LM och dess vekrningsmekanism , Utveckling av LM

Question 1

LM interagerar med 5 olika målmoleklyer
vilka ?

Answer 1

nr 5- DNA , tubulin, antikroppar

Question 2

4 olika sorters receptorer
vilka ?

Answer 2

Question 3

Hur fungerar G prot kopplade receptorer ?

Answer 3

G-proteinkopplade receptorer ”sju-transmembran”

• Inaktivt så befinner subenheterna alfa, gamma+beta sig nära receptorn. Till alfa är GDP budet
• När ligand binder in så kommer GDP på alfa bytas ut till GTP (man säger att affiniteten för GTP ökar)

o Detta gör att alfa splittras ifrån beta+gamma och de åker egna vägar
o Även beta+gamma kan göra effekt (men inte så viktig)

• Alfa med GTP åker till Target och gör verkan
• När target inte vill bli aktiverad uppregler den GDP-aser som gör om GTP è GDP, vilket gör effekten inaktiv

Question 4

Olika sorter av g prot ?

Answer 4

Olika sorters G-proteiner
• GS : stimulerande, aktiverar adenylycyklas som tillverkar cAMP från ATP.

• GI : inhibitoriskt, inhiberar adenylylcyklas som leder till mindre cAMP i cellen.

• GQ : aktiverar fosfolipas C som i sin tur ger DAG
(diacylglycerol) och IP3 (inositoltrifosfat).
o DAG -> till olika respons genom aktivering av proteinkinaser.
o IP3 -> mediterar respons genom intracellulär frisättning av calcium.

Question 5

Hur fungerar receptorkianaser ?

Answer 5

Enzymkopplade receptorer / kinas-kopplad
Har en extracellulär binding site där ligander (speciellt hormoner eller GF) kan fästa och stimulera enzymatisk aktivitet cellen.

Tyrokinasreceptor
Detta är den vanligaste. Verkan genom att ligand binder in till två receptorer vilket gör att de ändras och dimeriseras. Intracellulärt görs ATP om till ADP vilket samtidigt fosforlylerserar tyrosin. Protein kan fästa till fosfatet och där med ge kaskadaktivering och cellsvar.

Cytokoinkianas receptor

Kinaskopplade receptorer (enzymkopplade)

En extracellulär ligandbindande del samt en katalytisk domän intracellulärt. Dessa kan verka som en enhet eller dimerisera. Vid inbindning av en ligand sker en fosforyleringkaskad som triggar
förändrad proteinsyntes, vilket resulterar i att cellresponsen är något långsammare än för de ovan nämnda..

Question 6

Hur fungerar kärnreceptorer ?

Answer 6

Intracellulära receptorer
Ligger helt inne i cellen och inte i membranet, vilket gör att liganden måste ta sig in i cellen. Ligand (fettlöslig) och receptor kan ta sig in i kärnan, binda till DNA och reglera genuttryck, ofta syntes av specifika proteiner.

Nukleära receptorer
Dessa receptorer finns intracellulärt, i cytosolen eller i kärnan. Vid inbindning av ligander binder de in till domäner som interagerar med DNA. Detta gör att vi kan påverka gentranskriptionen. För att aktivera
dessa krävs det att liganderna kan passera cellmembranet. På grund av att dessa påverkar gentranskriptionen, tar det längst tid för dessa receptorer att generera en effekt.

Question 7

Nämn viktiga farmakologiska målmoleklyer som verkar på kärnreceptorer .

Answer 7

Question 8

Vad är ligand styrda jonkanaler (receptorer/jonkaanler)?
ge exempel

Answer 8

Ligand-kopplade jonkanaler
De ”enklaste” receptorerna. Ligand refererar till en molekyl eller jon. När liganden binder ligand binding site kommer kanalen öppnas → joner kan flöda igenom. t.ex. natrium, kalium osv.

Ligand-gated jonkanal
Vi har ett extracellulärt domän, som vid inbindning till en ligand får det intracellulära domänet att reglera
jonflödet in i cellen. Snabb respons på millisekunder. Ex. Nikotin och ACh receptorer.

