Åldrande Flashcards
Med ökande ålder påverkas samtliga organsystem, vilket
resulterar i:
5 punkter
Med ökande ålder påverkas samtliga organsystem, vilket
resulterar i:
● Minskad fysiologisk kapacitet
● Minskad elasticitet - Hud, senor, kärl m. fl.
● Minskad reservkapacitet - Mindre marginaler att jobba med, exempelvis kopplat till fysisk kraft och hjärtfunktion.
● Försämrat immunförsvar
● Minskad förmåga att adaptera till miljöförändringar
Fyll i tabellen , minst två exempel i varje kolumn.
Vad beror åldrande på ?
-Ärftliga faktorer
cellulär senescense
gene silencing- epigentiska förändringar
ackumulering av skador
‘
Ärftliga faktorer och cellulär senscence?
vad är det vilka faktorer kan ha betydelse?
Ärftliga faktorer
Människan har ett väldigt komplext genom med gener som samverkar i ett integrerat nätverk för att skapa en funktion.
Tre faktorer verkar ha viktig betydelse för sannolikheten att bli gammal:
● Immunitet och inflammation
● Glukoshomeostas
● Mitokondriell metabolism
OBS! Viktigt att ha i åtanke att det ALLTID råder stor individuell genetisk variation
CELLULÄR SENESCENCE
Senescence är ett vilotillstånd för celler som har skadats eller blivit för gamla → oförmögna att dela sig. Dessa celler är dock fortfarande levande och har kvar deras funktion.
Vad är cellulär senescense?
CELLULÄR SENESCENCE
Senescence är ett vilotillstånd för celler som har skadats eller blivit för gamla → oförmögna att dela sig. Dessa celler är dock fortfarande levande och har kvar deras funktion.
Vad är telomerer?
Hur regleras scensecens?
Vad har telmoreas för funktion, Vart finns den ?
Telomerer är repetitiva sekvenser i kromosomernas ändar som ej kopieras vid celldelning, vilket innebär att cellen vid varje delning går miste om en kort nukleotidsekvens. Telomerer fungerar på så vis som en buffert beståendes av icke-kodande nukleotidsekvenser, vilket inte påverkar några kodande gener om de försvinner.
Orsaken till att vi förlorar en bit av kromosomen vid varje replikation är för att DNA-polymeraset som bygger lagging strand är i behov av RNA primers för att kunna genomföra replikationen. Detta medför att när den yttersta RNA-primern tas bort har inte DNA-polymeraset någonting att utgå ifrån och kan därför inte replikera de sista nukleotiderna → sekvensen blir kortare och kortare för varje gång.
När telomererna till sist tar slut skulle det vara skadligt för cellen att fortsätta dela sig, då detta skulle påverka dess faktiskt kodande gener. Detta får cellen att övergå till cellulär senescence.
Telomererna kortas till cellen inte längre kan dela sig.
Även skadade celler kan stanna och övergå i senescense, utan att telomererna nödvändigtvis har skadats (onkogen-inducerad senescence). Senescensen regleras starkt av p53/p21 som ser till att cellcykeln stannar. På detta sätt förhindras det att cancer bryter ut. En senescent cell förändras morfologiskt och blir plattare med fler vakuoler, men den behåller sin funktion och
metabolism. OBS! I vissa celler, såsom könsceller och stamceller, finns enzymet telomeras. Detta enzym har i uppgift att motverka telomerförkortningen, och kan till och med förlänga telomererna. Våra somatiska celler blir kortare för varje replikation, vilket innebär att de har en begränsad livslängd. Våra könsceller å andra sidan har istället dessa skyddande funktioner för att fostret inte ska drabbas!
TELOMERLÄNGD
Telomerlängden avtar med åldern på populationsnivå, där det visat sig att männens telomerer generellt
förkortas snabbare än kvinnornas. Det har även visat sig att telomerlängden påverkas av livsstil, där det hittats samband mellan högt BMI och korta telomerer.
Det är dock kontroversiellt hur man ska tolka telomerförändringar, då det inte är klarlagt om telomerlängden har betydelse för hälsan eller om det bara är en markör på “hur man mår”.
Ge exempel på två epigenetiska förädringar
EPIGENETISKA FÖRÄNDRINGAR (GENE SILENCING)
Vårt DNA innefattar ett stort antal gener, vars aktivitet kan regleras med hjälp av epigenetiska förändringar → celler får olika egenskaper.
● Ett sätt för cellen att påverka sitt egna genuttryck är genom DNA-metylering, vilket
är ett sätt att inaktivera transkriptionen av gener. Detta görs genom att en metylgrupp
främst adderas på cytosin, vilka följs av guanin. Denna följd kallas för CG-baser och
förekommer frekvent i en gens promotorregion.
● Ett annat sätt att påverka genuttrycket är genom histonacetylering. Acetylering görs främst av lysiner
vid histonernas N-terminal och leder till en mer öppen struktur hos kromatinet, vilket underlättar inbindning av TF. Acetylgrupperna är negativt laddade och öppnar därför upp kromatinstrukturen på
grund av dess repellering till det negativa DNA eller neutralisering av det annars positiva histonerna.
Om acetylgruppen tas bort blir kromatinet kompakt → TF kan inte binda in → ingen transkription.
