Inactivation du chromosome X Flashcards
La différence entre les 2 sexes est due à quoi?
à la constitution en gonosome
Les femmes possèdent 2 chromosomes X et les hommes possèdent un chromosome X et un chromosome Y.
Les garçons n’ont qu’une seule dose des gènes que l’on retrouve sur le X, alors que les filles en ont deux.
La quantité de produit génique déterminée par l’allèle unique chez les mâles est identique à celle engendrée par la paire d’allèles chez les femelles.
Qu’est ce que l’inactivation du X
Système de compensation du dosage génique entre le mâle (46,XY) et la femelle (46,XX)
Mécanisme utilisé chez les mammifères
Quel est plutôt le mécanisme chez les insectes?
augmentation de l’expression des gènes du X chez le mâle
Quel est plutôt le mécanisme chez les nématodes?
répression de 50% des gènes sur chacun des X de la femelle
Caractéristiques du X inactif (4)
Similaire à 1. l’hétérochromatine:
Hyperméthylation des ilôts CpG des régions promotrices et des histones H3
2. Hypoacétylation des histones H4
3. Condensation maximale maintenue durant l’interphase
4. Réplication de l’ADN tardive
Le mécanisme de l’inactivation du X correspond à quoi? (indice: modifications épigénétiques)
Hétérochromatisation:
- C’est le processus par lequel le chromosome X est inactivé.
Hyperméthylation (CH3):
- L’hétérochromatisation se fait par l’ajout massif de groupements méthyl (CH3)
sur les îlots CpG de l’ADN.- Les îlots CpG sont des régions riches en guanine (G) et en cytosine (C).
- La cellule eucaryote utilise la méthylation de l’ADN pour inhiber l’expression des gènes que ne sont pas nécessaires à son fonctionnement.
- Il y a aussi méthylation des histones H3 contenues dans le nucléosome.
- Ceci a pour effet de compacter la structure de la chromatine.
Hypoacétylation:
L’hétérochromatisation n’est pas complète sans l’enlèvement de groupements acétyls sur les histones H4 formant le nucléosome.
Cette réaction a pour but de resserrer l’ADN autour des nucléosomes et de compacter encore plus l’ADN.
Le chromosome X inactivé ressemblera alors à de l’hétérochromatine, c’est-à-dire de l’ADN génétiquement inactif.
Le chromosome X inactivé s’appellera de l’hétérochromatine facultative.
L’hétérochromatine retrouvée sur les autres chromosomes se nomme hétérochromatine constitutive
(Hétérochromatine constitutive est par exemple l’hétérochromatine qu’on retrouve au niveau des centromères
«facultative» car elle contient des gènes contrairement à l’hétérochromatine constitutive qui fait vrm partie de la structure du chromosome et ne contient pas de gènes)
Étapes de l’inactivation du X (5)
- Comptage du ratio X:autosome
- Choix aléatoire du X à inactiver (au hasard)
- Inactivation ou initiation
- Propagation
- Maintient
Combien de X activé doit être présent dans la cellule? Pk?
La présence d’un seul X actif est essentielle à la survie de la cellule diploïde.
L’absence d’un chromosome X actif est létal.
La présence de 2 chromosomes X actifs est également létale.
Par conséquent, un seul X doit être protégé de l’induction de l’inactivation chez la femme XX
Quelle est la règle qui nous indique le nombre de X a inactiver? Donne quelques exemples.
Règle du # de X-1 pour la cellule diploïde
Femme normale: 46,XX: 2-1=1
Homme normal: 46,XY: 1-1=0
Anomalies des chromosomes sexuels: Syndr. de Turner: 45,X: 1-1=0 Syndr. de Klinefelter: 47,XXY: 2-1=1 47,XXX: 3-1=2 47,XYY: 1-1=0
Donc chez l’homme aucun chromosome X ne doit être désactivé
Chez la femme atteinte du syndrome de Turner (qui n’a donc qu’un chromosome X), aucun chromosome X ne doit être désactivé
Étapes de l’inactivation du X
Explique l’étape du Ratio X:autosome
Mécanismes moléculaires mal connus
On retrouve un centre d’inactivation (CI) sur le bras long du chromosome X en Xq13.
- X-pairing region (Xpr): pairage des X à ce niveau au début du processus
- Séquences similaires retrouvées aussi sur les autosomes: rôle dans le comptage du ratio?
Étapes de l’inactivation: L’initiation
Le CI contient le gène XIST (X inactivation (Xi)-specific transcripts) qui est très important dans la régulation de l’inactivation d’un X.
- Le gène XIST est transcrit en ARN, mais n’est pas traduit en protéine. Il reste dans le noyau en association avec le chromosome X inactif.
