LCA Flashcards
Objectifs de la randomisation
Assurer la comparabilité a priori des deux groupes (identiques sauf Tt)
Minimiser les biais de sélection (groupes homogènes)
Assure une réparition équilibrée des facteurs de confusion (connus ou non)
Permettre une analyse en intention de traiter / en sous-groupe (si stratifiée)
Analyse du diagramme de flux - flow chart
1 = population screenée:
pas forcément éligible mais considérée pour l’étude
2 = population éligible:
rechercher des critères d’exclusion / consentement
3 = population incluse (randomisée):
population en intention de traiter
4 = population par bras
après la randomisation / ceux recevant le traitement
5 = population analysée:
doit être la même que la population incluse (ITT) +++
!! Remarque: toujours vérifier
que la population analysée est égale à celle randomisée (analyse en ITT)
Critère de jugement principal doit être :
unique simple consensuel standardisé reproductible cliniquement pertinent
« consensuel » = critère validé par des publications (définitions internationales)
Risque alpha
Risque bêta
Hypothèses
Soit H0 l’hypothèse nulle: il n’existe pas de différence entre les 2 groupes
Soit H1 l’hypothèse alternative: il existe une différence entre les 2 groupe
Risque α (risque de 1ère espèce)
α = p (rejet H0 / H0) = probabilité de trouver une différence si elle n’existe pas
α augmente si le nombre de tests (= critères de jugement) augmente
En pratique, seuil de signification: α < 5%
Risque β (risque de 2nde espèce)
β = p (rejet H1/H1) = probabilité de ne pas trouver de différence si elle existe
En pratique, β = 20% (selon la puissance désirée)
Puissance = 1-β
1-β = probabilité de conclure à une différence entre les traitements si elle existe
la puissance augmente lorsque le nombre de sujets augmente
p = degré de signification
p = probabilité que la différence trouvée soit due entièrement au hasard
Remarque: p ≠ α : p est fixé de manière arbitraire à l’avance / α dépend de l’étude
Validité de l’étude
Validité interne
Définition: validité méthodologique des résultats obtenus
Evaluation = vérifier l’absence de biais
Biais de sélection: randomisation bien faite / perdus de vue / analyse en ITT
Biais de classement: double aveugle / critère principal unique, standard..
Biais de confusion: groupes comparables / stratification..
Validité externe
comprend :
l’applicabilité (ou généralisabilité) = pertinence clinique
définition: généralisabilité des résultats à la population « réelle »
évaluation
critères d’inclusion: patients représentatifs / pas trop restrictifs
taux de refus: limité / !! doit figurer dans le diagramme de flux
centres: multicentrique / mixtes / similaires à la pratique courante
critère d’évaluation: pertinence clinique (objectif thérapeutique)
groupe contrôle: existence d’autres Tt que celui choisi / placebo justifié ?
résultats: taille du bénéfice pertinente / rapport bénéfice-coût-tolérance
la cohérence externe
définition: concordance des résultats avec les connaissances préalables
évaluation
Résultat confirmé par au moins un autre essai
Cohérence avec les donnés
physiopathologiques
Cohérence avec une éventuelle méta-analyse
Différents biais et mesures préventives
Biais de sélection
Définition: concerne la comparabilité des groupes
Comprend:
Biais de recrutement (type de maladie, type de centres)
Biais des perdus de vue
Biais d’attrition: les patients analysés ne sont pas les patients randomisés
Effet-centre: lié à la non représentativité du centre. Ex: trop spécialisé, etc.
Mesures préventives Randomisation correcte (stratifiée si analyse en sous-groupe / par bloc, etc) Analyse en intention de traiter: ITT (biais d’attrition) Etudes multicentriques (effet-centre dans toute étude monocentrique)
Biais de classement (= biais de mesure)
Définition: concerne la mesure du critère de jugement principal
Comprend:
Biais de suivi (ou biais de performance): suivi / obervance ≠ selon le groupe
Biais d’évaluation: toujours une part subjective même dans un critère « objectif »
Biais de réalisation: soins prodigués de facon différente
Mesures préventives
Double aveugle
Critère d’évaluation principal unique / standardisé / validé / reproductible
Comité d’adjudication / évaluation double / évaluateurs indépendants
Investigateurs différents pour diagnostic / randomisation / acte thérapeutique / suivi
Biais de confusion
Définition: concerne l’existence de facteurs de confusion
!! Ne sera un biais que si la distribution des facteurs diffère entre les 2 groupes
Comprend:
effet placebo du médicament
caractéristiques intrinsèques des patients (âge, sexe, atcd, etc)
effet non médicamenteux de la prise en charge
évolution naturelle de la maladie
Mesures préventives
Groupe contrôle
A priori: stratification / restriction / randomisation / (appariement si cas-témoin)
A posteriori: ajustement par l’analyse multivariée
10 commandements de Bergman
Pour un essai thérapeutique
Essai controlé Etude randomisée Etude en double aveugle Calcul du nombre de sujet necessaire Population d’inclusion claire Critere principal d’evaluation unique Analyse en intention de traiter Analyse du critere principal en fin d’etude sur l’ensemble de la pop incluse Difference statistiquement significative Difference cliniquement signifiante
CRANI CIVD
Contrôlée Randomisée Aveugle double Nombre de sujet nécessaire Intention de traiter Critère de jugement principal (6) Inclusion critères Validité externe Significative différence
Biais classiques
Analyse en sous-groupe sur randomisation non stratifiée
Faire passer le critere d’evaluation II en critere principal
Analyse en per-protocole ou en intermediaire
Perdus de vue nombreux ou non detaillés
Analyse en intention de traiter incomplete
Plan résumé
Objectif
contexte
objectif principal
Méthodes
schéma expérimental (type d’essai, etc)
lieu (pays / type de structure)
patients (critères d’inclusion / nombre)
intervention (bras / durée de suivi)
critère de jugement principal +++
critères de jugement secondaires
analyse (si ITT / critères d’ajustement)
Résultats
patients (perdus de vue / durée de suivi)
sur le critère principal (analyse descriptive / univariée / multivariée)
sur les critères secondaires ou sous-groupes intéressants
tolérance +++
Conclusion
reprise du résultat principal
ouverture (pas indispensable)
Répondre à : “quel est l’objectif de l’étude?”