Question 9

Hur fungerar receptorerna livscykel ?

Answer 9

RECEPTORERNAS LIVCYKEL
Varje cell har DNA som kodar för receptorer som efter skapelse kan fästa i cellmembranet.

• Om cellen får för mycket stimulering som potentiellt kan skada cellen kan den nedreglera antalet receptorer vilket leder till minskad känslighet för signalmolekylerna, en desensitisering.

• Blir de flesta receptorer blockerade och cellen får svaga signaler kan den uppregla antalet receptorer
som därmed ökar sensitiviteten!

Question 10

Hur fungerar jonkanaler ?
2 typer ?
ge exempel

Answer 10

Jonkanaler
När man pratar om jonkanaler så pratar man om blockerare och modulerade – där LM kan göra båda. De är viktiga för signalering i t.ex. nervsystemet. Man brukar prata om två olika vilka är:

• Ligandstyrda vilka öppnas när agonist binder in
• Spänningstryda vilka styr av förändring av membranpotentialen

Question 11

ge exempel på LM som används för spännings styrda jon kanaler

Answer 11

Question 12

Hur fungerar transport protein ?

exempel

Answer 12

Transportproteiner
Återupptagshämmare är viktiga antidepressiva LM

Hennes slynga, Na, K, Cl

distala tubuli, Na, Cl

Question 13

Hu fungerar enzymer ?
- ge exempel på LM

Answer 13

Enzymer
LM är ofta enzyminhibitorer så som: ACE-hämmare (sänker BT) och HMG-CoA-reduktashämare som minskar syntes av kolesterol.

Question 14

Övriga målmolykler - tubulin, DNA, antikroppar, cytokiner - vad används de ofta mot

Answer 14

Question 15

Exempel på LM som verkar på andra organismer ?

Answer 15

Question 16

Exempel på substanser med egen effekt fysikalisk/kemisk

Answer 16

Question 17

LM kan vara från 4 olika former
vilka ?

Answer 17

Läkemedel kan vara
Syntetiska (kemiskt framställda) eller
normalt förekommande i organismer/ naturen.
De kan klassas som naturläkemedel (beståndsdelar med naturligt ursprung) eller

homeopatika.

Question 18

Medicinksa system som elas in i 2 store grupper och 3 subgrupper i ena
vilka ?

Answer 18

MEDICINSKA SYSTEM

Allopati - “Vetenskaplig läkekonst” handlar om metoden att bota sjukdomar med hjälp av medel som framkallar reaktioner och symtom MOTSATTA dem hos sjukdomen i fråga, vilket med andra ord betyder att
principerna bygger på substanser som motverkar sjukdomen . Folkmedicin, naturmedicin och skolmedicin räknas alla till allopatier.

● Folkmedicin - Botemetoder om sjukdomstillstånd som inte grundar sig på den moderna skolmedicinen. Hit hör bland annat magi och övernaturliga väsen.

● Naturmedicin - “Örtmedicin”

● Skolmedicin - Den medicin som lärs ut på högskolor och universitet.

Homeopati - Motsatsen till allopati, där behandling av sjukdomar görs med mycket små doser av ett “läkemedel” som orsakar liknande symptom som de en viss sjukdom framkallar. Vid större doser verkar “läkemedlet” som gift och framkallar sjukdomen, men antagandet bakom homeopatin är att “lika botar lika”.

Question 19

Vilka är de prekliniska faser i LM prövning ?

Answer 19

PREKLINISKA FASER

1. Biokemisk fas är den första fasen och utförs in vitro. Olika potentiella läkemedelsmolekyler studeras, både i provrör eller på vävnader (odlade eller borttagna). Vid uppvisade resultat i dessa studier kan man övergå till djurfarmakologi.
2. Djurfarmakologi är den andra fasen och utförs in vivo. I denna fas studeras läkemedelskandidater i helkroppssystem, även kallas “djurförsök”. Eventuella homeostatiska motreaktioner behöver undersökas innan försök på människor.
3. Djurtoxilogiskt är den tredje och sista prekliniska fasen. Läkemedelskandidaten ges i mycket höga doser för att fastställa eventuell giftighet (TD50) och dödlig dos (LD50).

