Dislipidemie Flashcards
Da che proteina è mediato il legame con LDL da parte del recettore per LDL? Cosa avviene al recettore e alla lipoproteina dopo il legame?
Apo-B100 media il legame con il recettore. Successivamente, il recettore è internalizzato e può essere riciclato, mentre la lipoproteina verrà escreta con la bile.
Riguardo alle dislipidemie…
- il recettore per le LDL è espresso particolarmente/esclusivamente a livello epatico
- la proteasi PCSK9 è sintetizzata nel fegato, ma anche in reni e cervello/reni e polmoni/cervello e polmoni
- la proteasi PCSK9 nel fegato è escreta dall’epatocita e si lega al recettore delle LDL/alle LDL circolanti, promuovendo l’internalizzazione del recettore con successiva degradazione nei lisosomi/facilitando l’escrezione renale delle LDL
Riguardo alle dislipidemie…
- il recettore per le LDL è espresso particolarmente a livello epatico
- la proteasi PCSK9 è sintetizzata nel fegato, ma anche in reni e cervello
- la proteasi PCSK9 nel fegato è escreta dall’epatocita e si lega al recettore delle LDL, promuovendo l’internalizzazione del recettore con successiva degradazione nei lisosomi
Quali sono le 3 principali complicazioni cliniche dell’aterosclerosi?
- sindrome coronarica acuta
- angina stabile
- arteriopatia periferica
Quali sono i 4 elementi che caratterizzano una placca aterosclerotica instabile, e quindi la rende più propensa alla rottura?
- core lipidico esteso
- cappuccio fibroso spesso
- entità dell’infiltrato infiammatorio
- marcata prevalenza del movimento di colesterolo dal circolo alla placca e non viceversa
Dal punto di vista farmacologico, cosa sono le statine? (agonisti di…, antagonisti di…, inibitori di..)
Le statine sono inibitori competitivi dell’enzima HMG-CoA reduttasi
Che cos’è il farmacoforo delle statine?
La parte di molecola responsabile dell’attività farmacologica, con struttura simile al substrato.
Qual è l’unica via che permette all’organismo di eliminare colesterolo?
La conversione in acidi biliari.
Riguardo alle statine…
- l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi è parziale/pressoché assoluta
- l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi è reversibile/irreversibile
- hanno tutte una potenza simile/diversa tra loro
- l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi è parziale
- l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi è reversibile
- hanno tutte una potenza diversa tra loro
Quali sono i due effetti che conseguono alla soppressione della sintesi del colesterolo nell’epatocita e che permettono il calo delle LDL circolanti?
1) maggiore espressione in membrana del recettore delle LDL (perché il fegato deve sopperire al colesterolo che non riesce a sintetizzare con colesterolo sistemico)
2) attivazione del fattore di trascrizione SREBP (sensore dei livelli intracellulari di colesterolo, che subisce taglio proteolitico se la biosintesi di colesterolo si riduce, trasloca nel nucleo a aumenta la trascrizione del gene per il recettore delle LDL)\
Differenze tra statine idrofile e lipofile:
- metabolismo
- come entrano nelle cellule
- la distinzione ha rilevanza dal punto di vista clinico?
- metabolismo epatico molto basso per le idrofile, metabolismo epatico mediato da varie isoforme di CYP450 per quelle lipofile
- le idrofile entrano principalmente (non esclusivamente) grazie trasportatore di membrana, le lipofile entrano principalmente (non esclusivamente) per diffusione passiva
- la distinzione ha rilevanza dal punto di vista clinico? no, ma può avere un impatto sul profilo di sicurezza e sul metabolismo
Quali sono le 2 uniche statine idrofile?
Pravastatina e Rosuvastatina.
Quali sono le 4 principali statine lipofile?
Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Simvastatina.
Quando e come vanno assunte le statine? Perché?
- assunte per via orale
- assunte la sera
- devono inibire il picco della biosintesi endogena di colesterolo (avviene tra 00 e le 2)
Riguardo alle statine
- elenca le 2 statine meno efficaci. Che riduzioni di colesterolo LDL permettono di raggiungere?
- elenca 3 statine più efficaci. Che riduzioni di colesterolo LDL permettono di raggiungere?
- 2 statine meno efficaci: Pravastatina e Fluvastatina. Riduzioni del 20%
- 3 statine più efficaci: Atorvastatina, Simvastatina, Rosuvastatina. Riduzioni del 50%
Oltre a ridurre la produzione endogena di colesterolo, l’inibizione dell’enzima HMG-CoA permette di inibire anche la produzione di altri fattori. Quali sono? Perché sono importanti? In particolare, quale reazione viene bloccata?
Sono proteine isoprenilate come geranilgeranil pirofosfato o farnesil pirofosfato. Sono precursori di altre sostanze coinvolte in processi di formazione della placca aterosclerotica (es. stress ossidativo, coagulazione, fibrinolisi,…).
