HC.3 Fysiologie van gal

Question 1

Waaruit bestaan micellen? Wat is hun functie?

Answer 1

Galzouten + cholesterol + fosfolipiden -> micellen -> vervoer vet

Question 2

Galzouten: bron en functie

Answer 2

Galzouten (BS) 67% Hepatocyt (+poortader) • Vormt galmicellen met PC en C
• Emulgeren/ transport dieet lipiden
• Solubilisatie vit. A,D,E,K,B12

Question 3

Cholesterol: bron en functie

Answer 3

Cholesterol (C) 4% Hepatocyt, via voeding (LDL,HDL) • Afvoer in gal is de enige excretie

Question 4

Fosfolipide: bron en functie

Answer 4

Fosfolipide (PC) 22% Hepatocyt • Beschermt tegen toxiciteit BS
• Lost cholesterol op

Question 5

Geconjugeerd bilirubine: bron en functie

Answer 5

Geconjugeerd bilirubine Erytrocyt + hepatocyt • Afvoer van metaboliet

Question 6

Elektrolyten, water: bron

Answer 6

Elektrolyten, water Hepatocyt (70%), cholangiocyt (30%)

Question 7

Vet oplosbare vitamines: bron en functie

Answer 7

Vet-oplosbare vitamines Hepatocyt Recirculatie via darmresorptie

Question 8

Geconjugeerde drugs: bron en functie

Answer 8

Geconjugeerde drugs Circulatie Lever ‘clearance’ van farmaca

Question 9

Steroïd hormonen: bron en functie

Answer 9

Steroïd hormonen Circulatie Recirculeren via darmresorptie

Question 10

Immunoglobines: bron en functie

Answer 10

Immunoglobulines (IgA) Hepatocyt Antibacterieel

Question 11

Glutathion: bron en functie

Answer 11

Glutathion Hepatocyt Anti-oxidant

Question 12

Eiwit: bron en functie

Answer 12

Eiwit (o.a. mucines) Galduct/ blaas Cytoprotectie

Question 13

Stappen synthese van primaire galzouten in de hepatocyt?

Answer 13

Synthese van primaire galzouten in de hepatocyt: (omvorming cholesterol)
Cholesterol is nodig voor de productie van galzouten (cholesteron -> galzuur (cholzuur))
1. Hydroxylering C-7 in het ER: toevoegen hydroxygroep (OH-groep) aan C-7. (snelheidsbeperkende stap)
2. Hydroxylering C-12 in het ER, alleen bij cholaat
3. Stereospecifieke reductie dubbele binding ring B in ER
4. Epimerisatie (vorming stereo-isomeer) via een keton (verandert centra configuratie) 2-b-OH  3-a-OH
5. Oxidatie en verkorting zijketen in mito. Carbongroep toegevoegd, welke zorgt voor polarisatie (beter oplosbaar in water).

Question 14

Hoe verloopt de conjugatie van galzouten? Wat is de functie?

Answer 14

Conjugatie van galzouten: Aan de galzouten worden glycine of taurine toevoegd, waardoor resp. glycocholaat of taurocholaat. Isopeptide binding: resistent tegen carbocypeptidades uit pancreas. Het maakt het galzoute een amfoteer molecuul (gemengd lipofiel en hydrofiel -> emulgator). Conjugatie
-> polariteit omhoog -> emulgerende werking omhoog.

Question 15

Hoe worden galmicellen gevormd? Waarom geen micelvorming in de hepatocyten?

Answer 15

Vorming van galmicellen: lever scheidt geconjugeerde galzouten uit, concentratie galgangen neemt toe tot een bepaald niveau. Amfotere groepen gaan zich opnieuw oriënteren: hydrofobe zijde naar buiten, hydrofiele naar binnen -> micel; beter oplosbaar in water. Micellen bestaan uit min 4 galzouten. Micellen ontstaan als concentratie galzouten boven bepaald niveau is, CMC (kritische micellaire concentratie). Bij een concentratie < CMC bestaan de galzouten uit vrije monomeren. Het is belangrijk dat in de hepatocyten geen micellen worden gevormd, anders gaan deze verzepen.

Question 16

Hoe verloopt de secretie van galmicel componenten door de hepatocyt? Via welke 3 transporters worden galcomponenten afgegeven aan de galweg?

Answer 16

Secretie van galmicel componenten door de hepatocyt:
Galzouten gemaakt door hepatocyt, gemiddeld 0,5 gram per dag gesynthetiseerd. De rest van de galzouten worden gecirculeerd. 2 verschillende transporters betrokken bij opname galzouten uit v. portae in de hepatocyt: NTCP en OATP.

De galcomponenten worden vanuit de hepatocyt via 3 transporters afgegeven aan de galweg:
- BSEP: export van galzouten
- Steroline 1/2: export van cholesterol
- MDR 3: export van fosfolipasen
Dit moet gebeuren in bepaalde verhouding, anders gal niet stabiel. Het toevoegen van vocht aan het gal gebeurt gedeeltelijk door de cholangiocyt, welke een bicarbonaatrijke vloeistof toevoegt. Dit wordt uitgescheiden via een CFTR-kanaal.

Question 17

Wat zijn de galflow componenten? Wat is er aan de hand bij CF?

