Cancer LM Flashcards
Vilken behandlings typ används vid avgörande tumörer ?
Vilken behandlingstyp används vid spridda tumörer ?
Målet för cancer terapi?
Döda eller på ngt annat sätt oskadliggöra(ex differentiera ) alla cancer celler
Hur går radioterapi behandling till ? Olika typer av står behandling ? kombination med annat? effekt?
BEHANDLING VID AVGRÄNSADE TUMÖRER
Vid vetskap om vart en tumör finns lokaliserad behandlas dessa i första hand med kirurgi eller radioterapi, vilket är bra metoder då dessa inte påverkar övriga kroppen.
RADIOTERAPI
Hälften av alla cancerpatienter får någon gång en strålbehandling, där själva strålbehandlingen står för ca. 30% av all bot mot cancer. Det finns olika typer av strålbehandling, vilka namnges utifrån varifrån behandlingen sker.
● Extern strålbehandling (vanligast) - Strålkällan finns utanför kroppen.
● Brakyterapi - Strålkällan placeras invid eller i tumören (vanligt vid underlivscancer)
Strålbehandling kombineras ofta med cytostatika (läkemedel), hormonbehandling eller annan behandling.
Radioterapin kan både skada DNAt direkt genom att orsaka enkel eller dubbelsträngat brott
Vilka fem undegrupper finns det i kemoterapi? Vad är principen för Kemoterapi?
- Anitmetabolite
- Topoisomerashämmare
- Mikortubulihämmare
- Proteasomhämmare
- Alkylerare och platinumföreningar
Den terapeutiska principen för den traditionella kemoterapin bygger på
skillnaden i känslighet mellan prolifererande och icke-prolifererande celler gällande ex. DNA-skador och mitoshämning, där de prolifererande cellerna då är betydligt mer känsliga.
Det beror på att replikerande DNA är mer känsligt för DNA-skador än icke-replikerande eftersom skadorna måste repareras relativt snabbt när cellen befinner sig i S-fas.
Detta gör behandling relativt osofistikerad och biverkningsprofilen blir
som väntat att normalt prolifererande celler också blir känsliga för kemoterapin.
Hur fungerar anitmetaboliter ?
ge exempel på 3
Vad är en nukleosid?
ANTIMETABOLITER
Är modifierade baser som liknar de normala byggstenarna som krävs för DNA- eller RNA-syntes, vilket leder till en hämning av både syntes och metabolism av såväl nukleotider som DNA. Vid hämmad DNA- och RNA-syntes
går den drabbade cellen i apoptos. Det finns flera olika antimetaboliter, och här nedan följer några exempel:
● Pyrimidin/purin-analoger (övre bilden)
○ Fluorouracil - Ser ut som thymin, men har en flouratom istället för en metylgrupp.
○ Thioguanine - En purin med en dubbelbunden svavelatom.
● Pyrimidin/purin-nukleosidanaloger (mellersta bilden)
○ Gemcitabin
○ Fludarabine
En nukleosid är en nukleotid, men utan fosfatgrupper. På grund av avsaknaden av fosfatgrupper kan dessa tas upp genom cellmembranet.
Ytterligare en antimetabolit är metotrexat, vilket är en folsyraantagonist som hämmar enzymet DHFR → folsyran kan inte donera metylgrupper till nukleotidsyntesen → minskad syntes av dTMP.
Läs mer epigenetisk terapi (DECITABIN)
Hur fungerar alkylare och platinaföreningar?
ALKYLERARE OCH PLATINAFÖRENINGAR
Dessa substanser binder kovalent direkt till baser i DNA → defekt
DNA-replikation → inducerad celldöd.
Som bilden till höger visar släpper två stycken kloridjoner, både från kvävesenap och cisplatin, vilket får dessa föreningar att kunna binda in till två
baser.
Baserna kan antingen vara lokaliserade på samma eller olika strängar. Denna interaktion är särskilt farlig för replikerande celler, då detta får replikationsgaffeln att sluta fungera.