La reazione che in particolare viene bloccata è l’isoprenilazione, e le statine hanno quindi anche effetto antinfiammatorio generale.
Quali sono i 4 principali limiti delle statine?
- risposta subottimale in circa il 10% dei pazienti
- tossicità muscolare ed epatica
- frequenti interazioni farmacologiche
- aumento insorgenza DM2
Quali pazienti probabilmente svilupperanno una risposta sub-ottimale alle statine?
Il 10% dei pazienti con alterazioni del recettore delle LDL.
Riguardo agli effetti avversi delle statine…
- il predittore della tossicità nei tessuti periferici è: i livelli circolanti/l’emivita/la lipofilicità della statina utilizzata
- la tossicità epatica è relativamente rara/frequente, e si manifesta generalmente con ittero/rapporto AST-ALT molto alterato/rapporto AST-ALT leggermente alterato
- è più frequente la tossicità epatica/muscolare
- la forma più grave e più rara di tossicità muscolare si chiama miopatia/mialgia, e può evolvere anche in rabdiomiolisi
- sono nel complesso farmaci sicuri/predisposti a determinare eventi avversi
- il predittore della tossicità nei tessuti periferici è: i livelli circolanti della statina utilizzata
- la tossicità epatica è relativamente rara, e si manifesta generalmente con rapporto AST-ALT leggermente alterato
- è più frequente la tossicità muscolare
- la forma più grave e più rara di tossicità muscolare si chiama miopatia, e può evolvere anche in rabdiomiolisi
- sono nel complesso farmaci sicuri
Riguardo alla tossicità muscolare da statine…
- è presente/assente una correlazione tra percentuale di riduzione delle LDL e aumento della concentrazione di creatinchinasi CK
- la tossicità muscolare è dose-dipendente/potenza-dipendente, quindi è meglio usare una statina più attiva a basse dosi/una statina meno attiva ad alte dosi
- c’è/non c’è relazione diretta con l’efficacia terapeutica
- la captazione epatica è regolata dal trasportatore… (nome?)
- se il gene codificante per il trasportatore si presenta con gli alleli TT/CC, la miopatia sarà molto più frequente perché funziona meno e quindi i livelli plasmatici sono più alti –> facilitando il passaggio nel muscolo
- è assente una correlazione tra percentuale di riduzione delle LDL e aumento della concentrazione di creatinchinasi CK
- la tossicità muscolare è dose-dipendente, quindi è meglio usare una statina più attiva a basse dosi
- non c’è relazione diretta con l’efficacia terapeutica
- la captazione epatica è regolata dal trasportatore OATP1B1
- se il gene codificante per il trasportatore si presenta con gli alleli CC, la miopatia sarà molto più frequente perché funziona meno e quindi i livelli plasmatici sono più alti –> facilitando il passaggio nel muscolo
Riguardo a statine e diabete…
- le statine aumentano/non aumentano/diminuiscono il rischio di diabete
- il NNT per le statine è…
- il NNH per le statine è…
- Quindi il beneficio è maggiore/inferiore/paragonabile ai rischi, e il farmaco è conveniente/non conveniente
- le statine aumentano il rischio di diabete
- il NNT per le statine è 155
- il NNH per le statine è 498
- Quindi il beneficio è maggiore dei rischi, e il farmaco è conveniente
Per quale motivo le statine aumentano il rischio di sviluppare diabete?
Perché la riduzione della biosintesi di colesterolo nella cellula beta-pancreatica altera il meccanismo di secrezione dell’insulina.
Riguardo a statine e diabete…
- il paziente già diabetico riceve un grande calo/aumento di rischio cardiovascolare dal trattamento con statine
- l’insorgenza di diabete mellito di tipo 2 causato da statine è dose-dipendente/dipendente dalla lunghezza della terapia con statine
- il controllo glicemico è fondamentale/inutile appena dopo la prescrizione di una terapia con statina, perché il diabete incidentale si sviluppa in modo rapido/molto lento
- il paziente già diabetico riceve un grande calo di rischio cardiovascolare dal trattamento con statine
- l’insorgenza di diabete mellito di tipo 2 causato da statine è dose-dipendente
- il controllo glicemico è fondamentale appena dopo la prescrizione di una terapia con statina, perché il diabete incidentale si sviluppa in modo rapido
Qual è l’isoforma di CYP450 che si occupa principalmente della biotrasformazione di quasi tutte le statine? Quali sono le due minori, che si occupano della biotrasformazione di alcune ma non tutte le statine?
CYP3A4 principalmente
Le due che se ne occupano di meno sono CYP2C8 e CYP2C9
Quali molecole possono competere con il metabolismo delle statine? (2 Inibitori, antagonisti, agonisti…)
Quale è il principale rischio che aumentano?
Ce ne sono tante, sono i due principali.
- Inibitori/substrati di CYP3A4
- Inibitori/substrati di glicoproteina P
Aumentano principalmente il rischio di miopatia e rabdomiolisi.
