Farmakokinetik: CYP450, SLC og ABC (P-glykoprotein) Flashcards
Redegør for betydning af CYP2D6 for desipramins farmakokinetik og dosering
- Poor metabolizers har markant lavere clearance og længere halveringstid men samme fordelingsvolumen sammenlignet med de to extensive metabolizer paneler, hvilket betyder, at CYP2D6 er hovedenzymet for metabolismen men ikke for fordelingen af desipramin.
- Det betyder, at poor metabolizers skal behandles med væsentligt lavere doser en extensive metabolizers for at nå den samme terapeutiske koncentration.
Redegør kort for CYP2C19’s farmakogenetik
CYP2C19 udviser genetisk polymorfi og enzymet mangler hos 2-3% af den danske befolkning, men hos så mange som 20% blandt asiater.
Redegør kort for betydningen af cytokrom P4503A4 (CYP3A4).
- CYP3A4 er leverens kvantitativt og kvalitativt vigtigste lægemiddelmetaboliserende enzym.
- Det tilhører cytokrom P450 familien, og er lokaliseret i glat endoplasmatisk retikulim ai leverceller, men også i tarmmukosaceller.
- Sammen med hjælpeenzymet cytokrom P450 reduktase og co-faktorer i form af NADPH og ilt er det i stand til at indsætte et iltatom og dermed oxidere et meget stort antal lægemidler, hvorved disse bliver mere polære, bedre substrater for fase 2 enzymer og i almindelighed mindre farmakologisk aktive.
- CYP3A4 udviser ikke polymorfi, hvilket vil sige, at det udtrykkes hos alle mennesker efter fødslen, men aktiviteten er stærkt varierende og udviser betydelige inter- og intraindividuelle forskelle.
- En af grundene hertil er at cyp3a4 er inducerbart, og det induceres blandt andet af karbamazepin og rifampicin.
- CYP3A4 og P-glykoprotein har mange fælles substrater, og det bevirker at de fleste lægemidler, som nedbrydes af enzymet har en lav biotilgængelighed.
Hvilket af følgende udsagn om Cytokrom P4502C9 (CYP2C9) er korrekt:
- CYP2C9 er hovedenzym for nedbrydning af protonpumpe hæmmere
- Mange substrater for CYP2C9 er også substrater for P-glykoprotein
- CYP2C9 er det dominerende cytokrom i tarmmukosaceller
- Blandt asiater er der ca 20 % poor metabolizers med hensyn til CYP2C9
- En række enkelt nukleotid polymorfier i CYP2C9genet har betydning for warfarins dosis
- En række enkelt nukleotid polymorfier i CYP2C9genet har betydning for warfarins dosis
Redegør for cytokrom P450 (CYP) systemet med henblik på:
- Struktur, klassifikation og anatomisk lokalisation
- CYP enzymer er hæmproteiner, som består af en enkelt proteinkæde med et enkelt hæm molekyle som prostetisk gruppe.
- Hos mennesket er der 57 CYP gener og 33 pseudogener.
- CYP enzymerne inddeles i familier, som nummereres fortløbende (1,2 3 etc), og CYP i forskellige familier har mindre end 40% aminosyrefællesskab.
- I de enkelte familier kan der være subfamilier, og CYP i forskellige subfamilier har mellem 40 og ca 55% aminosyrefælleskab (bogstaveres A, B, C).
- Endelig har de enkelte CYP i en subfamilie mellem ca 55 og ca 99% aminosyrefællesskab.
- CYP enzymerne er lokaliseret i membran af glat endoplasmatisk retikulum først og fremmest i leveren, men også i tarmmukosa, hjerne, lunger hud og nyrer.
Redegør for cytokrom P450 (CYP) systemet med henblik på:
- Funktion
- CYP enzymerne inddeles i de enzymer, der katalyserer syntesen af endogene forbindelser, bl.a. steroidhormoner, prostaglandiner etc. ,og de CYP, som oxiderer lægemidler og andre fremmedstoffer.
- Sammen med et hjælpeenzym, cytokrom P450 reduktase, og kofaktorerne NADPH og O2er CYP i stand til at indsætte et iltatom i et meget stort antal lægemidler, hvorved disse som regel mister deres farmakologiske virkning (heraf betegnelserne, ”monooxygenase” eller ”mixed function oxidase”).
- Oxidative metabolitter kan dog være aktive, og hvis der er tale om et prodrug, så er metabolitten bærer af den farmakologiske virkning.
- Eller metabolitten kan have en let ændret virkning i forhold til modersubstansen.
- Metabolitterne er som regel mere polære og udskilles derfor lettere med urinen, eller de bliver konjugerede til en endogen forbindelse (typisk en glukuronsyre), hvorved den farmakologiske virkning ophører, og glukoronidet hurtigt udskilles med urinen.
- Oxidation af et lægemiddel foregår parallelt og i serie, og involverer som regel flere CYP og fører til dannelsen af mere end en metabolit.