Enäggstvillingar har exakt samma genom och de förändringar de kan tänkas få i genomet kommer därför uteslutande bero på miljö. Det är därför det blir lättare att skilja på enäggstvillingar med åldern, då epigenetiska förändringar i genomet beror av miljö och livsstil.
Hur hänger ackumulering av skador och åldrande ihop ?
ACKUMULERING AV SKADOR
Den viktigaste teorin bakom ackumulering av skador handlar om fria radikaler. Fria radikaler produceras av både immunförsvaret för att kunna avdöda mikroorganismer, men även av mitokondrier i elektrontransportkedjan där omkring 2-3% av syret läcker ut som superoxidradikal eller väteperoxid.
● Produktionen av superoxidradikal har visat sig öka med åldern, vilket då ställer ökade krav på cellens
reparationsmekanismer.
FUN FACT: Det mitokondriella DNA:t drabbas av fler mutationer än vårt vanliga DNA eftersom att
mitokondrien har sämre reparationsmöjligheter.
CENTENARIANS
De människor som blir över 100 år kallas för centenarian, och studier har visat att dessa personer har högre nivå av antioxidanter (såsom C- och E-vitamin) än kontrollgruppen 75-99 åringar. Det har dock visat sig att sjuklighet INTE kan undvikas genom extra tillskott av antioxidanter, utan där är det bra kost och motion som gäller.
Vad har kalori restriktioner för roll vad gäller åldrande ?
KALORIRESTRIKTIONER
Det har visat sig att reducerad kost till 50-70% av sitt dagliga energiinnehåll (med bibehållen mängd vitaminer och mineraler) har positiv påverkan på livslängden. Vid kalorirestriktioner reduceras nivån av insulin och IGF-1, vilket minskar aktiviteten av kinaset AKT (= signalväg aktiveras mer sällan). Detta leder i sin tur till minskad aktivitet av mTOR, vilket är ett protein som i normala fall stimulerar till proliferation samt hämmar autofagi (vid kalorirestriktioner blir det omvända effekter). Det är proliferation av skadade celler som utvecklar cancer, vilket innebär att det på äldre dagar är mer fördelaktigt om cellerna delar sig långsammare.
Kalorirestriktion leder också till en ökad mängd NAD+, vilket ökar mängden sirtuiner, vilket är proteiner som ger ökad stresstolerans. Bland annat genom att öka autofagin.
Autofagi tycks vara en väldigt central mekanism som kan rädda cellen och ge den längre liv.
Vad har autofagi för roll vad gäller åldrande ?
AUTOFAGI
Autofagi är ett tillstånd vid allvarlig näringsbrist, där cellen inte bara genomgår cellcykelarrest, utan även kannibaliserar sina egna organeller, proteiner och membran. Förmågan att autofagera är inte bara viktig vid svält, utan fungerar även som ett återvinningssystem där gamla eller dysfunktionella delar av cellen kan återanvändas som byggstenar eller för att producera energi. Autofagi fungerar även som ett försvar mot bakterie- och virusinfektioner. De ämnena som autofagocyteras innsluts i en vakuol, för att sedan fusera med en lysosom.
Vad är AGE?
Vad är lipofucin?, Hur kan det observeras histologis?
Varför hamnar AGE prot i lyssosomen ?
LYSOSOMEN
Lysosomen kan ses som cellens återvinningscentral där olika typer av makromolekyler och andra ämnen kan brytas ned till byggstenar i form av lipider, aminosyror och glukos. Lysosomen
består av en stor mängd degraderande enzymer, vilka endast är aktiva i lysosomens sura miljö (pH =4.5).
Vid reaktion mellan en amingrupp i exempelvis ett protein och en karbonylgrupp i en sockermolekyl kan det bildas AGE (advanced glycation end-product)(samma sak som att bli AGE-modifierad),
vilket är en slutprodukt som INTE har någon naturlig väg att brytas ned. Mängden AGE-modifierade molekyler i cellerna ökar därför med ökande ålder, och speciellt hos individer med höga blodsockervärden. AGE tillsammans med annat onedbrytbart material som ansamlas i lysosomen genom åren kallas för lipofuscin (ålderspigment), vilket försämrar lysosomens funktion. Lipofuscin kan histologiskt studeras (gulbrunt), och enklast i senescenta celler som inte längre delar sig (såsom i exempelvis hjärtmuskulatur)→ mer och mer onedbrytbart material ansamlas och stannar där livet ut.
De proteiner som blir AGE-modifierade får förändrad struktur och försämrad funktion, vilket är anledningen varför de hamnar i lysosomen.
VAD ÄR HORMES?
VAD ÄR PROTEOSTAS?
Eftersom autofagi bland annat tar hand om det som är skadat, så kan man medvetet orsaka lite skada för att få igång den här processen. Detta kallas för hormes.
HORMES
Exponering för låga doser av toxin/stress kan aktivera lagom nivåer av autofagi, vilket kan ha en stimulerande effekt på organismen. Små doser av stress kan alltså ha positiva effekter.
Mild stress ger små skador som aktiverar autofagi. Genom autofagi förnyas strukturer i cellen och ger bättre funktion. Detta är en av anledningarna till varför man tänker att träning är bra, eftersom det blir en form av hormes.
PROTEOSTAS
Proteostas är homeostas på proteinnivå och syftar till regleringen av mängden proteiner och dess funktioner i cellen. Med ökande ålder minskas kapaciteten att bibehålla protostasen → högre risk för felveckningar och aggregat.