Cisplatin kan också inducera oxidativ stress oberoende av DNA-skada genom interaktion med proteiner och mitokondrierskador
Cisplatin kan också inducera oxidativ stress oberoende av DNA-skada Behandling med dessa leder till bildning av kovalenta bindningar mellan baser i DNA vilket ger defekt DNA-replikation à celldöd
Cisplatin kan också inducera oxidativ stress oberoende av DNA-skada genom interaktion med proteiner och mitokondrierskador.
Hur fungerar mikrotubuli hämmar ?
2 olika sätt?
biverkningar?
MIKROTUBULIHÄMMARE
Dessa läkemedel förhindrar mitosen, och kan göra det på två olika sätt:
● Vincaalkaloider - Binder till tubulin och hämmar dess polymerisering (bildandet av mikrotubuli) → ingen mitos.
● Taxaner (taxol) - Binder till tubulin och hämmar depolymerisering av mikrotubuli (stabiliserar det) → ingen mitos. I detta fall kan alltså mikrotubuli bildas, men kan inte dela på kromosomerna.
Dessa läkemedel ger biverkningar på andra delade celler, exempelvis i benmärgen → blodbildning.
Hur fungerar proteasom hämmar?
namn på 2 lm ?
PROTEASOMHÄMMARE
Vissa cancerceller karaktäriseras av en hög proteinsyntes, exempelvis multipelt myelom (uppstår i benmärgen) som uttrycker en stor mängd immunglobuliner. Ungefär 30% av alla nysyntetiserade proteiner är felvveckade, och behöver därför brytas ned i av proteasomen för att undvika att de antingen aggregerar eller uttrycker toxiska effekter.
Av denna anledning är proteasomen väldigt viktig för upprätthållandet av proteostasen, även i tumörceller.
Proteasomhämmare, såsom bortezomib och carfilzomib, har således visat sig ha god effekt på multipelt myelom.
Hur fungerar topoisomeras hämmar?
Topoisomeraser krävs för att DNA inte ska bli för hårt ”tvinnade” vid replikationen. Om en hämmare till dess ges så kommer det bli DNA-strängbrott vilket gör att cellen dör.
VAD GÖR TOPOISOMERASET?
Topoisomeras är ett enzym för förhindrar “super coils”, vilket innebär att DNA lindas för tight innan det att öppnas upp av helikaset under replikationen. Topoisomeraset lättar således på spänningen i DNA-molekylen genom att göra avbrott i socker/fosfat-diesterbindningarna, vilka de sedan förseglar igen innan de släpperDNA.
Det finns två olika typer av topoisomeras:
● Topoisomeras typ I - Minskar spänningen i en DNA-kedja
● Topoisomeras typ II - Minskar spänningen i båda DNA-kedjor
TOPOISOMERAS INHIBITOR
Denna behandlingsmetod tillhör kemoterapi. När topoisomeraset gör avbrott i
DNA kan dessa hål blockeras av topoisomeras inhibitorer, vilka förhinder topoisomeraset från att laga dem. Dessa avbrott registrerar cellen då som en
DNA-skada → apoptos induceras. Ett smart sätt att angripa cancerceller på.
OBS! Dessa inhibitorer binder även in till friska celler och påverkar dess, men
tanken bakom inhibitorerna är att cancerceller replikeras fortast och oftast →
tar upp inhibitorerna först och går in i apoptos.
Vad är immunterapi ?
IMMUNTERAPI
Tumörceller kan bära på 100-tals mutationer i proteinkodande sekvenser, men ändå inte kännas igen av immunsystemet. Hur kommer detta sig?
Det har även tagits fram ett antal antikroppar som binder till vissa celltyper/cancerceller:
● Rituximab - Binder till membranantigenet CD20, vilket hittas både på normala och maligna B- lymfocyter.
● Alemtuzumab - Binder till glykoproteinet CD52, vilket även detta hittas på både normala samt maligna B- och T-lymfocyter.
