddelde is relatief stabiel

Answer 55

- Door een tolerantie omgeving waarbij Treg een dempende rol spelen, Interleukine productie: Veel IL10 productie (Dempende werking) - Pro-inflammatoire stoffen geremd (IFN) - Zie dia

Answer 56

- B-/T-lymfocyten: minder aantal en minder diversiteit - neutrofielen, NK-cellen: activiteit omlaag en ook minder TLR-signaling in innate cellen - pro-inflammatoire cytokinen en auto-antistoffen: productie omhoog - differentiatie: naar memory/effector cellen waarbij de functie en celdeling omlaag gaan - antistof repertoire en TCR repertoire: dalen + (oligo)klonale uitgroei van TCR-repertoire, verdwijning van CD28 (minder co-stimulatie) –> minder IL-2 productie (minder zelfondersteuning) + kortere telomeren (uitputting) –> verminderde celdeling (replicatieve senescence) - vaccinaties: succes bemoeilijkt door vertraagde immuunrespons en minder functie T-helpercellen, verlaagde serum antibiotica titers, snelle afname antibiotica titers en slechte serum conversies (mogelijk oplossen door adjuvantia, DNA-gebaseerde vaccins, TCL-antagonisten) –> de impact van persistente virussen kan dus groot zijn –> immune aging vs. succesvolle aging (centenarians) balans –> er komen specifieke eiwitten op het celoppervlak waaraan aging herkend wordt

Answer 57

Bij een goede balans tussen pro-inflammatoire cytokinen (IL-1, TNFalfa) en anti-inflammatoire cytokinen (TGFbèta, IL-10) –> hierdoor laaggradige chronische ontsteking dempen en ‘centenarian’ (100-jarige) worden, balans iets meer richting anti-inflammatoir, hierdoor ouder worden met minder schade

Answer 58

- **immune aging**: aanpassing (remoddeling) van het immuunsysteem door blootstelling aan interne en externa agentia gedurende tientallen jaren, hierdoor zijn ouderen minder goed in staat antistoffen bij een infectie te maken (griepprik minder succesvol) - **immune senescence**: functieverlies van het immuunsysteem door veroudering, hierdoor meer infecties, maligniteiten en auto-immuunziekten, ook de oorzaak van vaccinatie problematiek bij ouderen –> leidt tot continue antigene druk en continue verhoging van pro-inflammatoire cytokinen –> zorgt voor inflammaging (laaggradige chronische ontsteking) –> zorgt voor atherosclerose, Alzheimer en DMT2

Answer 59

- **innate cellen**: activiteit neutrofielen en NK-cellen omlaag + TLR-disregulatie van monocyten en macrofagen (vaccinatierespons omlaag en hyperrespons op virussen) –> verminderde respons tegen bacteriën en virussen en minder integratie tussen innate en adaptieve immuunsysteem - **B-cellen**: pro-voorloper B-cellen, pre-B II small voorloper cellen (pre BCR, IL-7R), naïeve B-cellen en folliculaire B-cellen omlaag (aanmaak vanuit beenmerg minder) + verschuiving in het BCR-repertoire zodat er selectief marginale zone B-cellen overblijven (meer auto-antistof productie) - **T-cellen**: thymus verkleint met de leeftijd en bestaat meer uit vervetting (thymus evolutie) –> lagere output van T-cellen dus meer kans op vroegtijdige deling van naïeve T-cellen en differentiatie naar geheugencel (T-cel verliest functie en proliferatie activiteit)

Answer 60

**Innate:** - verminderde activiteit neutrofielen en NK-cellen - TLR-disregulatie monocyten en macrofagen **Adaptief:** - CD4/CD8-ratio <1; relatief meer CD8+ T-cellen (effectorcellen) - verhoging aantal pro-inflammatoire cytokinen - verhoging CD8+ CD28- cellen (CD8+ T-cellen die co-stimulatie van CD28 missen) - CMV seropositiviteit: CMV-geheugencellen kunnen andere T-cellen verdringen (waarschijnlijk ook bij andere chronische virusinfecties)

Answer 61

Eerst empirisch: rekening houdend met meest waarschijnlijke verwekker (niet per definitie breed spectrum) Daarna gericht op de kweekuitslag, ook gevoeligheidsbepaling nodig om te kunnen stroomlijnen Profylaxe geef je als er geen sprake is van een infectie, maar je deze wilt voorkomen, bijv.: postexpositie profylaxe na contact meningokok, ter voorkoming postoperatieve wondinfectie of de tetanusvaccinatie