Redegør kort for de kemiske, farmakokinetiske og –dynamiske forandringer et lægemiddel undergår, når det bliver oksideret af cytokrom P450 enzymsystemet
- Ved oksidation indsættes et oxygenatom i lægemidlet.
- Som regel bliver lægemidlets virkninger derved inaktivt, men der er også eksempler på metabolitter, der er aktive.
- Metabolitten er mere vandopløseligt og bliver nemmere konjugeret.
Biotilgængelighed
Angiv den cellulære og organmæssige lokalisation af henholdsvis ABCB1 transporteren (P-glykoprotein) og cytokrom P4503A4 (CYP3A4).
- P-glykoprotein er et integralt protein, som er lokaliseret i cellemembranen ind mod lumen i enterocytter, i hepatocytter og i galdegangsepitelceller, i nyretubulusceller, i trofoblastceller og i endotelceller af kapillærer i hjernen, testes og ovarier.
- CYP3A4 er lokaliseret i glat endoplasmatisk retikulum i tarmmukosaceller og i hepatocytter.
Blodpladernes evne til at aggregere hæmmes under behandling med lægemidlet clopidogrel, som er et prodrug. Stoffet benyttes til patienter, der har haft en blodprop i hjertet, og maveblødning er en kendt og frygtet bivirkning. For at forebygge denne bivirkning kombineres Clopidogrel ofte med en protonpumpehæmmer, som metaboliseres af CYP2C19. Bioaktiveringen foregår i to konsekutive oxidationsprocesser til en aktiv metabolit. Det første og hastighedsbegrænsende trin katalyseres hovedsageligt af CYP2C19.
Redegør kort for betydningen af CYP2C19 for clopidogrels virkninger med særlig henblik på genetiske forskelle, etniske variationer og mulige interaktioner med andre lægemidler
- To til tre % af en hvid vestlig befolkning er poor metabolizers, som mangler CYP2C19, men hos asiater er dette tal 20-25%.
- Poor metabolizers danner mindre aktiv metabolit, og den antitrombotiske effekt er derfor nedsat.
- CYP2C19*17allelet giver øget enzymaktivitet optræder med en hyppighed på 20% i den danske befolkning (men kun hos 1-4% blandt asiater, men det er de studerende ikke blevet undervist i), og hos bærere af dette allel kunne man frygte at blødningsrisikoen er forøget.
- Protonpumpehæmmere er kompetitive hæmmere af CYP2C19 og nedsætter derfor dannelsen af aktiv metabolit og muligvis derfor nedsat antitrombotisk virkning
Hvilket af nedenstående udsagn om Cytokrom P450 (CYP) er rigtigt:
- CYP3A4 induceres af rifampicin og karbamazepin
- Er et enzymsystem, der er forankret i indersiden af cellemembranen af hepatocytterne
- Hver gang et nyt lægemiddel tages i brug, udvikles der et nyt CYP, som udelukkende oxiderer det pågældende lægemiddel
- Variation i CYP-aktivitet reguleres udelukkende af miljøfaktorer
svar: 1
Hvilket af nedenstående udsagn vedrørende CYP2D6 er korrekt?
- a )Blandt afrikanere er der 7-9%, der mangler dette enzym
- b) Findes i højere koncentration i tarmmukosa end i lever
- c) Katalyserer omdannelse af kodein til morfin
- d) Er hovedenzymet for nedbrydning af warfarin
c) Katalyserer omdannelse af kodein til morfin
Hvilket af nedenstående udsagn vedrørende Cytokrom P4503A4/5 er korrekt?
- a) Udgør ca 30 % af al lægemiddeloksiderende CYP i leveren
- b) Øger lægemidlers biotilgængelighed efter oral indgift
- c) Er lokaliseret basolateralt i cellemembranen
- d) 7-9% af hvide befolkninger mangler dette CYP
a) Udgør ca 30 % af al lægemiddeloksiderende CYP i leveren
O-demetyleringen af prodrug’et kodein til morfin via CYP2D6 indebærer:
- a) Poor metabolizers har same smertestillende virkning af kodein som extensive metabolizers
- b) Ultrahurtige omdannere via CYP2D6 har samme sværhedsgrad af bivirkninger som almindelige extensive metabolizers
- c) Poor og extensive metabolizers har samme mængde bivirkninger
- d) Potente hæmmere af CYP2D6 nedsætter morfindannelsen
- e) Plasmakoncentrationen af kodein påvirkes ikke ved samtidig indgift af en potent hæmmer af CYP2D6
d) Potente hæmmere af CYP2D6 nedsætter morfindannelsen
P-glykoprotein
- a) Er lokaliseret basolateralt i nyre-tubulusceller
- b) Fremmer passage af lægemidler ind i cellerne
- c) Pumper lægemidler ud af cellerne uden forbrug af energi
- d) Er lokaliseret basalt i endotelcellerne i hjernekapillærerne
- e) Indeholder et ATP-bindende domæne i den intracellulære del
e) Indeholder et ATP-bindende domæne i den intracellulære del
I forbindelse med lægemidlers absorption og fordeling ønskes en kort redegørelse for P-glykoprotein
- P-glykoprotein dannes ud fra ABCB1 genet og er en effluxtransporter, som tilhører ABC-transporter familien.