- Le gène XIST est seulement exprimé par l’allèle du chromosome X qui sera inactivé, tandis que l’allèle de XIST du chromosome X actif sera inhibé.
L’ARNm de XIST initie l’inactivation de part et d’autre du CI en s’accumulant sur le futur chromosome X inactivé.
Survient au stade de blastocyste précoce
La présence d’un seul X actif est assurée par la répression de l’activité de XIST sur le X actif.
Ainsi:
- Chez l’homme XY, XIST est inactivé et ainsi, il ne s’exprime pas.
- Chez la femme XX, XIST est exprimé sur le futur X inactivé et réprimé sur le futur X actif.
Étapes de l’inactivation: Propagation
L’accumulation de XIST se propage le long des 2 bras chromosomiques du futur X inactivé.
(Se propage de part et d’autre du centre d’inactivation)
Étapes de l’inactivation: Maintenance
L’inactivation, donc l’hétérochromatisation, du chromosome X doit être maintenue de façon permanente et à travers les divisions cellulaires.
- Les cellules filles inactiveront toutes le même X (Xpat ou Xmat)
L’inactivation est maintenue suite à des processus épigénétiques:
- La modification de la chromatine par méthylation et l’hypoacétylation des histones.
- Entraîne une réplication tardive en phase S du X inactivé.
- L’ajout de l’histone H2A alternative (la macro-H2A) et la méthylation des îlots CpG de l’ADN qui rendent l’hétérochromatisation irréversible.
Chromatine sexuelle ou corpuscule de Barr
Comment a-t-il été découvert?
À quoi correspond-t-il?
1949: Barr et Bertram découvrent une masse à coloration foncée accolée à la membrane nucléaire de neurones de chats femelles. Pas retrouvée chez les mâles.
Même phénomène retrouvé chez l’humain
Spéculent qu’il s’agit d’un chromosome X très condensé en interphase:
Corpuscule de Barr
Chromatine sexuelle def.
Définition:
- Frottis buccal qui est fait dans le but de compter le nombre de corpuscules de Barr.
- Test rapide qui était effectué lorsque le médecin soupçonnait une anomalie de nombre impliquant les chromosomes sexuels chez un patient.
- Ce test ne remplace pas le caryotype.
On ne compte que les corpuscules qui sont adhérents à la membrane nucléaire, donc ceux que l’on voit à la périphérie du noyau.
- Comme le noyau est sphérique et que seuls les corpuscules accolés à la membrane sont comptés, le nombre de corpuscules obtenus est toujours inférieur à la réalité.
- On considère que la présence du corpuscule dans 20% des cellule examinées représente la situation normale pour les femmes normales.
Technique qui était utilisée en laboratoire: chromatine sexuelle
Pour déterminer le génotype des gonosomes
Exceptions à l’inactivation du X
Environ 15% des gènes du chromosome X échappent à l’inactivation.
- Certaines parties demeurent actives.
~10% des gènes ont un patron aléatoire: peuvent ou non être inactivés
Segments de l’X échappant à l’inactivation:
- Les régions pseudoautosomiques (RPA) homologues à l’Y.
Ces régions situées aux extrémités du X et du Y servent à l’appariement à la méiose et sont le site des recombinaisons.
Comme ces régions sont identiques entre l’X et l’Y, le produit des gènes qu’elles contiennent est identique chez l’homme et la femme (2 copies chacun).
Autres régions:
- Le CI qui contient XIST.
- D’autres gènes ayant un rôle spécifique chez la femme.
Résumé caractéristiques du X inactif
Hyperméthylation
Méthylation des histones H3
Méthylation des îlots CpG de l’ADN
Hypoacétylation des histones H4
Réplication tardive en phase S
État condensé durant l’interphase
Corpuscule de Barr ou chromatine sexuelle
Explique comment se fait le processus d’inactivation du chromosome X dans la cellules mères vs. dans les cellules filles subséquentes.
Comment les cellules s’organisent-elles dans les tissus?
Au niveau de l’embryon, le processus pour inactivé le X d’origine maternelle vs celui d’origine paternelle est aléatoire
Lors des mitoses subséquentes, les cellules filles héritent du même X inactivé que celui de la cellule mère (première à subir l’inactivation).
Par la suite dans les tissus, les cellules d’un même type cellulaire se retrouvent regroupées.
Les cellules avec l’X maternel actif sont ensembles et les cellules avec l’X paternel sont ensembles.
(Donc chez les femmes XX, on pourrait dire qu’un femme est mosaïque pour le Xpat ou Xmat qui va avoir été inactivé)