Answer 62

- Focus van de infectie - Meest voorkomende verwekkers van deze infectie - Zijn er ‘oude’ kweekuitslagen (voor empirische therapie en door nieuwe kweekuitslagen stroomlijnen, is er al resistentie bekend?) - Beste toedieningsweg en dosering - Contra-indicaties voor bepaalde middelen - Kosten

Answer 63

- Waar komen de klachten vandaan - Hoe ver breidt de ziekte zich uit - Is de infectie lokaal of systemisch - Doelorgaan –> Bepaald welk middel maar ook de toedieningswijze (oraal, parenteraal, lokaal) –> Hiervoor anamnese en soms beeldvorming nodig

Answer 64

Kennis over de meest voorkomende pathogenen bij een infectie nodig en de empirische therapie hoeft niet perse breed te zijn Voorwaarden voor genezing van infectie met een microbieel middel: - Het middel moet voldoende de ontstekingshaard of het getroffen orgaan in voldoende mate bereiken –> farmacologische parameters (PK/PD) - Het middel dient oorzakelijk micro-organismen te kunnen doden of de groei ervan te remmen (het moet ‘gevoelig zijn’)

Answer 65

Afhankelijk van: - **Farmacokinetiek**: processen die plaatsvinden met het antibioticum in het lichaam nadat het is toegediend, afhankelijk van: - vrijkomen uit toedieningsvorm, - oplosbaarheid, - afbraak door maagzuur/darmbacteriën, - first-pass effect –> bepalend voor wijze, duur en frequentie van toediening (plasmaconcentratie afhankelijk van absorptie, biologische beschikbaarheid (fractie van dosis onveranderd in circulatie)) –> Verdeling antibioticum over weefsels verschilt door soort antibioticum (oplosbaarheid in vet, binding plasma-eiwitten en weefsel-componenten) en gastheerfactoren (vascularisatie, natuurlijke barrière, mate van ontsteking) - **Farmacodynamiek**: effect van antibioticum concentratieprofiel op de infectieverwekker over de tijd, MIC en MBC belangrijk - PK/PD parameters - Beschikbaarheid van formulering - Nier-/leverfunctie - Gewicht - Het liefste oraal vanwege kosten en complicaties (bij ernstig ziek wel i.v.)

Answer 66

Abces krijgt een veel mindere concentratie antibiotica dan in het serum –> bij een goed gevormd abces is antibiotica dus niet goed werkzaam –> Komt door weinig O2 (anaeroob milieu) en lage pH –> Om deze reden is vaak drainage nodig

Answer 67

Verschillende mogelijkheden, hangt van de situatie af wat optimaal is: - %T>MIC: je wilt dat de antibiotica zo lang mogelijk werkt - C_max>MIC: je wilt deze antibiotica met een hele hoge piek geven - AUC>MIC - Killingssnelheid –> EUCAST bepaald welk micro-organisme bij welke MIC nog gevoelig kan worden genoemd, breekpunt is resistentie (o.b.v. in vitro en PK/PD data)

Answer 68

- Nierfunctie - Allergieën - Bijwerkingen - Interacties

Answer 69

Beoogt kwaliteit van antibioticagebruik in NL en bijdrage leveren aan beheersing van resistentie-ontwikkeling en beperking van de kosten van antibioticagebruik –> Hebben up-to-date richtlijnen wat wordt weergegeven in antibiotica boekjes (vaak per ziekenhuis gemaakt)

Answer 70

- Verbreden van het spectrum: empirische therapie (bèta-lactam met aminoglycosiden) - Synergie (1+1=3): behandeling van ernstige infecties t.g.v. verminderde weerstand patiënt, infecties in slecht doorbloed weefsel (endocarditis) –> uitkijken voor antagonisme (tetracycline en penicilline) - Beperken of voorkomen van selectie en resistentie (tuberculose behandeling)

Answer 71

NIET: het antibioticum werkt niet WEL: ongewenst effect van het geneesmiddel –> hoewel selectieve toxiciteit van antimicrobiële middelen op de bacterie veel groter is, kunnen alsnog toxische verschijnselen in de gastheer optreden, heel breed spectrum: - CZS (insulten) - Beenmerg/bloed (leuko- en trombopenie) - Gastro-intestinale toxiciteit (diarree) → indirect door veranderde darmflora - Renale toxiciteit (nierinsufficiëntie) - Ototoxiciteit (n. VIII, vertigo en minder gehoor) - Lever toxiciteit - Clostridium difficile enterocolitis (overgroei in lumen colon die zorgt voor toxisch megacolon)

Week 8 Flashcards

(95 cards)