Eftersom dessa antikroppar även binder in till normala lymfocyter, kommer båda ovanstående läkemedel att leda till biverkningar.
Nedanstående är en jämförelse med att använda antikroppar som LM istället för andra små molekyler;
Fördelar: Har en ökad selektivitet mot target och har en lång halveringstid
Nackdelar: Ingen biotillgänglighet, höga tillverkningskostnader, begränsad hållbarhet.
En tumörcell innehåller väldigt mycket mutationer – så varför angriper inte immunceller dem?
Jo bland annat för de uppreglerar CTLA-4 (inhiberar B7 genom endocytos eller inbindning).
Hur aktiveras T celler
Hur inhiberas de av tumörcellen
Hur kan vi motverka detta
a- Aktivering av T-cell
- kräver ,TCR binder till MCH & interaktion mellan CD28(cell) och B7 (på APC eller tumörcell
b- Inhibering av T_cell
- CTLA4 och PD-L1/L2 uppreglas och inhiberar aktivering
Motverkning
- Antikorppar mot CTLA4 , och PD-1/ PD-L2
tre sätt som cancer celler använder för att kringgå immunförsvaret
Hur ?
Människans immunförsvar reagerar snabbt vid okända antigener som uttrycks
på alla celler. Speciellt T-cellerna kommer att uppmärksamma detta och har
möjlighet till att eliminera de skadliga cellerna. Cancerceller agerar enligt
följande för att undgå immunförsvaret:
- Producerar höga koncentrationer av Treg som dämpar immunsvaret,
vilka uttrycker CTLA-4. - Producerar cytokiner (ex IL-10 och TGF-B) som verkar på samma vis (gäller även stromat som ligger kring tumörcellerna)
- Uttrycker ligander som binder till T-cellers receptorer som tystar dem.
a. Liganderna PD-L1 på tumörcellerna(förhindrar aktivering)’
b. CTLA-4 på Treg
Hur fungerar checkpointhämmare
CHECKPOINT INHIBITOR THERAPY
För att behandla tumörer som kringgår immunförsvaret, kan man se till att liganderna CTLA-4 och PD-L1 inte har möjlighet att tysta T-
cellerna. Detta görs genom att tillsätta antikroppar, kallade _ipilimumab,_som motverkar Inaktivering av T-cellerna → omöjliggöra för dem att
binda in till T-cellernas receptorer.
Denna upptäckt belönades med Nobelpriset år 2018, men har på
senare år nu visat sig att cancerceller utveckla nya metoder att kringgå
detta.
Hur fungerar Car - T- Cell terapi ?
CAR T-CELL THERAPY
CAR T-cell terapi är en behandling som utgår ifrån att man modifierar T- celler för att mer effektivt angripa tumörcellerna.
Detta görs genom att isolera T-celler från patientens, eller en donators, blod för att sedan genetiskt anpassa T-cellerna till att angripa antigener som uttrycks på de specifika tumörcellerna. Dessa receptorer kommer då funka som “levande
medicin” genom att cytotoxiskt bryta ned tumörceller de kommer i kontakt med.
Fördelen med Car T-cell therapy är att an kan skräddarsy en behandling till en patient, däremot är det väldigt dyrt.
Vad är tamoxifen?
hurfungerar den
biverkningar?
HORMONTERAPI
Bröstcancerceller är ofta beroende av östrogen för deras proliferation,
vilket har fått oss att utveckla läkemedel som kompetitivt hämmar
östrogenreceptorn. Det skapas då ett inaktivt receptorkomplex, som inte
förmedlar de signaler som dessa östrogenberoende celler behöver → kan
inte proliferera.
Ett exempel på ett sådant läkemedel är tamoxifen, vars
struktur liknar östrogen och just är en kompetitiv hämmare → blockerar
östrogenreceptorn.
Anmärkningsvärt att är tamoxifen även har agonistiska effekter i bland
annat benvävnad, som således även kan motverka osteoporos
(benskörhet). Dock kan tamoxifen även påverka uterus → hypertrofi, vilket
är problematiskt.