Question 20

Vad kallas alla kliniska faser tsm ?

Vad sker i klinisk fas 1?

Answer 20

KLINISKA FASER
De kliniska faserna (I-IV) kallas tillsammans för den humana fasen. Läkemedelsverket ställer, inför den kliniska prövningen, upp särskilda krav för att den ska få genomföras, vilka säger att det ska finnas en preciserad
målsättning, realistisk målsättning, begränsad frågeställning och detaljerad prövningsplan.

Klinisk fas I - Under denna fas studeras

(1) ett begränsat antal friska frivilliga försökspersoner (kallade FFP), omkring 10-20 st. Viktigt att komma ihåg är att detta är “first introduction to man”, vilket tragiskt nog ett fåtal gånger lett till dödsfall.

Under denna fas studeras även

(2) försökpersonernas tolerans för läkemedlet och
(3) läkemedlets farmakokinetik (vad gör kroppen med läkemedlet). Till denna fas hör även (4) interaktionsstudier, vilket innebär om det testade läkemedlet reagerar med andra läkemedel.

● Undersökningarna ovan kräver blodprover som kan visa koncentrationer av läkemedlet i blodet.

Question 21

Vad sker vid klinisk fas 2?

syfte?

Answer 21

Klinisk fas II - Under denna fas studeras

(1) ett begränsat antal patienter (“friska” sjuka personer), omkring 50-
100 st.

Det påbörjas en (2) utredning kring terapeutisk effekt (dos/effekt), vilken jämförs mot

(3) antingen redan befintliga läkemedel eller placebo. Ibland ses placebo som oetiskt, då vissa sjuka patienter då skulle gå
miste om ett läkemedel överhuvudtaget.

Till denna fas inkluderas även studier på (4) riskgrupper, som
exempelvis njur- eller leversjuka patienter.

Syfte?

effekt

• Har LM avsedd effekt ?

Terapeutisk dos

• Samma farmakokinetik som hos friska frivilliga, ?, hur dosera?

Biverknings mönster

• Vilka är de vanligaste biverkningar hos pat ?

Question 22

Vad sker vid klinisk fas 3?

Answer 22

Klinisk fas III -

I det tredje fasen

(1) utökas nu antalet patienter (som dessutom är sjuka) och görs även
(2) helst på flera olika kliniker (kallade multi-studier).

Det är under denna fas som (3) den definitiva terapeutiska
effekten mer utreds (inkl. biverkningar), vilket är en förutsättning för att läkemedlet sedan ska (4) godkännas av läkemedelsverket.

Fas III kan i sin tur delas in i två faser:
● Fas IIIa - Studerar olika doseringar av läkemedel
● Fas IIIb - Ännu fler patienter ansluter till studien, och de två eller möjligtvis tre mest potentiella doseringar undersöks ytterligare.

Question 23

Vad sker vid vid multi center prövning ?

Answer 23

“Multi-center prövning” innefattar att flera sjukhus eller mottagningar deltar, men för att prövningarna ska bli likgiltiga krävs en standardisering av bland annat diagnoser, undersökningar och provtagningar.

Under dessa prövningar placeras en samordnare på varje centra och vid så kallade “nyckelstudier” närvarar även inspektörer från läkemedelsverket.

Question 24

Vad sker i klinisk fas 5?

Answer 24

Klinisk fas IV - Under denna fas studeras patienter efter registrering av läkemedlet, vilka är enormt många fler i antal jämfört med fas III.

Denna fas ger möjlighet till att följa långa behandlingstider och upptäcka mer
ovanliga biverkningar. Även särskilda patientgrupper, såsom kvinnor, barn eller tonåringar, kan studeras.