En pratique, ne pas se contenter de la phrase des auteurs +++ ; doit inclure (4)
Le type d’étude (évaluation de la supériorité, de la performance diagnostique, etc)
Le traitement (ou test) à l’essai
Le traitement du bras contrôle (placebo ou référence)
Le critère principal d’évaluation (sur la mortalité, sur tel critère..)
La maladie et la population à l’étude (chez tels patients)
Exemple Ne pas recopier: « évaluer l’efficacité du Tt A » Mais compléter avec: « comparer l’efficacité du Tt A versus placebo ou versus Tt B sur tel critère de jugement chez tels patients avec telle maladie »
Quel est le type de l’étude ?
Etude [thérapeutique / diagnostique (dépistage) / épidémiologique (pronostique ou étiologique)]
Observationnelle ou interventionnelle
Prospective ou rétrospective
Analytique ou descriptive (si épidémiologique)
De supériorité ou de non-infériorité (si thérapeutique)
Randomisée ou non randomisée
En 2 groupes parallèles ou en cross-over
Controlée contre placebo / contre Tt / non contrôlée
En double aveugle / simple aveugle / ouvert
Monocentrique ou multicentrique / internationale ou non
De phase III (ou I ou II)
Règles d’éthique/autorisations pour mener l’étude
Obtention d’un consentement éclairé écrit après information du patient
Obtention de l’avis favorable du comité de protection des personnes (CPP)
Obtention de l’accord de l’AFSSAPS en cas d’étude thérapeutique
Obtention de l’accord de la CNIL en cas de données nominatives
Obtention de l’avis favorable du comité d’éthique de l’hôpital
Protocole en accord avec la déclaration d’Helsinki / loi de bioéthique (Août 2004)
Conditions pour utiliser un placebo?
Objectifs du groupe contrôle?
Conditions pour utiliser un placebo
Il n’y a pas de traitement de référence
Il n’y a pas de perte de chance: les symptômes sont réversibles
!! Dans tous les autres cas un placebo n’est pas éthique: contrôler contre Tt de réference
Objectif du groupe contrôle
Minimiser les biais de confusion +++
Les deux groupes doivent être exactement identiques sauf pour le traitement
Donc randomisation initiale et double aveugle maintenu tout au long de l’étude
Discuter la comparabilité des groupes
Vérifier la comparabilité initiale des groupes = regarder le tableau 1
!! le petit p n’a pas d’intérêt hors facteurs de confusion majeurs
cf biais des comparaisons multiples: forcément ≥ 1 de positif sur le tas
→ vérifier la comparabilité des effectifs pour les critères cliniquement pertinents +++
Et détailler +++ : citer les effectifs dans la réponse pour chacun de ces critères
Vérifier le maintien de la comparabilité = regarder le Flow-chart (figure 1)
Vérifier que le nombre de perdus de vue est comparable
Vérifier que le nombre de patients exclus est comparable
Remarques
Si pas de p dans tableau 1, rechercher dans le texte la phrase sur la comparabilité
!! Une bonne randomisation assure des groupes comparables initialement
Quels critères permettent le maintien de la comparabilité ?
Comment assure-t-on le maintien du double aveugle ?
Pour assurer la comparabilité initiale = randomisation
Il faut vérifier qu’elle est bien faite (cf tableau 1: tous comparables)
En cas de facteurs de confusion: faire une randomisation stratifiée
Pour assurer le maintien de la comparabilité = double aveugle
Technique d’allocation du traitement appropriée
Séquences et présentation (galénique) des traitements identiques
Validation des critères de jugement en aveugle par un comité d’adjudication
Analyse statistiques par statisticiens en aveugle des groupes
Technique du double placebo
indispensable si impossible de faire des médicaments identiques
chaque patient reçoit deux « seringues/pilule » d’aspects identiques 2 à 2
Pour assurer la comparabilité finale = intention de traiter
ITT asssure que les groupes analysés sont bien les mêmes que ceux randomisés
Avantages étude multi-centrique
Recrutement plus important = plus de patients: puissance ↑
Recrutement plus large = applicabilité (cf effet centre): validité externe ↑
Recrutement plus rapide = évite un biais « effet temps » : validité interne ↑