Answer 17

Galflow componenten:
• Galzout-afhankelijk, canaliculair (helling= choleritisch effect va galzout; 7-10 µl/ µmol galzout); Hoe meer galzouten, hoe meer vloeistofsecretie.
• Galzout- onafhankelijk, canaliculair
• Galzout-onafhankelijk, ductulair (CFTR-afhankelijk)
Bij CF: deel secretie afwezig, gal dikker viskeuzer, meer kans op cholestase.

Question 18

Hoe verloopt de deconjugulatie van galzouten door de darmflora?

Answer 18

Deconjugatie van galzouten door de darmflora: (colon, distaal ileum)
De bacteriën uit het darmflora deconjugeren de resterende galzouten waarbij glycine of taurine eraf wordt gehaald. Door de deconjugatue neemt de polariteit van het molecuul af, waardoor het makkelijker kan diffunderen door de plasmamembraan. Andere bacteriën gaan de gedeconjugeerde zouten verder bewerken door de OH-groepen eraf te halen (dehydroxylering). Het galzuur wat hierbij o.a. gevormd wordt, heet ursodeoxycholaat (UDCA/ ursodiol): hydrofiel, niet-amfoteer, niet-toxisch, oraal UDCA galzout bij cholestase/galstenen/CF.

Question 19

Wat zijn voordelen van orale UDCA therapie?

Answer 19

Voordelen orale UDCA therapie:

• Cholertisch efefect (galflow omhoog) -> spoelt galwegen/ galstenen door
• UDCA remt de novo synthese ‘toxische’ endogeen galzout in hepatocyt
• Is zelf niet hepato-toxisch

Question 20

Hoe verloopt de enterohepatische cyclus van galzouten?

Answer 20

Enterohepatische cyclus van galzouten:
Galzouten afgegeven als geconjugeerde galzouten aan duodenum. In duodenum wordt <5% direct passief opgenomen in poortader, ‘defecte galzouten’. >90% door darm en doet daar zijn werk: emulgeren van vetten, oplossen van vetoplosbare vitamines. Komt in distale deel ileum, ‘lege galmicellen over’, geconjugeerde galzouten opgenomen door IBAT (distale ileum, Na afhankelijke transporter), afgevoerd via poortader. 5% in colon waar bacteriën het gaan deconjugeren, minder polair maken, deel via passieve diffusie opgenomen en gaat terug naar de lever. 5% komt terecht in de feces, enige manier waarop we cholesterol kunnen kwijtraken.
Cyclus draait 4-12 keer per dag. 12-36 gram galzouten per dag gesecreteerd door de lever.
- Distale ileum: IBAT (geconjugeerd)
- Jejunum, colon: passief (ongeconjugeerd)

Question 21

Stappen galvorming (neuro-hormonale regulatie van galsecretie)?

Answer 21

Neuro-hormonale regulatie van galsecretie:
Als de sfincter van Oddi dicht zit, wordt gal opgeslagen in galblaas. 3 stappen galvorming:
1. Secretie door de hepatocyten in canaliculi/ regulatie van galzoutsynthese door de lever
Normaal gesproken produceren de hepatocyten 0,5 gram galzouten per dag (de-novo). Galzout synthese in de lever verandert reciproque met het aanbod via de poortader aan de lever. De productie kan met een factor 10 verhoogd worden bij een galzoutresorptiestoornis in het ileum (resectie, Crohn) of kan productie verlagen 80-90% bij galzoutvoeding (urosdiol; UDCA therapie: de novo synthese toxisch galzout omlaag).
2. Transport en toevoeging van bicarbonaat rijk secreet in canaliculi
Hormonale regulatie van secretie van HCO3- rijke fractie: secretie +, VIP +, glucagon +,
somatostatine -. Cl gaat via CFTR naar buiten en wordt uitgewisseld met bic. Het Cl recirculeerd hierbij. Stimulatie -> cAMP omhoog en CFTR kanalen actiever; bij remming: cAMP concentratie omlaag.
- Stap 1+2: hepatische gal (900 ml/dag)
3. Opslag in de galblaas (50% van productie in de interdigestieve fase)

Question 22

Wat is het doel van isotone vloeistof reabsorptie door galblaas epitheel? Hoe wordt dit tot stand gebracht?

Answer 22

Isotone vloeistof reabsorptie door galblaas epitheel ->
• Verhoging concentratie (10-20)
• Verlaging pH -> oplosbaarheid calciumzouten behouden. pH verlaagd door actief proces gedreven door Na/K-ATPase. Hierdoor is Na/H-exchanger actiever dan de Cl-Bic-exchanger: er worden 3 keer zo veel protonen dan bic uitgescheiden naar de gal -> verzuring.

Question 23

Waar is de opslag van gal in de galblaas van afhankelijk? Wat is de belangrijkste regulator?

Answer 23

Regulatie van de vulling van de galblaas:
Op opslag van gal in de galblaas hangt af van:
• De relatieve druk in de galgang
• Vullingstoestand galblaas
Belangrijkste regulator: sphincter van Oddi

Question 24

Welke cascade wordt geactiveerd bij een gevulde maag?

Answer 24

Gevulde maag -> vasovagale reflexboog -> relaxatie sphincter van Oddi.
CCK wordt afgegeven door duodenum -> stimulatie vasovagale reflex en geeft hormoon VIP/NO af die direct werkt op sphicter. Relaxatie sphicter + contractie galblaas.