- Det er et integralt protein, som har 12 transmembranale segmenter.
- I det intracellulære domæne findes en kassette, som binder ATP.
- Ved fraspaltning af fosfat frigives energi, som benyttes til at pumpe lægemidler fra en lav koncentration intracellulært til en høj koncentration ekstracellulært.
- P-glykoprotein udtrykkes apikalt i enterocytter og luminalt i hepatocytter og galdegangsepitelceller samt apikalt i nyretubulusceller.
- P-glykoprotein udtrykkes endvidere i trofoblas-celler samt i endotelceller i hjerne- og testeskapillærer.
- P glykoprotein nedsætter således absorptionen efter oral administration, øger den biliære og renale ekskretion, forhindrer passage ind i hjernen og beskytter det ufødte barn mod lægemidler.
- Der findes genetiske varianter i ABCB1 genet, som resulterer i nedsat Pglykoprotein aktivitet.
- Samtidig indgift af to P-glykoprotein substrater kan resultere i en farmakokinetisk interaktion pga kompetitiv hæmning.
Figuren ovenfor viser opbygningen af en lever sinusoide. En række celletyper, som er karakteristisk for denne struktur er markeret.
P-glykoprotein (ABCB1) er udtrykt i mere end en af de markerede celletyper.
Angiv hvilke hvilke celletyper i leveren, der udtrykker P-glykoprotein, herunder den cellulære placering.
Redegør kort for betydningen heraf for lægemiddeltransport og –elimination i leveren
- P-glykoprotein udtrykkes i hepatocytter og i galdegangsepitelceller i den luminale ende.
- P-glykoprotein er en effluxtransporter, som ved forbrug af energi fra ATP sender lægemidler fra disse to celletyper ud i galden, hvorved den biliære sekretion af lægemidlet øges.
Cytokrom P450 (CYP) og individualisering
277 raske forsøgspersoner indtog en enkelt dosis på 200 mg af koffein, og efter 6 timer afleverede de en urinprøve. Koncentrationen af 4 koffein-metabolitter, AFMU, 1MU, 1MX og 17DMU blev målt, og AFMU+1MU+1MX/17DMU ratioen blev udregnet. Denne ratio er en biomarkør for cytokrom P4501A2 (CYP1A2), og en høj ratio betyder høj CYP1A2 aktivitet og en lav ratio tilsvarende lav CYP1A2 aktivitet. Figuren viser fordelingen af rationen hos de 277 personer:
Angiv - udover en mulig genetisk variation - værtsfaktorer og miljøfaktorer, som har betydning for CYP1A2 aktiviteten.
Kvinder har lavere CYP1A2 aktivitet end mænd, CYP1A2 er inducérbart, og induceres bl.a. af tobaksrøg og endelig kan aktiviteten nedsættes ved indgift af andre CYP1A2 substrater, bla fluvoxamin og p-piller
Cytokrom P450 (CYP) og individualisering
277 raske forsøgspersoner indtog en enkelt dosis på 200 mg af koffein, og efter 6 timer afleverede de en urinprøve. Koncentrationen af 4 koffein-metabolitter, AFMU, 1MU, 1MX og 17DMU blev målt, og AFMU+1MU+1MX/17DMU ratioen blev udregnet. Denne ratio er en biomarkør for cytokrom P4501A2 (CYP1A2), og en høj ratio betyder høj CYP1A2 aktivitet og en lav ratio tilsvarende lav CYP1A2 aktivitet. Figuren viser fordelingen af rationen hos de 277 personer:
Angiv, hvorvidt du tror, at CYP1A2 aktiviteten udviser genetisk polymorfi. Der ønskes en kort begrundelse.
Fordelingen af AFMU+1MU+1MX/17DMU ratioen er unimodal, og det taler imod, at CYP1A2 udviser genetisk polymorfi
Lægemiddel ”A” har et lavt terapeutisk indeks, og det metaboliseres af CYP1A2 til inaktive metabolitter. Metabolit ”M” er den eneste aktive metabolit af et prodrug ved navn ”B”. Omdannelsen af ”B” til ”M” sker ligeledes ved hjælp af CYP1A2.
Redegør for betydningen heraf for interindividuelle variationer i virkningerne af henholdsvis lægemiddel ”A” og ”B”
- For lægemiddel ”A” betyder høj CYP1A2 aktivitet en lav koncentration i plasma og dermed terapisvigt, og for at undgå det skal dosis sættes op til over gennemsnittet.
- Lav CYP1A2 AKTIVITET betyder høje plasmakoncentrationer og dermed bivirkninger, hvilket kan undgås ved at sætte dosis ned til under gennemsnittet.
- For prodrug ”B” betyder høj CYP1A2 aktivitet, at der dannes meget af den aktive metabolit, og her skal man måske sætte dosis ned, mens lav aktivitet giver et for lavt indhold af aktiv metabolit, så dosis skal sættes op.
